フェニルケトン尿症

フェニルケトン尿症の紹介 フェニルケトン尿症（PKU）は、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PAH）欠乏またはフェニルアラニンヒドロキシラーゼの活性低下によって引き起こされる遺伝性疾患であり、遺伝性アミノ酸代謝の遺伝的障害です。より一般的です。 この疾患の遺伝的パターンは常染色体劣性遺伝であり、臨床症状は均一ではありません主な臨床的特徴は、精神遅滞、精神的および神経学的症状、湿疹、皮膚の傷跡、色素の損失とラット臭、異常な脳波です。 早期診断と早期治療が利用できる場合、前述の臨床症状は発生しない可能性があり、知能は正常であり、EEG異常を回復できます。 基礎知識 病気の割合：0.002％ 感受性のある人々：子供以上のもの 感染モード：非感染性 合併症：精神遅滞

フェニルケトン尿症の病因

遺伝的要因（90％）：

この疾患は常染色体劣性であり、変異遺伝子は12番染色体（12q24.1）の長腕に位置しますこの遺伝子の小さな変異は、遺伝子欠失によるものではなく、2人のヘテロ接合体の結婚によって引き起こされます。性的疾患、近親者の子孫がより一般的であり、兄弟の子供の約40％は、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ遺伝子の変異により、肝臓にフェニルアラニンヒドロキシラーゼが欠如しているため、疾患の基本的な生化学的異常は、変異の塩基対が異なる場合、臨床症状に重大な違いを引き起こし、典型的なPKUまたは軽度の高フェニルアラニン血症として現れます。

病因

フェニルアラニン（PA）は、さまざまなタンパク質成分の形成に関与する必須アミノ酸ですが、人体で合成することはできません通常の状況では、摂取したPAの約50％がさまざまな種類の合成に使用されます。成分のタンパク質、残りはフェニルアラニンヒドロキシラーゼの作用によりチロシンに変化し、他の酵素、フェニルアラニンによりドーパ、ドーパミン、アドレナリン、ノルエピネフリン、メラニンに変換されます酸性ヒドロキシラーゼは複雑な酵素系であり、ヒドロキシラーゼ自体に加えて、ジヒドロプテリン還元酵素と補酵素テトラヒドロビオプテリンも含まれます。

PAヒドロキシラーゼが欠乏すると、第1段階タンパク質の合成に関与しないフェニルアラニンが血漿に保存され、脳を含む全身組織に沈着し、血液中のフェニルアラニンは腎閾値を超えて排出されてフェニルアラニンアミノ酸を生成します。尿。

PAの主な経路（ヒドロキシル化）がブロックされた後、PAの二次代謝経路は代償的に過剰に活性化され、PAの比重はフェニルピルビン酸塩、フェニル乳酸、n-ヒドロキシフェニル酢酸、フェニル酢酸に変換されます。代謝バイパスはほとんど実行されないため、これらの代謝産物の含有量は非常に少なくなります.PAヒドロキシラーゼが欠乏すると、これらの代謝産物は異常に高いレベルに達し、組織、血漿、脳脊髄液、および尿から大量に蓄積されます。フェニルケトン尿症の産生を排泄。

1.生化学的欠陥の違いによると、次のように分類できます。

（1）典型的なPKU：先天性フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠乏症。

（2）持続的な高フェニルアラニン血症：フェニルアラニンヒドロキシラーゼイソメラーゼ欠損症またはヘテロ接合性フェニルケトン尿症で発見され、血中フェニルアラニンが増加した。

（3）一過性の軽度の高フェニルアラニン血症：未熟児でより一般的であり、フェニルアラニンヒドロキシラーゼの成熟の遅れが原因です。

（4）フェニルアラニンアミノトランスフェラーゼ欠乏症：血中フェニルアラニンの含有量は増加するが、尿中のフェニルピルビン酸およびヒドロキシフェニル酢酸は増加しない可能性があり、フェニルアラニンの経口投与後に血中チロシンは増加しない。

（5）ジヒドロプテリン還元酵素欠損症：脳の発達に影響を与えることに加えて、酵素活性の完全または部分的な不足は、大脳基底核石灰化を引き起こす可能性があります。

（6）ジヒドロプテリン合成の欠陥：メタノールアンモニアデヒドラターゼまたは他のさまざまな酵素の欠如。

典型的なPKUの子供は出生時に正常な神経系を持っています。ホモ接合体の子供には神経保護対策がないため、神経系はフェニルアラニンに長時間さらされます。母親がホモ接合の場合、血中のフェニルアラニンのレベルは高くなります。子供はヘテロ接合体であり、子宮で中枢神経系の損傷が発生する可能性があり、これは出生時の精神遅滞として現れます。

通常のPKUおよびいくつかの軽度および重度の異型、疾患の初期段階は治療なしで精神的に悪化する可能性があり、おそらくフェニルケトン尿症ではない高フェニルアラニン血症として現れる対立遺伝子変異そして、神経系が関与しており、さらに、少数の患者（約3％）が高フェニルアラニン血症を制御しても、神経疾患の進行を防ぐことはできません。

2.分子生物学的研究正常なヒトPAHタンパク質には折り畳みと鉄結合部位があり、鉄結合部位構造の保持は、活性部位に関連する3D構造にある349の位置のセリンに関連しています。セリンおよびPAH構造の安定した重合およびPAHの触媒特性も重要であるFusetti et al。は、ヒトPAH（残基118-452）の結晶構造を決定し、これらの各酵素および構成触媒および四量体化ゾーンを発見しました。単量体は四量体結晶として現れ、四量体化領域は他の単量体種と相互作用する交換アームの存在によって特徴付けられ、したがって反平行らせんコイルを形成し、らせんのらせんを引き起こすキレート化領域は、2つの交互の構成によって引き起こされ、そのいくつかは触媒領域と四量体領域の接合部で発生します。

異なるPAH遺伝子の変異は、PAH活性に異なる効果を持ち、PAH構造に異なる効果があります。Camezらは、異なる発現系を持つPAH変異を明らかにしました。 Escherichia coliでのPAHタンパク質の発現は、野生型PAHタンパク質と比較して熱不安定性を示し、分解の時間経過は異なりました。 / TおよびR270S、別の変異はG272Xです。これらの変異PAHタンパク質が大腸菌で融合タンパク質としてマルターゼと共発現すると、ヒトPAHタンパク質が折り畳まれて同じ四量体に重合することが証明されました/二量体の能力に欠陥があり、それらのほとんどは不活性凝集体であり、R252QおよびR252Gは触媒的に活性な四量体および二量体を回収し、R252Gはいくつかの二量体を回収し、上記の3つの変異はPA​​H活性を引き起こす野生型活性のわずか20％、44％、および4.4％が、転写-翻訳システムを組み合わせてin vitroで発現した場合、すべての変異PAHは低いアロ特異的活性で非リンを回収しました ケモカインとリン酸化型の混合物で、PAH遺伝子の変異によって発現されるすべてのバリアントPAHタンパク質は、オリゴマー化に欠陥があり、in vitroでの制限タンパク質溶解に対する感度が高く、細胞の安定性が低下します。触媒活性もさまざまな程度に低下します。前述の効果はすべて、モノマー構造の無秩序によるものと思われます。 。

これらは、PAHタンパク質の構造と一部のPAH遺伝子変異によって引き起こされる活性変動との相関関係です。高フェニルアラニン血症またはPKUの99％はPAH遺伝子変異によって引き起こされ、1％のみが補因子の生合成または再生は障害によって引き起こされます。PAH遺伝子の突然変異にはエキソンとイントロンが含まれる場合があります。ミスセンス突然変異またはナンセンス突然変異である場合があります。突然変異のタイプは、少し突然変異、挿入または削除、コーディング停止早期、スプライシングおよび多型、および突然変異です。 Scriverは1996年にレビューされたPAH遺伝子変異と同等です。世界26か国で、81人の研究者が3986の変異染色体を分析し、243の異なる変異を特定しました。 1999年3月までに、Zekanowski et al。は、世界で350以上のPAH遺伝子変異があることを論文で指摘し、著者はPAH酵素調節領域を研究しました。軽度の高フェニルアラニン血症、後者の突然変異はしばしばアミノ酸残基71-94に位置し、Wang Ningは1998年4月までに世界のPAH遺伝子突然変異が390に増加したことを指摘しました。徐L 他の報告では、PAH変異遺伝子の約80％を占める20以上のPAH変異が同定されており、ほとんどの学者は、少数の患者を除いてPAH変異の遺伝子型と表現型の間に相関があると考えています。 PAH突然変異の遺伝子型と表現型の不一致は、突然変異を調べるために使用される方法または表現型分類の違いに起因する可能性があります。

異なる国や地域のPKU患者のPAH遺伝子変異は異なります。中国北部と南部のPAH遺伝子変異タイプの分布も一貫性がありません。トルコの祖先のサブグループで最も一般的な変異はIVS1O-11 G→A（分析された対立遺伝子による）です。 38％の遺伝子）;ルーマニアのPKU患者のPAH遺伝子変異は、ほとんどがArg408Trp（対立遺伝子の47.72％）、Lys363fsdelG（13.63％）およびPhe225Thrが6.81％を占め、3つの変異が変異対立遺伝子の70％を占めました。 PKU患者のArg408Trp変異は54.9％を占め、異なる地域におけるPAH遺伝子変異タイプの分布は、創始者効果、遺伝的ドリフト、過剰なスワッピングなど、PAH遺伝子変異の複数のメカニズムを反映している可能性があります。超可変性と選択。

上記は、PAH遺伝子の構造、性質、突然変異、PAHタンパク質の異常によって引き起こされる突然変異ですPAHタンパク質は、腎臓、膵臓、脳などの肝臓以外の組織で発現し、腎臓のPAHレベルです。構造は肝臓の構造と一致していますが、その調節は肝臓のPAHとは異なりますが、身体のフェニルアラニンのバランスでは、腎臓のPAHが役割を果たす可能性があります。

肝PAH活性の欠如または減少はPKUを引き起こす可能性があることに加えて、PAHの補因子にも変化があり、PAH作用に関与する主な補因子は5,6,7,8-テトラヒドロビオプテリンです（5,6）。 、7,8-テトラヒドロビオプテリン）、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンのヒドロキシル化に必要な物質。この物質をコードする原因となる遺伝子は6-ピルビルテトラヒドロプテリンシンターゼ（6-ピルボイルテトラヒドロプテリン）シンターゼ（PTPS）遺伝子、酵素遺伝子が変異した場合、PTPが欠損し、PAH活性が正常であってもPKUを引き起こす可能性があり、PKUを引き起こす別の酵素はジヒドロプテリン還元酵素です。 PKUの病因には少なくとも3つの酵素遺伝子が関与し、そのうちの1つはPAH活性の欠乏または減少を引き起こし、PKUをもたらします。

3.脳の病理学的変化

非特異的な変化が特徴であり、通常、白質の変化は明らかであり、おおよそ次の場合があります。

（1）脳成熟障害、胎児は妊娠後期に異常な脳の発達を始め、脳の白質、灰白質の層別化は不明確であり、白質には異所性灰白質があります。

（2）ミエリン形成障害、最も明白なのは、視索、皮質脊髄路、皮質-橋-小脳束線維のミエリン形成です。

（3）灰白質および白質の嚢胞性変性;さらに、脳の黒質があり、青い斑点の色素沈着が消失し、脳の重量が減少します。

フェニルケトン尿症の予防

（1）新生児期のフェニルケトン尿症のスクリーニングを段階的かつ包括的に促進する。フェニルケトン尿症の子供の早期発見は、ヘテロ接合家族で検出され、近親者の結婚を避け、ヘテロ接合は結婚すべきではなく、遺伝カウンセリングを行うべきである。家族計画を導き、フェニルケトン尿症の患者の出生率を減らすこと。 既存の子供がいる家族の場合、生まれ変わったときに出生前診断を行う必要があります。つまり、胎児の絨毛または羊水を妊娠の初期または中期に服用し、遺伝子診断は組換えDNA技術によって行われ、胎児が正常な子供、保因者、または子供であるかどうかを診断します。これにより、妊娠を継続または終了する決定が下されます。

（2）妊娠中の女性は、フェニルアラニンの摂取を制限する必要があります。血中フェニルアラニン濃度が726.4-908 /μmol/ Lを超える場合、血中濃度が363.2-484.3μmol/ Lに維持されるように治療する必要があり、濃度が低すぎますまたは、フェニルアラニン欠乏症も胎児の損傷を引き起こす可能性があります。 妊娠中に十分なたんぱく質を提供します。最低一日量は75〜80gです。

（3）母乳育児を促進し、フェニルケトン尿症の保因者と子供をできるだけ早く見つけ、精神遅滞を防ぐために早期に治療を開始します。 塩化鉄おむつなどの対策を普及させます。

フェニルケトン尿症の合併症 合併症、精神遅滞

子どもの約2/3に軽度の小さな頭蓋奇形、正常な眼底、内臓肥大または異常な骨がありませんでした。

フェニルケトン尿症の 症状 よくある 症状フェニルアラニン代謝障害精神遅滞髪の色淡褐色繰り返し小脳奇形湿疹

PKUは遺伝性疾患であるため、新生児には高フェニルアラニン血症がありますが、摂食されないため、血中のフェニルアラニンとその有害な代謝産物の濃度は高くないため、出生時の臨床症状はありません。子どもたちはフェニルケトン尿症の検査を受けなかったが、摂食時間が長くなると、血中のフェニルアラニンとその代謝産物が徐々に増加し、臨床症状が徐々に現れた。

1.成長遅滞：体の成長と発達遅滞に加えて、主に精神遅滞で現れ、同じ年齢の通常の乳児よりも低いIQで現れます。生後4から9か月で起こり、重いもののIQは50未満、約14％です。これらの症状は、脳発達障害、精神遅滞を防ぐためにフェニルアラニンの新生児摂取を制限すること、および軽いフェニルアラニンと比較して重度のPKUを持つ子供の精神発達障害を示唆しています。精神遅滞はフェニルアラニンの毒性に関係していると考えられるが、これによると高濃度であるが、詳細な病態生理学的メカニズムは不明のままである。

2.神経精神症状：脳萎縮、再発性けいれんによる小脳奇形がありますが、年齢の増加に伴い、筋肉の緊張が高まり、反射亢進が起こり、興奮、多動、異常な行動を起こします。

3.皮膚と髪のパフォーマンス：皮膚は乾燥しており、湿疹や皮膚の傷が付きやすいことが多く、チロシナーゼの阻害によりメラニンの合成が低下するため、子供の髪は青白く茶色になります。

4.その他：フェニルアラニンヒドロキシラーゼがないため、フェニルアラニンは別の経路からフェニル乳酸とフェニル酢酸を生成します。これは汗と尿から排泄され、カビ臭（またはラットの匂い）があります。

一般に、PAH遺伝子変異の臨床症状とタイプは臨床表現型の重症度と関連しており、補因子欠乏症はPAHタンパク質異常よりも臨床的表現型が少ない。

フェニルケトン尿症の検査

1.尿中フェニルピルビン酸検査：子供の尿中のフェニルピルビン酸が増加するため、定性検査を行うことができます。

（1）塩化第二鉄試験：5％塩化第二鉄を5 mlの尿に注入すると、緑色の反応がすぐに陽性になりました。新生児は摂食せず、試験は陰性でした。糖尿病の尿も陽性であるため、特異性が低い。

（2）2,4-ニトロフェニルヒドラジン試験：黄色の濁った沈殿物が生成された場合、陽性。

2.血中フェニルアラニンの測定：正常なヒト血中のフェニルアラニンは60〜180μmol/ L、PKU患者は600〜3600μmol/ Lになります。258μmol/ Lが正常患者とPKU患者の分割点である場合、最大4％の偽陽性があります。カラークロマトグラフィーは、生後数日で新生児に偽陰性を引き起こす可能性があります。MS/ MSは偽陽性率を低下させます。酸、およびフェニルアラニン/チロシンの比率を計算できます。2.5の比率が正常な子供とPKUの子供のカットオフポイントである場合、偽陽性は1％に減らすことができます。したがって、この方法は現在新生児のベンゼンをスクリーニングするのに使用されます。アセトニューリアは、ガラクトース血症、メープル糖尿病、ホモシスチン尿症、先天性甲状腺機能低下症のスクリーニングにも使用でき、1回の検査でさまざまな先天性疾患をスクリーニングできます。

3.脳波（EEG）：主に脊椎の遅波、時折高振幅のリズム障害、EEG追跡調査により、年齢の増加に伴い、EEGの異常なパフォーマンスは徐々に増加し、EEGの異常は12歳以降徐々に減少した。

4.出生前検査：絨毛細胞および羊水細胞はフェニルアラニンヒドロキシラーゼの活性を検出できないため、出生前診断の問題を長期間解決することはできません現在、中国で25の中国PKU病因遺伝子変異が特定されており、中国のフェニルアラニンヒドロキシラーゼ変異遺伝子の80％は、PKU患者の変異変異の検出と出生前診断に使用されています。

5. X線検査：目に見える小頭症、CTおよびMRIは、びまん性皮質萎縮などの非特異的な変化を見つけることができます。

フェニルケトン尿症の診断的同定

診断基準

この病気の診断は、精神遅滞を避けるために早期治療を得るために早期診断を強調すべきであり、フェニルケトン尿症のスクリーニングは早期診断のために新生児で実施されなければなりません。

1.スクリーニング法：国際的に認められている日常的なスクリーニング法は、ガスリーが発見した細菌抑制法であり、国内のPKUスクリーニングキットが利用可能です。血中のフェニルアラニンのレベルを推定するために、推定血中フェニルアラニンレベルが0.24mmol / Lで正の場合、この方法は、家族歴のある新生児の生後3〜5日の赤ちゃんに使用できます。さらに新生児スクリーニングを実施する必要があります。

2.フェニルアラニン負荷試験：この試験はPAHの活性を直接理解でき、負荷用量は経口フェニルアラニン0.1g / kgであり、3日間も投与され、血中フェニルアラニン濃度が1.22の古典的なPKUの子供たちミリモル/ Lを超えると、軽度の症例はしばしば1.22ミリモル/ L未満です。後者の結果は、これらの子供がPKUのない高フェニルアラニン血症である可能性を示唆しています。

3.病因診断：フェニルケトン尿症の原因遺伝子はPAH遺伝子です。病因診断はPAH遺伝子変異を検出することです。PAH遺伝子変異の検出は、患者の原因を診断するだけでなく、胎児の出生前診断も行います。ほとんどの患者では表現型と表現型の間に相関関係があり、異なる種類の変異はPA​​H活性に異なる影響を与えるため、PAH遺伝子変異の検出は予後の判定と治療のガイドにも役立ちます。

PAH遺伝子の変異を検出する方法は多数ありますが、そのうちの1つは、一本鎖立体構造多型（SSCP）を含む以下の1つまたは2つの検出方法と組み合わせたポリメラーゼ連鎖反応（PCR）であり、制限酵素断片の長さは大きいです。最先端（RFLP）、変性勾配ゲル電気泳動（DGGE）、直接DNAシーケンス、突然変異部位特異的オリゴヌクレオチドプローブ（ASO）、PCR-ポリアクリルアミドゲル電気泳動-銀染色、ジデオキシフィンガープリンティング、増幅不応突然変異システム（ARMS）、酵素ミスマッチ切断法など、増幅されたDNAの分析、RNAのSSCP分析、検体の末梢血リンパ球の分析、出生前診断が可能極体（配偶子産物）を分析し、極体とASOを出生前診断に使用できます。既知の変異部位のPAH遺伝子もASO法で調べることができます。中国には5種類のPAH遺伝子変異があります。 V399V、Y356X、R413P、これら5つのPAH遺伝子変異は56.7％を占め、変異の最も一般的な点変異であり、変異タイプの77.4％を占めています。HuangShangzhiはPAH遺伝子変異の迅速な診断手順を提案しました：変異点特定のオリゴヌクレオチドプローブ分析、診断率 最大66％;エキソン4のSSCP分析のステップ2、診断率は80％に増加しました;ステップ3はSSCP分析を使用して、R243Q（エキソン7）、V339V、Y356Xなどのいくつかの一般的な突然変異部位を検出します（エクソン11）、診断率は87％に達する可能性があります。

PTPS遺伝子を検出する方法もPCRに基づいており、DGGE法と組み合わせて、遺伝子の6つのコーディング配列とすべてのPTPS遺伝子のスプライス部位をスクリーニングします。

鑑別診断

古典的および補因子の欠乏によって引き起こされるPKUの患者は高フェニルアラニン血症を持っていますが、高フェニルアラニン血症の患者は必ずしもPKUを引き起こすわけではないため、PKUは他の高フェニルアラニン血症患者と区別する必要があります。 。

一過性高フェニルアラニン血症、この病気の原因はPAH欠乏によるものですが、PAH遺伝子変異によるものではなく、PAH未熟であり、血中フェニルアラニン濃度が1.22mmol / Lに上昇し、しかし、時間が経つにつれて、血中フェニルアラニンの濃度は正常に低下する可能性があり、これは血中フェニルアラニンの追跡レベルによって特定できます。

トランスアミナーゼ高フェニルアラニン血症はフェニルアラニンアミノトランスフェラーゼの不足によって引き起こされ、この疾患はフェニルケトン尿症を引き起こしません。一般に、血中のフェニルアラニンのレベルは正常です。アラニンの濃度が上昇し、フェニルアラニン代謝物のレベルが正常であるため、PKUを特定することは難しくありません。

軽度のPKUには、高フェニルアラニン血症と補因子によって引き起こされるPKUのみが同定されており、フェニルアラニンとチロシンの比率は、遺伝子診断と血中チロシンレベルまたはフェニルアラニン負荷テストによって決定できます。識別。

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