発作性夜間血色素尿症

発作性夜間血色素尿症の紹介 発作性夜間血色素尿症（PNH）は、後天性赤血球膜欠損によって引き起こされる慢性血管内溶血であり、睡眠中に悪化することが多く、この病気はまれですが、発作性血色素尿症と汎血球減少症に関連する場合がありますが、近年、増加傾向にあります。 中国北部の半分以上は南部にあり、それらの半分以上は20〜40歳の若者であり、一部は10歳未満で70歳以上です。 女性よりも男性の方が多く、PNHは常に溶血性疾患として分類されていますが、貧血に加えて、好中球および（または）血小板の減少を伴うことが多く、PNHの分子病変はさまざまな血球を伴うため、近年、PNHは造血幹細胞疾患。 死亡の主な原因は、国の感染症と外国の血管塞栓症です。 基礎知識 病気の割合：0.003％ 感染しやすい人：特定の人口なし 感染モード：非感染性 合併症：血栓症、胆石症、白血病

発作性夜間血色素尿症

細胞性遺伝子変異（30％）：

PNHは後天性疾患であり、先天性発症の報告はなく（先天性CD59欠損を除く）、家族性凝集の傾向はありません。造血幹細胞病変の正確な原因は不明です。この疾患は後天性多能性造血です。幹細胞疾患、病原因子は化学物質、放射線またはウイルス感染、病原性染色体突然変異、異常な幹細胞株、増殖、赤血球の分化、顆粒球および血小板には共通の欠陥があります。

異常なクローン（20％）：

したがって、いくつかのPNHに複数の異常なクローンがある可能性があると推測されます。PNH患者の赤血球、好中球、単球、リンパ球、および血小板はすべて膜タンパク質の欠失を持っています。しかし、PNH患者に遺伝的変異が存在する理由と、外来変異原とは何であるかは不明であり、さらに、PNH患者はしばしば複数の異常クローンを持っているという事実を考慮して、複数のPIG-A遺伝子変異があります。 2002年、堀川Kらは、PNHの病因とは関係のないヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）遺伝子も、PNH患者、つまりPNH患者の突然変異の影響を受けやすいことを報告しました。 PIG-A変異とHPRT変異は、通常のPIG-A変異を持たないものよりも多く、外因性変異原には内因性遺伝子不安定性もあるが、Prow DBらは、1999年にPNH患者の2つの無関係な遺伝子、HPRTおよびTcR遺伝子も観察しました。結果は、個々のPNH患者にも上記の2つの遺伝子があることを示しました。 1つの突然変異、およびこれらの2つの遺伝子の大部分は変わらなかったので、PNH患者が広範囲の遺伝的不安定性を持っているかどうかは確認されていないままです。

造血細胞が阻害されています（25％）：

PNH患者の異常なクローニングには、自律的な無限増幅の性質はありませんが、結局、PNHはしばしば再生不良性貧血（AA）と相互作用するという事実を考慮して、疾患の発現を引き起こすのに十分な異常細胞の数を増やす特定の拡張能力が必要です同時に、この2つが病因に関連しているかどうか、つまりPNHクローンは正常な造血細胞が阻害された場合にのみ拡大できると考えられます。したがって、変異原に加えて、AAの多くの原因を考える必要があります。たとえば、造血細胞の自己免疫疾患を阻害する可能性があるウイルス、薬物などの特定の要因により、これはPNHまたは2段階の病因の二重の原因です。

病因

PNHの病因には複数の要因が関係しています。

1.遺伝子突然変異は異常な細胞クローンの出現を引き起こすPNH異常な血液細胞は、細胞膜の表面に膜タンパク質のグループが欠けているという共通の特徴を持っています。これらの膜タンパク質は、グリコシトールリン脂質コネキシンと総称されるグリコシトールリン脂質（GPI）によって膜にリンクされています（GPIコネキシン）、関与するタンパク質およびGPIは小胞体で形成されます。タンパク質が形成されると、すぐにGPIにリンクされ、細胞膜の外層が移動します。PNH細胞は遊離タンパク質と対応するmRNAを検出できるため、 PNH異常細胞は、タンパク質を生産できないためではなく、GPIを生産できないため、GPIコネキシンを欠いていると推測できます。したがって、このタンパク質は膜上に存在できません。GPIは、脂質部分とコア構造、および異なる種類のGPIの脂質部分で構成されています。違いは非常に大きいが、コア構造は非常に保守的であり、イノシトールリン脂質1個、グルコサミン1個、マンノース3個、エタノールアミン1個が順に含まれ、イノシトールリン脂質の脂肪酸1個（一部は3）細胞膜の脂質膜の外層に挿入され、もう一方の端はエタノールアミンによってタンパク質に接続されていますGPI生産の各ステップには1つの重要な酵素が必要です。

近年、PNHに感染した異常なリンパ球（エプスタインバールウイルスに感染したBリンパ球など）を使用して細胞株を確立し、マウスでGPIを欠き、その段階で明確なGPI産生障害が発生することが知られているさまざまな胸腺腫細胞株[Thy] -1（-）細胞株は融合しており、発現した場合、GPIコネキシンは発現することができ、2つの欠陥が異なり、相補的であることを示しています.GPIコネキシンが融合後に発現しない場合、欠陥は同じであるため、それらは相補的ではありません。この細胞融合法により、40人の患者で、PNH異常細胞の欠陥はすべてA型Thy-1（-）細胞の欠陥と同じであることが実証されました。GPIの欠如は、GPIの生産の最初のステップ、つまりN-アセチルグルコサミンはホスホイノシチド（PI）に追加できないため、3つのマンノースと1つのエタノールアミンを追加して完全なGPIデカテニンを形成することはできなくなりました。生産過程において、PNH異常細胞は上記の障害によりGPIを生産できないこともわかりますが、PNH異常細胞は1つのタンパク質を欠いており、マウスアセチルグルコサミントランスフェラーゼと大きな相同性を持っています。 このタンパク質のcDNAおよび遺伝子ヌクレオチド配列が明らかにされ、PIG-A遺伝子はX染色体のp22.1部位での蛍光in situハイブリダイゼーションによって発現されました。すべての検査されたPNH患者の血液細胞で発見されました。 PIG-A遺伝子の変異は、GPIコネキシンの部分的または完全な欠失をもたらし、PIG-A遺伝子変異がPNHの病因に重要な役割を果たすことを示します。

PIG-AのcDNAは1452 bp、484アミノ酸をコードします。PIG-A遺伝子のヌクレオチド配列は17 kbpを超え、6個のエクソンがあります。最初のエクソンは23 bpで、5 '非翻訳領域をコードします。 2番目のエクソンは5 '非翻訳領域の他の部分とタンパク質の約半分をエンコードする777 bpを持ち、3番目のエクソンはタンパク質の一部をエンコードする133 bpを持ちます; 4番目のエクソンはタンパク質の一部をエンコードする133 bpです; 5番目のエクソンは207 bpで、タンパク質の一部をエンコードします; 6番目のエクソンは2316 bpの長さで、残りのタンパク質と3 '非翻訳領域をエンコードし、PIG-A遺伝子の5'フランキング583 bp領域はプロモーター活性を持っています。この領域にはTATAのような配列はなく、4つのCAATボックス、2つのAP-2配列、1つのCRE配列があり、PIG.A遺伝子には、それぞれ347ヌクレオチドと658ヌクレオチドの2つの選択的スプライシング産物があり、正常です。 PIG-A mRNAのRT-PCR産物には、それぞれ1500 bp、1250 bp、および850 bpの3つのバンドがあり、後者の産物には機能がありません。

PNHのPNH-A遺伝子変異は異種であり、これまでに100以上の遺伝子変異が報告されており、複数のコーディング領域とスプライシング部位に広く分布しており、変異クラスターやホットスポットはなく、主に小さな変異、大きな変異はまれであり、PNH-A変異はAA-PNH症候群と比較してPNHの遺伝子地図に有意な差はありません。Rosseet al。（1995）によると、11の検査室で72人の患者の結果が報告されています。突然変異のうち、53個はヌクレオチドの欠失または挿入であり、そのうち42個は欠失でした。約1/3（84個の突然変異のうち24個）には1個のヌクレオチド欠失があり、2個の突然変異のみに大きなセグメントがありました（ 100を超えるヌクレオチドの削除;比較的少ないヌクレオチド挿入、同時に5つの削除および挿入のケース、削除または挿入の主な結果はフレームシフト、51の小さな削除のうち45または（および）挿入変異早期終結コードはタンパク質を減少させ、1は終結コードを越えて32アミノ酸増加し、4つの欠失変異はエクソン/イントロンのスプライシング部位を変化させ、PIG-A mRNAのサイズと安定性に影響します。性別、ボックス内に別の削除があり、3ヌクレオチドの欠如により、タンパク質は151番目のアンモニアを欠く 塩基酸（フェニルアラニン）、すべての突然変異の1/3（84の突然変異のうち31）は点突然変異であり、これらの31の点突然変異では1つのヌクレオチドが別のヌクレオチドに置き換えられます。 18はミスセンス変異であるため、タンパク質のアミノ酸配列の1つのアミノ酸が別のアミノ酸に置き換えられます; 6はナンセンス変異であり、即時終了コードになります; 7はスプライシングポイント変異で、PIG-A mRNAのサイズに影響しますそして安定性。

これまでのところ、PIG-A遺伝子の5 'プロモーター領域または3'非翻訳領域に点突然変異は発見されておらず、1つの大きな欠失にはプロモーター領域、最初のエクソンおよび最初のイントロンの一部である木下が含まれますすべてのPNH患者はPIG-A遺伝子変異を有しており、変異部位はランダムに分布していた。62症例のうち56変異は1または2塩基の変化のみを含み、変異の結果はシフトした。最も一般的なコード（63％）、異なる患者における異なるタイプのPIG-A遺伝子変異、同じ患者が2つの異常な細胞を持っている場合、62例のうち5例のみが2、3例で見つかりました（GPIコネキシンまたは、2つの突然変異によって生成された2つの異常なクローンが原因である可能性がありますが、実際には、2つの異常な細胞があるにもかかわらず1つの突然変異しか検出できない患者や、完全に欠落しているGPIコネキシンが1つしかない患者もいます。異常な細胞ですが、2つの変異を検出できますが、これらの症例は慎重に検査する必要があります。2000年にルザットは世界で報告された146人のPNH患者のうち28人を分析しました。 PIG-A遺伝子産物の完全な不活性化です。

他のグループでは、35がミスセンス変異、4が小さなインフレーム欠失でした。その結果、PIG-A遺伝子産物の一部が削除されました。前者のグループで形成された細胞は、GPIコネキシンを完全に欠いていました（PNH III型細胞に相当）。 ）、後者の細胞群はGPIコネキシンを部分的に削除し（PNHII型細胞に相当）、ノリスらは最初にPIG-Aタンパク質の構造と機能に対する異なるPIG-A遺伝子変異部位の影響を研究しました。たとえば、PIG-A遺伝子のミスセンス変異は、コード配列128-129および15l-156にあることがわかりました。これらのコード配列は、マウスおよび酵母のPIG-A相同遺伝子の高度に保存された領域にあります。著者らは、これらのコーディング変異を含むPIG-A cDNAを点突然変異により取得し、それらを原核生物および真核生物の発現システムに転送して、PIG-Aタンパク質を測定しました。遺伝子の構造と機能は、ヒスチジン128（H128）、セリン129（S129）およびセリン155（S155）のコーディングのミスセンス変異が、PIG-Aタンパク質機能の部分的損失をもたらし、コーディングで発生することを示しています。側鎖アミノ酸残基のコード化 PIG-Aのセンス突然変異はタンパク質の機能に影響を及ぼさなかった、H128、S129及びS155を符号化キューは、符号化されたサブPIG-Aの重要な部分は、タンパク質機能に影響を与えています。

結論として、PNH患者のPIG-A変異部位はエクソン2-6のコード領域全体の複数の部位に広がっており、イントロンの中には変異ホットスポットがなく、2番目のエクソンが長く、変異部位も変異には多くの種類があり、異なる患者のPIG-A変異は異なる場合が多く、現在、異なる患者では同じ変異がわずかしか見られませんが、異なる国の患者に違いがあるかどうかは不明です。変異のうち、9は塩基置換であり、1つだけがポリベース欠失でした;タイでは、そのうち2つだけが塩基置換でしたが、4つは多塩基欠失でした;ヨーロッパとアメリカの国では大きな断片が欠落していました。日本よりも一般的ですが、異なる場所の変異原は異なるのでしょうか。

正常なPIG-A cDNAをPNH異常細胞に導入すると、後者がGPIコネキシンを発現しないという欠陥を修正できます。PNHはPIG-A遺伝子の変異によって確認できますが、GPI産生の全プロセスに関与する遺伝子は少なくとも12個あります。 PIG-Aに加えて、PIG-C、PIG-Hなどがありますが、PIG-Aを除き、他の遺伝子は常染色体にあり、2つの対立遺伝子は同時に不活性化されます。確率は非常に小さく、PIG-A遺伝子はX染色体上にあります女性でも、変異したX染色体はランダムに不活性化されていないため、PIG-A遺伝子以外の変異は発見されていません。 PNH。

2.異常な細胞クローンの維持と増幅特に正常な造血細胞の存在下で、異常な細胞が競合する方法、および疾患発現を引き起こすのに十分な数に増加する、細胞クローン形成後の維持および拡大の方法現時点では明確ではありませんが、考えられる2つの側面があります。

（1）異常な細胞はアポトーシスを起こしにくく、活力が強い：1997年、Brodsky RA et al。およびHorikawa Kは、PNH患者の異常な血液細胞はアポトーシスに抵抗する能力があることを報告し、異常な細胞の割合の増加を説明しましたが、 Ware RE et al。（1998）は、GPIコネキシンを含む好中球はGPIコネキシンを欠く好中球アポトーシス細胞と変わらないことを報告しました; PIG-A cDNAはPNH表現型Bリンパ球株に導入されます導入前と導入後の細胞間でFasリガンドまたはX線誘発アポトーシスに差はなく、PIG-A遺伝子の欠失はアポトーシスに影響を与えないことを示しています。この異なる観察から、PNH異常細胞はアポトーシスを起こしにくいことがわかります。将来的には、初期の造血細胞に注目し、PNH患者の異常を正常および正常なヒト細胞と、通常の条件下またはin vivoの条件下で比較する必要があります。

（2）異常細胞はより強い増殖能力を持っています：致死量以下で照射された重度の複合免疫不全症のマウスには、PNH患者または正常な人々の骨髄が注入されます.7か月後、正常な骨髄は消失し、PNH患者の骨髄は残ります。 Han Bing et al。、2000は、フローサイトメトリーを使用して、PNH患者のCD34 CD59細胞を自分のCD34 + CD59-細胞および正常なヒトCD34 + CD59細胞と比較して選別しました。結果は、単一細胞培養または集団細胞培養のいずれかでした。液体培地では、PNH患者のCD34 CD59-細胞は、CD34 + CD59細胞よりも分裂、コロニー形成、および増幅の総数が多く、両方とも通常のヒトCD34 +細胞よりも悪いことが示されました。 PNH患者の初期造血細胞の異常な表現型は正常な表現型のそれよりも強いが、どちらも正常なヒトの対応する細胞ではないことが示唆されています。増殖の利点、および患者のいわゆる正常細胞は、実際には増殖能力の点で異常です。

しかし、Xiao Juanらは免疫磁気ひずみ法を使用して同じ期間に細胞を選別し、液体培養と半固体培養の両方でPNH異常表現型細胞の増殖の利点を示すことができませんでした。しかし、患者の正常な表現型と異常な表現型初期の造血細胞の増殖能力は、正常なヒト細胞の増殖能力よりもはるかに悪く、また確認されています。また、同じ遺伝子骨髄移植がPNH患者に対して行われることも報告されています。適切な前処置が行われない場合、病気が緩和された後に再発しますPNHクローンには増殖の利点があることも示されていますが、PIG-A遺伝子で不活性化された造血細胞には固有の増殖の利点がないと信じている学者は、いくつかの例を引用することもできます：例えば、PIG-A遺伝子で不活性化された胚性幹細胞は生き延びられません。初期胚発生中にPIG-A遺伝子が不活性化され、キメラが正常に生産されると、造血を開始したときに赤血球と好中球の5％のみがGPI結合タンパク質を欠き、その後、割合が徐々に減少し、最終的に安定します。増殖を続ける傾向はありません;別の例として、Araten DJ et al。（1999）は、ほとんどの正常な人間が赤血球とCD55とCD59を欠く好中球を持っていることを発見しました。 彼らはそれぞれ22万人と8万人であり、PIG-A遺伝子の突然変異も検出できますが、病気に発展することはありません。造血細胞の増殖能力（正常か異常かにかかわらず）は正常以下であり、決定することができます。

（3）PNH異常クローニングは、相対的な成長の利点を得るための骨髄の正常な造血機能の減衰に基づいています：Li Qiang et al（1997）、Xiao Juan et al（2000）、Han Bing et al（2000）in their work。同じ現象が見つかりました。PNH患者の骨髄のCD34 +造血幹細胞/前駆細胞は正常より少なく、CD59-細胞はCD59 +より有意に多く、PNH患者の正常な造血幹細胞/前駆細胞の数は小さく、異常な造血幹細胞/ PNH異常クローンは正常な造血不全に基づいて拡大すると推測できますが、2001年にはタイのPakdeesuwan Kも同様の観察を行いました。臨床的には、PNHは再生不良性貧血と密接な関係がありますが、後に多くの学者がこの2つが病因とも関係していることを確認し、信じていました。しかし、正常な造血機能が低下した場合にのみ、疾患に発展する可能性があり、PNHでさえ再生不良性貧血に必要であると考えられており、自己免疫に注意が集中します。 一方、正常な造血細胞の表面にはいくつかのGPIコネキシンが存在することが示唆されており、それらは細胞殺傷細胞（Tリンパ球など）を刺激できる抗原または共刺激因子によって殺される可能性があり、PIG-A遺伝子変異を持つ細胞にはGPIが欠落しています。 Karadimitris A et al。（2000、2001）は、T細胞のすべての成分が異常であることがわかり、GPIコネキシンが自己反応性T細胞の標的化に存在することを示唆しました。

（4）その他：PNH患者の血清が正常な造血幹細胞/前駆細胞に及ぼす影響、観察結果は異なります。2001年のWang Yuzhouの観察によると、患者のCD59 +またはリンパ球とその培養上清はCD34 +細胞の増殖に影響しません。 2000年のHan Bingによれば、PNH患者の骨髄線維芽細胞のコロニー形成能力は正常であり、線維芽細胞のTNFαとIL-6のmRNA発現も正常でした。他の人は、血清のEPOとG-CSFが増加したことを観察しました。 IFNγは正常であり、Nishimuraらは、FGFβ受容体もGPIコネキシンであると提案しましたが、PNHの造血細胞はTGF受容体の欠如によりTGFの増殖によって阻害されません。

結論として、PNHの病因は近年研究されていますが、PIG-A遺伝子の突然変異と骨髄における正常な造血細胞増殖の減弱は2つの重要な要因ですが、異常な造血細胞と正常な造血細胞の形成と増殖との間に不均衡を形成する方法です。異常な細胞の数、異常な細胞の数とPNH疾患の発症と変化に影響する要因、PNHの自然な軽減を得る方法、造血微小環境が変化したかどうかなどを決定する方法、さらなる研究が必要です。

発作性夜間血色素尿症の予防

発作性夜間ヘモグロビン尿症の病因は完全には明らかではないため、この疾患の発生を防ぐ方法は不明ですが、いくつかの要因がヘモグロビン尿症を誘発または悪化させる可能性があるため、患者は感染、特に上気道感染を避けるよう注意を払う必要があります;過度の疲労や精神的ストレス。薬物の乱用などを避けてください。病気は想像上のものであるため、精神を和らげて体を看護する必要があります、「空気中だけで、悪を行うことはできません」、気功、太極拳を適切に練習して抵抗を改善することができます。

発作性夜間血色素尿症の合併症 合併症血栓症胆石症白血病

一般的な合併症：

感染症

PNH患者はさまざまな感染症、特にヘモグロビン尿症を誘発する可能性のある呼吸器および尿路感染症にかかりやすく、中国では、PNH患者の重篤な感染症が主な死因です。

2.血栓症

さまざまな部分の血栓症は、ヨーロッパおよびアメリカのPNH症例の23％から50％を占め、これらの地域のPNH患者の主な死因です。中国では、血栓症はヨーロッパやアメリカよりもはるかに少ないです。中国、タイ、および日本は報告していません。 10％以上、国内の症例は、単一部位での血栓症の頻度が高く、血管がより浅く、重要な臓器の関与が少ない、下肢静脈血栓症、続いて脳血栓症、門脈または腸間膜がほとんどないことを特徴とする血栓症、およびヒルメン（1995）によると、80人の患者の39％が静脈血栓塞栓症を有していた; 41の静脈血栓症では、肝静脈、腸間膜静脈、脳静脈が最も一般的であり、肺塞栓症も非常に一般的であり、大静脈、脾臓、腎静脈塞栓、手足の深部静脈または表在静脈の1/4、心筋梗塞の6症例、脳梗塞の2症例に加えて、全体的な外観は動脈よりも静脈血栓症であり、臓器のより深刻な塞栓症を伴う。

3.胆石症

胆石症を伴う長期溶血性疾患としてのPNHは、国内の報告によると想像されるほどではありませんが、4％は無症候性である可能性があり、実際の場合はもっと多くなります。

4.腎不全

PNH患者は腎臓にヘモシデリンを持っていますが、臨床的には腎機能の損傷はまれです。少数の症例は軽度のタンパク尿および/または血中尿素窒素の増加を示します。一部の人々はそれを長時間観察すると見つけることができると考えています。この病気の患者の腎機能は徐々に低下します。感染症または重度の溶血は急性腎不全を引き起こす可能性がありますが、治療後に回復できます。近年、磁気共鳴画像解析により、PNH患者のほとんどの腎皮質信号強度が低下していることがわかりました。ヘモシデリンは長期の血管内溶血の結果であるが、自己免疫性溶血性貧血の患者ではそうではない。

5.その他

長期的な貧血は心臓病の貧血を引き起こす可能性があり、重篤な場合は心不全を引き起こす可能性があり、個々の患者は脳出血、消化管出血などの重度の出血を起こし、さらに副腎皮質ホルモン二次糖尿病の長期使用は珍しいことではありません。

変換：PNH患者の約20％が再生不良性貧血（再生不良性貧血）に変換され、そのほとんどが再生不良性貧血の期間または回復後にPNHに変換されます。近年、再生不良性貧血の多くの患者が抗リンパ性であることが報告されています細胞（または胸腺細胞）グロブリン（ALG、ATG）または他の免疫療法で治療した後、10％から31％がPNHに変換されました。最近、再生不良性貧血の患者の約30％が血液細胞の表面のGPI結合タンパク質を検出することで発見されました。 PNHの特徴を持つ細胞は末梢血または骨髄細胞に見られ、再生不良性貧血の患者はPNHに切り替わる可能性があることを示唆しています。形質転換が残っている正常な造血細胞の数に依存するかどうか、およびPNHクローンが成長または生存できるかどうか。利点は、少数（約5％）のPNH患者が一定期間後に再生不良性貧血に変わり、一部の患者はPNHと再生不良性貧血の両方を患うことです。これらの状態は、PNH再生不良性貧血症候群と呼ばれます。 PNHの場合、79例（16.5％）がこれに属し、一般に、再生不良性貧血からPNHへの転換がより多く、PNHが再生不良性貧血である可能性が低く、両方の特徴があまりありません。急性白血病である白血病に変換できます 骨髄性白血病が優勢です。

発作性夜間ヘモグロビン尿症の症状一般的な 症状疲労心臓の動pit、食欲不振、ヘモグロビン尿症、吐き気、淡いタンパク、尿黄ja、低分子タンパク尿

まず、症状：

発症は遅く、最初の症状は60.3％を占める早期のパフォーマンスの貧血であり、少数の患者は急性溶血のためにより急性発症し、突然尿に現れ、慢性貧血、疲労、めまい、青白い、動pit、息切れの最も一般的な症状、耳鳴り、眼毛など、発作性悪化または発作性ヘモグロビン尿症はこの病気の典型的な症状であり、ヘモグロビン尿症および睡眠を有する患者の35％、出血性エピソードは茶色の尿と醤油の睡眠後に見られ、少数の患者が深刻な発作を起こす可能性があります背中の痛み、手足の痛み、食欲不振、発熱、悪心、嘔吐、尿不足、尿道痛。

第二に、特徴：

1.貧血の患者の大多数はさまざまな程度の貧血を有し、多くの場合、中程度、重度です。貧血は、貧血がほとんど遅いため、淡い、淡い唇、および淡い淡いおよび爪床の光である場合があります。さらに、長期の血管内溶血により、皮膚にヘモシデリンが沈着しているため、顔と皮膚はしばしば暗褐色になります。

2.ヘモグロビン尿症典型的なヘモグロビン尿症は、醤油または濃い茶色で、2〜3日間続きます。それを解消するために治療する必要はありません。1〜2週間重篤で、さらに長く続きます。患者は数ヶ月に1回のエピソードまたは発作を起こします。一部の患者では、尿の色は濃くありませんが、尿潜血は陽性のままであり、患者の約25％が長期経過または観察期間中に発作を起こさず、ヘモグロビン尿症を引き起こす可能性があります。発作の要因には、風邪やその他の感染症、輸血、鉄の摂取、疲労などがあります。血色素尿症には、風邪、腰痛、腹痛などの症状があります。睡眠中の腸内での細菌性リポ多糖の吸収により補体の活性化が引き起こされたことが示唆されたことを説明する; 2000年のWang Weizhouの観察では、睡眠中の血中pH値に有意な変化はなく、補体3活性化産物のC3dがわずかに増加したことが示された。通常の人と同じです。

3. PNH患者の約3分の1は、歯肉出血、鼻水、皮膚出血などの軽度の出血症状を示し、女性患者もより多くの月経過多を示すことがあります。腸の非局所的原因は、術後出血、中絶後出血、便中のタール様血液、および眼底出血を説明できます。

4.溶血のため、患者の47％が病気の過程で黄haveを発症しますが、最初の実行者として黄undが4％を占め、黄undはほとんど軽度または中等度です。

5.肝脾腫のほとんどの患者は肝脾腫を持たず、PNH患者の約1/4が​​軽度の肝腫大しかなく、15％未満が軽度の脾腫を患っています。

6.他の長期の貧血の心臓は、代償性の拡張を見ることができます。

発作性夜間血色素尿症

1.末梢血の全血細胞が減少し、ほとんどの患者は貧血の程度が異なり、少数のヘモグロビンのみが正常であり、網状赤血球がしばしば増加するが、他の溶血性疾患ほど明白ではないことが多い、骨髄はほとんど活動的または有意に活動的、赤このシステムは繁栄しており、ある程度の病理学的な造血がある患者は非常に少ない。

骨髄：過形成から過形成まで、明らかな若い赤血球の増殖、正常な顆粒球、巨核球細胞株、細胞内、細胞外鉄が減少または存在しない。

間接血中エリスロポエチンが増加し、血清ハプトグロビンが減少または消失し、血漿遊離ヘモグロビンが増加し、尿中ヘモシデリンは陽性でした。

2.酸性化血清溶血試験（Ham検査）PNH病理学的赤血球はpH 6.4で活性化される代替経路によって容易に溶解され、正常赤血球はそうではありません。この検査は特異性が強く、国内外のPNHの診断と見なされます。主な根拠は、溶血の程度を見るために光電比色法を使用することであり、PNHはほとんどが10％を超えており、この病気の患者の約79％が陽性です。

3.砂糖水溶血試験（ショ糖溶血試験）この試験は非常に感度が高く、PNH患者は約88％陽性です。日本の学者はこの病気の診断のための最良のスクリーニング試験であると信じています。砂糖水試験の欠点は偽陽性反応を起こしやすいことです。

4.嗅ぎタバコ毒因子（CoF）溶血検査この検査も特異性が強く、感度はハム検査より強く、シロップ検査よりわずかに悪く、PNH患者は約81％陽性です。

5.補体溶血感受性検査この検査では、PNH赤血球をI、II、IIIの3つのタイプに分類できますが、臨床溶血の重さはIII型細胞の数に依存します。

6. PNHの異常な血液細胞の検出と定量化は、診断を確立するための最も特異的、高感度かつ定量化可能な方法である異常な網状赤血球を検出でき、骨髄細胞の検出は末梢血細胞よりも有意義です。

7.直接抗ヒトグロブリン検査、間接抗ヒトグロブリン検査は陰性でした。

1.骨髄細胞培養では、CFU-E、CFU-GM、およびその他のコロニーが通常の骨髄よりも少ないことがよくあります。

2. Brodsky et al。は、Aeromonas属細菌が産生する細菌（Aerolysin）を使用した新しい診断方法を報告しました。これは、GPIタンパク質と結合することで細胞膜にチャネルを形成し、正常細胞を破壊します。それを殺すと、PNH細胞はGPIタンパク質の欠如によりこの毒素の影響を受けませんPNH細胞はそのまま残りますこの方法はシンプルで簡単、安価で特異的で、フローサイトメトリーを検出できます。検出できないPNH細胞には、臨床診療における幅広い応用の可能性があります。

3.走査型電子顕微鏡検査により、赤血球の大部分は二重凹面の円盤形状を失い、異なるサイズ、不均一なエッジ、不均一な隆起が示されました。

4.臨床症状に従って、X線、B超音波、心電図、生化学、肝機能および腎機能検査の症状と徴候が選択されます。

発作性夜間血色素尿症の診断と診断

診断基準

まず、PNHの診断条件

1.臨床症状はPNHと一致しています。

2、実験室テスト：酸性化血清溶血テスト（ハムテスト）、砂糖水テスト、ヘビ毒因子溶血テスト、尿潜血（または尿ヘモシデリン）および他の実験、次の条件：

a、2つ以上の正。

b、ポジティブだが以下の条件がある場合：

（1）2つ以上のポジティブ、または1つのポジティブですが、動作は正常で、ネガティブコントロールがあり、結果は信頼でき、即時の繰り返しはまだポジティブです。

（2）溶血の他の間接的な証拠、または陽性のヘモグロビン尿症。

（3）他の溶血、特に遺伝性球状赤血球症、自己免疫性貧血を除外できます。

第二に、再生不良性貧血-PNH症候群の診断

再生不良性貧血がPNHまたはPNHから再生不良性貧血、またはその両方に変換されるのは、再生不良性貧血-PNH症候群です。

第三に、この病気は発作性夜間ヘモグロビン尿症と呼ばれますが、必ずしもすべてのヘモグロビン尿症ではありませんが、必ずしもエピソードでなくても、必ずしも睡眠中ではなく、最初のパフォーマンスとしてヘモグロビン尿症の患者はわずかです中国の651症例の包括的なデータによると、54.9％が貧血、18.3％が貧血および出血であることが最初のパフォーマンスです。かなりの期間の後、目に見えないヘモグロビン尿症からでも、ヘモグロビン尿症が最初のパフォーマンスとして22.5％しか現れません。さらに、PNH患者をもたらす併存疾患と疾患の変化の臨床症状は、特にヘモグロビン尿症または長期慢性貧血を伴う患者において、タイムリーな診断を受けられず、診断を見逃すことさえしばしばあります。白血球および（または）血小板減少症および骨髄過形成は、疾患の鑑別診断で考慮されるべきであり、この疾患の診断にはいくつかの臨床検査法が必要です。

診断評価

（1）ハム検査は、依然として国内外で発作性夜間血色素尿症の診断の主な基礎と考えられています：ハム検査の陽性率は溶血の開始時に高く、溶血間隔の陰​​性結果はしばしば陰性です。当時、硫黄水溶血検査は偽陽性の結果になりやすい。ヘビ毒溶血検査はハム検査よりも感度が高い。条件付き検査室が同時に3つの検査を行う必要がある場合、臨床診断に役立つ。

（2）PNHは間欠的なエピソードであるため、検査結果を分析する際には、以下の診断基準のいずれかを満たす必要があります。

12以上の肯定的な、

21陽性、しかし2陽性以上、または1陽性のみ、テスト操作と結果は非常に信頼性が高いが、結果は臨床症状と組み合わされ、検体の送付時間に注意を払い、陽性ヘモグロビン尿症または、血管内溶血の直接的または間接的な基礎であり、他の溶血性疾患を除外できます。

（3）フローサイトメトリーを使用して、血球特異的抗体CD55、CD59を検出し、CD55、CD59を使用して、膜タンパク質を欠く異常細胞を特定し、異常細胞の割合を計算できます。この方法では、赤血球、好中球、核細胞、リンパ球、その他の細胞、異常な好中球が最も早く検出され、ハム検査が陽性になる前に現れることがあるため、異常な細胞があったとしても、臨床検査やその他の検査と組み合わせて診断するのは簡単です。

（4）肉眼では容易に目立たないヘモグロビン尿症を見つけるために、尿潜血は毎日数日間検査する必要があります。例えば、溶血が起こった直後または大量の輸血後、検査結果は陰性結果になりやすいです。

（5）PNH患者の20％が再生不良性貧血になります：再生不良性貧血-PNH症候群と呼ばれます。両方の疾患は同時にまたは同時に発生します。両方の疾患はしばしば完全血球減少による再生不良性貧血と誤診されます。そのような患者については、PNH検査および骨髄穿刺の複数の調査を実施する必要があります。

（6）尿Rousテストのヘモシデリンは腎尿細管細胞に由来するため、急性溶血では陰性、通常は数日間の溶血後に陽性になり、しばらく続くので、近い将来にあるかどうかを判断するのに役立ちます。ヘモグロビン血症の信頼できる証拠。

PNH再生不良バリア症候群には、次の4つの状態が含まれます。

1再生不良性貧血-PNH：元の肯定的な再生不良性貧血（診断されなかったPNHの初期症状ではない）を指し、その後PNHに変換され、再生不良性貧血のパフォーマンスはもはや存在しません。

2PNH再障壁：（以下の4番目のカテゴリーの代わりに）元の陽性PNHを指し、その後再生不良性貧血に変換され、PNH（臨床検査を含む）のパフォーマンスはもはや存在しません。

再生不良性貧血の特徴を伴う3PNH：症状が依然としてPNHベースであるが、骨髄の1つ以上の過形成を伴い、巨核球が減少し、再生不良性貧血などの網状赤血球の数が多くないことを示す臨床および臨床検査を指す;

4 PNH特性を伴う再生不良性貧血：臨床検査および臨床検査の両方で、状態は依然として再生不良性貧血が支配的であることが示されていますが、PNH異常血球が出現します（補体感度を検出する陽性検査、またはPNH異常細胞は他の方法で検出できます）。

最近の調査によると、PNHの分類は次のように簡略化できます。

1溶血性PNH：主に頻繁または持続的な溶血を特徴とし、GPIコネキシンを欠く細胞の数が増加します。

2形成不全PNH：主に顕著な全血細胞の減少または形成不全、正常な造血細胞過形成、臨床および骨髄検査と組み合わせたフローサイトメトリーを使用して、この単純なタイピング方法を入力できます診断と治療に一定の指針となる重要性があります。

この疾患の早期診断ミス、誤診率が高く、全血球減少の約半分が再生不良性貧血と誤診され、次に他の増殖性貧血と誤診されるか、または肝炎、黄abnormalによる腎炎、尿異常などと誤診され、タイムリーな診断の鍵となります：

1病気について考え、病気の臨床症状の多様性を認識する;

2ヘモグロビン尿症の出現に細心の注意を払い、数日間毎日尿潜血をチェックし、時には肉眼では簡単に目立たないヘモグロビン尿症を見つけるのに役立ちます;

3 PNHを測定するための検査結果の正確性は、正しく判断される必要があります。陽性検査は異常な血球の数に依存します。溶血直後、異常な赤血球が破壊されているため検査は陰性であり、大量の輸血後に正常な細胞が破壊される場合があります。増加した異常な細胞は比較的減少し、結果にも影響しますので、陰性結果のため陰性になることはありません。特定の抗体とフローサイトメトリー技術を使用して、近年、複数の検査を繰り返して複数回行う必要がありますPNHの初期または進行例で、異常な好中球などを検出できるため、輸血の影響を軽減できますが、これらのテストはすべて、主な症状がPNHであるかどうかにかかわらず、異常な細胞の存在のみを示し、包括的な分析が必要です骨髄異形成症候群などの他のいくつかの疾患では、PNHに類似した異常な赤血球も少量発生する可能性があるため、経過観察により結論を導き出すことができます。 PNH。

鑑別診断

1.再生不良性貧血はPNHと混同されやすい。症例の47.3％も完全な血球減少症である。両者の主な違いは、再生不良性貧血は骨髄増殖により減少するが、PNHは骨髄増殖（特に赤血球）に活性があることである。減少し、PNH様の異常な赤血球、またはPNHの臨床的および検査所見であるが骨髄増殖性が低いことが検出できるため、疾患変換または両方の疾患の疑いがある（再生不良性貧血-PNH症候群） ）。

2.鉄欠乏性貧血PNHは、鉄欠乏に関連する可能性のある長期の反復性血色素尿症により鉄を失いますが、鉄欠乏性貧血とは異なり、鉄補充後の貧血を完全に是正することは不可能です。

3.溶血による栄養性巨赤芽球性貧血は骨髄代償性過増殖を促進し、葉酸は比較的不十分であり、巨赤芽球性貧血を引き起こす可能性がありますが、葉酸の補充後は、この疾患によって引き起こされる貧血を完全に修正できません。

4.骨髄異形成症候群（MDS）個々のPNH患者は、顆粒球のわずかな増加または末梢血中の少量の芽球でさえ、病理学的な造血を見ることができます。 1つですが、私たちの観察によれば、PNHの病的な造血または芽球発生現象は一時的であり、消失する可能性があります.MDSになる可能性のある患者はほとんどいません。一方、MDSの患者の中には、PNHと同様の異常な血液細胞を持つこともありますただし、その基本的な特徴と疾患の進行は依然としてMDSによって支配されており、典型的なヘモグロビン尿症またはPNHのパフォーマンスはほとんど発生しません。

5.自己免疫性溶血性貧血個々のPNH患者は直接抗ヒトグロブリン検査で陽性となる可能性がありますが、一方で、個々の溶血性貧血患者は糖化および溶血性検査で陽性となる場合があります。また、ほとんどの場合、自己免疫性溶血性貧血に対するコルチコステロイドの効果はPNHよりもはるかに優れています。

6.遺伝性球状赤血球症：識別ポイントについては、自己免疫性溶血性貧血を参照してください。

7.グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏：識別ポイントについては、自己免疫性溶血性貧血を参照してください。

8.発作性寒冷血色素尿症：寒さの後、手足のチアノーゼが現れ、加温後に改善しました;温冷溶血テストは陽性でした。

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