Emofilia B

Introduzione all'emofilia B L'emofilia B (HB) è una malattia ereditaria con un modello genetico e prestazioni emorragiche simili a quelle dell'emofilia A, e la sua patogenesi è la mancanza del fattore IX. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,005% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: sanguinamento gastrointestinale

Causa dell'emofilia B.

(1) Cause della malattia

I difetti e le anomalie strutturali molecolari della FIX sono cambiamenti patofisiologici fondamentali nell'emofilia B.

1. Struttura e funzione del FIX: il FIX umano maturo è una glicoproteina a catena singola costituita da 415 residui di aminoacidi (416 aminoacidi di FIX bovino) con un peso molecolare di 55.000, di cui circa il 20% sono zuccheri, che sono sintetizzati negli epatociti. Nel processo di secrezione modificata da FIX, che rilascia 28 peptidi di segnale di aminoacidi e 18 propeptidi di aminoacidi, FIX è uno dei fattori dipendenti dalla vitamina K. Rispetto ad altri fattori dipendenti dalla vitamina K, la sequenza di aminoacidi e la struttura funzionale sono sorprendenti. Somiglianza, a partire dal N-terminale, FIX è costituito da quattro regioni funzionali, la regione dell'acido r-carbossiglutammico (regione G1a), la regione simile al fattore di crescita epidermica (regione EGF), la regione peptidica attivante e la regione catalitica.

Esistono 12 residui di acido glutammico nella regione di Gla. In presenza di vitamina K, la carbossilasi agisce come acido r-carbossiglutammico, il FIX è collegato agli ioni calcio e funziona attraverso il ponte di calcio con la superficie del fosfolipide. correlate.

EGF, la regione che include EGF1 e EGF2, ha recentemente considerato un ruolo importante nell'attivazione di FX, la regione del peptide di attivazione contiene 35 residui di aminoacidi, vale a dire peptide di alanina 146-arginina 180, in FXIa o FVIIa e fattore di tessuto Sotto l'azione del complesso, il FIX viene suddiviso in due punti del legame peptidico di arginina 145-alanina 146 e legame peptidico di arginina 180-valina 181, rilasciando i 35 peptidi aminoacidici sopra 35 e FXa può anche Lisi di questi due siti, il FIX attivo risultante si chiama FIXaβ, formando la catena leggera tirosina 1-arginina 145 N-terminale e la catena pesante 181-treonina 415 prolina C-terminale, catena leggera La catena pesante è collegata da un legame disolfuro alla cisteina 132-cisteina 289.

Esiste un'altra via di attivazione non fisiologica in FIX: la proteina del veleno di serpente Russell fende solo il secondo sito sopra, non rilascia peptidi e ha anche attività biologica, chiamata FIXαβ, quindi la scissione del secondo sito è essenziale per l'attivazione di FIX. Solo la prima scissione del sito è biologicamente inattiva, e la regione catalitica è equivalente alla catena pesante di FIXa: ha una triade catalitica posseduta da una tipica proteasi serinica. Nel sito di FIX, è istidina 221, acido aspartico 269 e serina. A 365, il fattore IX attivato (FIXα) attiva la FX in presenza del cofattore FVIIIa, ioni calcio e fosfolipidi.

2. Difetto del gene e del gene FIX: il gene FIX si trova all'estremità del braccio lungo del cromosoma X (Xq27), la lunghezza del gene è 34kb, inclusi 8 esoni e 7 introni, la sua lunghezza di mRNA è 2,8kb, il difetto genetico dell'emofilia B Ci sono stati molti rapporti, tra cui mutazioni puntiformi, cambiamenti di struttura, eliminazioni, inserzioni e altre anomalie che causano cambiamenti nella struttura e nella funzione delle proteine ​​FIX. Più di 400 difetti genetici hanno causato l'emofilia B, distribuita in varie aree funzionali di FIX, 1 mostra il numero di diverse mutazioni note a ciascuna regione funzionale di FIX prima del 1996. La tabella 2 elenca alcune mutazioni note nel gene FIX e circa il 30% delle mutazioni si verificano nella sequenza dinucleotide CPG, incluso C. → T, G → Una conversione, una molecola che spesso influisce sulla disfunzione dei residui di arginina, può anche generare un codone di arresto per formare una mutazione non intenzionale ed è di particolare interesse per una mutazione che si verifica nella regione del promotore 5 'che porta a FIX Leiden. Fenotipo emofilia FIX: C e FIX: Ag sono molto bassi alla nascita o nella prima infanzia, ma aumentano gradualmente a più del 60% nella tarda adolescenza (Tabella 2). Attualmente si ritiene che le mutazioni in alcune regioni promotrici interrompano i fattori di trascrizione. Collegamento, con conseguente trascrizione del gene FIX Dopo la pubertà, gli androgeni possono superare i difetti trascrizionali e mantenere un certo livello di FIX L'emofilia B è caratterizzata dal normale test protrombinico (Prr) della tromboplastina cerebrale di coniglio e dal prolungamento della tromboplastina cerebrale bovina. La mutazione missenso colpisce i residui di amminoacidi a 180, 181 e 182 della proteina FIX e diversi residui vicino alla regione del sito attivo, risultando in una variante FIXBm con una reazione anormale con la tromboplastina cerebrale bovina.

(due) patogenesi

1. Anticorpo anti-fattore IX: la completa perdita del gene del fattore IX causa una grave emofilia B antigenica, che può causare la terapia sostitutiva del fattore IX per la produzione di anticorpo anti-fattore IX, ma è difficile spiegare completamente l'anticorpo dalla completa perdita del gene del fattore IX. Questo perché non tutti questi pazienti producono tali reazioni e alcuni pazienti con anticorpi anti-fattore IX non mostrano alcuna perdita genetica, come un plasma contenente anticorpi anti-fattore IX, il test genetico è ancora positivo, quindi può essere considerato fattore IX La mancanza di geni non è l'unico fattore che sostituisce la formazione di anticorpi terapeutici e il meccanismo rimane da chiarire.

2. Reattivo crociato (CRM): quasi un terzo dei pazienti con emofilia B presentava una sostanza cross-reattiva positiva (CRM), in questi pazienti il ​​livello di anticorpo del fattore IX era normale e l'attività del fattore IX era ridotta in una certa misura. Esistono molecole di fattore IX funzionalmente inattive o non funzionali il cui meccanismo è una mutazione che influenza l'elaborazione delle proteine ​​post-traslazionale, la carbossilazione γ, il legame lipidico, l'attivazione dello zimogeno e il riconoscimento dei substrati e l'attività degli enzimi e una classe di CRM Nei pazienti, l'estratto di cervello umano è stato usato come tempo di protrombina della fase I plasmatica, mentre l'estratto di cervello bovino è stato usato come tempo di protrombina della fase 1 del plasma. Questi pazienti con emofilia sono stati indicati come tipo BM (M è il primo paziente) Il cognome della lettera), il meccanismo potrebbe essere che la mutazione porta alla struttura anormale del fattore IX e all'inibizione competitiva dell'azione del fattore IX.

3. Mutazioni genetiche: finora sono state scoperte 378 mutazioni puntiformi (incluse mutazioni missenso e mutazioni senza senso) e diversi rapporti hanno sottolineato che la sequenza dinucleotidica CPG è un hotspot di mutazione e la sequenza CPG è composta da sei È composto da quattro genotipi riproduttivi dell'arginina, che è una causa importante di mutazioni spontanee dei punti: i dinucleotidi CPG scoperti finora codificano 20 sequenze di fattore IX con una velocità di mutazione 150 volte quella della velocità di trasferimento prevista originale. In un gruppo di 51 sostituzioni di coppie a base singola, 27 casi erano dinucleotidi CPG.Il fenotipo del genotipo arginina sopra era situato sulla superficie della proteina fattore IX, che stabilizzava la struttura proteica e la mutazione dell'arginina. Significative riduzioni di ulteriori aminoacidi o arginina influenzano la funzione proteica, con conseguente riduzione dell'attività del fattore IX.

4. Delezione genica: il fattore IX Seattle-1 si verifica nella perdita endogena degli esoni 5 e 6 nel gene, determinando la scissione della proteina fattore IX su una massa molecolare relativa di 36.000, esclusa dall'urina, dal fattore IX Yemen e dal fattore IX Tubinga Ci sono eliminazioni dell'esone da 1 a 3, che causano diversi gradi di eliminazione di 5 ', il fattore IX di Hannover non ha esoni 4 e 5 e il fattore IX Strasboarg ha un 2.8 kb incluso l'esone 4. La delezione, cioè incapace di codificare ciascuna regione simile all'EGF, il 30% dell'antigene normale del fattore IX può ancora apparire grave fenotipo dell'emofilia B, il fattore IX Seattle-2 ha la delezione del 1769 del nucleotide dell'adenina, questa delezione si verifica Al frameshift, il frame di lettura traslazionale viene modificato in modo tale che la cancellazione e le porzioni successive non vengano tradotte, risultando in una proteina inattiva, e le mutazioni alla giunzione degli esoni 6 e 3 causano un collegamento improprio dell'mRNA trascritto, la traduzione Se ciò non è possibile, non viene prodotto alcun antigene del fattore IX e alcune mutazioni missenso causano anche una diminuzione dell'attività del fattore IX, come il fattore IX London-8 (cys 336 → Arg).

5. Inserimento genico: l'inserimento genico può anche causare emofilia B. Ad esempio, l'emofilia B Elsalvador inserisce un frammento di 6,1 kb vicino all'esone 4, determinando solo l'1% dell'attività del fattore IX e il 6% dell'antigene. L'inserimento del frammento di 2 kb che si verifica nell'introne 6 e la delezione del frammento di 1 kb sono chiamati emofilia B Sydney e il sangue periferico è completamente privo dell'antigene del fattore IX.

Prevenzione dell'emofilia B.

1. Come per l'emofilia A, i casi gravi dovrebbero essere sottoposti a trattamento alternativo prima dell'esame traumatico e del trattamento traumatico: l'esercizio muscolare e il trattamento preventivo hanno lo stesso significato per l'emofilia B.

2. Le attività che sono gravi o soggette a lesioni, esercizio fisico e lavoro dovrebbero essere evitate per ridurre il rischio di sanguinamento.

3. Stabilire una consulenza genetica, un rigoroso esame prematrimoniale e rafforzare la diagnosi prenatale per ridurre la nascita di bambini con emofilia.

Complicanze dell'emofilia B. Complicanze, sanguinamento gastrointestinale

Le comorbidità più comuni sono sanguinamento del tratto urinario, sanguinamento gastrointestinale e altre aree di sanguinamento della mucosa Il sanguinamento del sistema nervoso centrale è una complicanza fatale.

I sintomi dell'emofilia B sintomi comuni sanguinamento dopo l'estrazione non si limitano alla tendenza al sanguinamento sanguinamento uterino anomalo formazione di ematoma sanguinamento intra-articolare

Le manifestazioni cliniche dell'emofilia B sono simili a quelle dell'emofilia A, principalmente a causa di complicanze causate da emorragia ed emorragia e complicanze causate da un trattamento alternativo Le manifestazioni cliniche non possono essere differenziate dall'emofilia A, dalla gravità della tendenza al sanguinamento e FIX: C Correlazione orizzontale, sanguinamento articolare ripetuto che porta a malattia cronica delle articolazioni emofiliche e formazione di ematomi, sono le manifestazioni cliniche caratteristiche di sanguinamento, sanguinamento post-traumatico, sanguinamento da estrazione dentale e sanguinamento postoperatorio e più gravi, necessitano di un trattamento alternativo per fermare sanguinamento, sangue Il sanguinamento di You B è correlato al trauma e vi è anche un trauma durante il "sanguinamento spontaneo", ma non è facile attirare l'attenzione sul trauma.

Secondo la gravità del sanguinamento e FIX: livello C, può essere suddiviso in pesante (FIX: C <2%), medio (FIX: C2% ~ 5%), leggero (FIX: C 5% ~ 25%) e subclinico (FIX: t225% ~ 45%), ci sono anche FIX: t25% ~ 40% divisi in luce e nessun tipo subclinico, dovrebbe prestare attenzione a FIX: fluttuazioni dell'errore di misurazione C, la classificazione deve essere combinata con la gravità delle manifestazioni cliniche, Pesante, intermedio e leggero, ciascuno rappresentato per 1/3 dell'emofilia B.

Esame dell'emofilia B.

Il test di screening utilizzato per diagnosticare l'emofilia A è applicabile anche all'emofilia B, PTT prolungata, PT normale e TT, il siero può correggere il tempo di PTT prolungato, ma il solfato di bario (o gel di idrossido di alluminio) non può correggere l'adsorbimento plasmatico, Biggs TGT può essere utilizzato per identificare il deficit di FIX. Un piccolo numero di livelli FIX: C superiori al 35% potrebbe non essere ovvio o addirittura normale. Il TGT Biggs può essere ancora anormale, mentre la misurazione FIX: C ha significato diagnostico. La misurazione FIX: C del primo stadio non richiede Il plasma FIX viene utilizzato come plasma a matrice FIX: la determinazione di Ag ha valore per l'ulteriore classificazione dell'emofilia B. FIX: Ag è normale o leggermente diminuita, mentre FIX: C è significativamente inferiore rispetto al tipo positivo di sostanza cross-reattiva (CRM). È una variante dell'emofilia B, la PT è normale nella maggior parte dei casi di emofilia B, ma occasionalmente prolungata, la variante dell'emofilia B Bm con tromboplastina cerebrale bovina per PTT prolungata del test PTT, a causa di La tromboplastina derivata dal cervello di coniglio per il test PT può mancare la variante di emofilia B Bm.

A seconda delle condizioni, manifestazioni cliniche, sintomi, segni, scegliere ecografia B, elettrocardiogramma, radiografia, tomografia computerizzata, risonanza magnetica, ematuria, funzionalità epatica e renale di routine ed esame biochimico.

Diagnosi e identificazione dell'emofilia B.

diagnosi

In base all'anamnesi, all'anamnesi familiare e all'esame di laboratorio, la diagnosi di casi tipici non è difficile La misurazione FIX: C. ha un significato diagnostico.Alcuni casi lievi o casi subclinici si perdono facilmente a causa di un'anomala storia di sanguinamento, spesso trauma, anomalie dopo estrazione e chirurgia. L'emorragia viene diagnosticata.

Diagnosi differenziale

1. Innanzitutto, dovrebbe essere differenziato dall'emofilia A: entrambi hanno lo stesso tipo genetico e sintomi emorragici, ma i test di laboratorio sono facili da identificare.

2. Altri disturbi emorragici come la malattia di von Willebrand e altre carenze del fattore di coagulazione possono essere identificati in base alle caratteristiche cliniche, al tipo genetico e ai test di laboratorio.

3. Anche l'emofilia B deve essere differenziata dai fattori acquisiti dipendenti dalla vitamina K. Malattie epatiche, dicumarine e uso a lungo termine di antibiotici possono causare carenza di vitamina K, ma in questi casi ci sono generalmente più fattori dipendenti dalla vitamina K anziché La carenza di FIX è rara e gli inibitori FIX acquisiti che si verificano in non emofilia sono molto rari.

Il materiale in questo sito è destinato a essere di uso informativo generale e non costituisce un consiglio medico, una diagnosi probabile o trattamenti raccomandati.