Mucolipidosi tipo 1

Introduzione alla malattia da accumulo viscoso di tipo I La malattia da accumulo viscoso di tipo I, precedentemente nota come mucopolisaccaridosi lipidica, è rara, molto simile alla mucopolisaccaridosi di tipo I, ma i sintomi ossei e clinici sono lievi e la quantità di mucopolisaccaride nelle urine non aumenta. Le lesioni si sviluppano lentamente. Ci sono corpi di inclusione birifrangenti nei fibroblasti in coltura e questo corpo di inclusione ha le caratteristiche istochimiche dei glicolipidi e dei mucopolisaccaridi acidi. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,001% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: problemi di udito

Causa di malattia da accumulo di mucina di tipo I.

causa:

La causa della malattia da accumulo viscoso è l'eredità autosomica recessiva.

patogenesi:

Il difetto biochimico di base della patogenesi di questo tipo di malattia da accumulo viscoso è la ridotta attività dell'α-N-acetilneuraminidasi, che decompone la sialoglicoproteina e il ganglioside in tempi normali, a causa dell'enzima nei pazienti Un'attività insufficiente fa depositare i due tipi di lipidi nel tessuto nervoso e in altri tessuti.

Patologia: i linfociti periferici e le cellule del midollo osseo hanno granuli citoplasmatici e vacuoli grossolani, pieni di sedimenti, colorazione istochimica, inclusione di mucopolisaccaridi e glicolipidi neutri nel corpo, biopsia epatica riscontrata negli epatociti e Kupfer Esiste un gran numero di vacuoli nelle cellule e la biopsia del nervo sacrale mostra degenerazione della mielina, microscopia elettronica e la membrana esterna dei vacuoli del corpo dell'inclusione, che contiene piccole particelle idrofile e una piccola quantità di caratteristiche simili a mieloidi strutturalmente grossolane.

Prevenzione della malattia da accumulo viscoso di tipo I.

Prevenzione primaria

Prevenzione delle malattie genetiche, oltre all'indagine epidemiologica dal punto di vista dell'intera popolazione, vengono rilevati portatori, monitoraggio genetico e monitoraggio ambientale della popolazione, orientamento al matrimonio e alla nascita, sforzi per ridurre l'incidenza delle malattie genetiche nella popolazione, migliorare la qualità della popolazione Inoltre, per gli individui, devono essere prese misure preventive efficaci per evitare la nascita di discendenti geneticamente malati (es. Eugenetica) e variazioni genetiche Le misure usuali includono: esame prematrimoniale, consulenza genetica, cure prenatali e trattamento precoce delle malattie genetiche. .

(1) Esame pre-coniugale: esame pre-coniugale (ovvero assistenza sanitaria matrimoniale), è un collegamento importante per garantire la felicità di uomini e donne dopo il matrimonio, la salute delle generazioni future, il focus dell'esame pre-coniugale è:

1 Indagine sulle malattie genetiche, compresa un'indagine dettagliata sullo stato di salute di uomini e donne e dei loro familiari, anamnesi e trattamenti passati, in particolare la presenza o l'assenza di malformazioni congenite, anamnesi e storia di matrimonio di parenti stretti, se necessario, indagini familiari, esami di gruppi sanguigni, Esame cromosomico o diagnosi genetica per rilevare portatori;

2 esame fisico completo, principalmente per malattie infettive acute, tubercolosi o grave cuore, fegato, malattie renali, infiammazione cronica delle vie urinarie e altre malattie che possono seriamente minacciare la salute delle persone o dei coniugi, nonché grave anemia della donna, diabete, ecc. Il rilevamento della malattia causata dal feto e la mobilizzazione dopo la cura possono essere sposati;

3 Controllare gli organi riproduttivi maschili e femminili, rilevare malformazioni di organi sessuali, deformità di genere e altre malattie, in modo da prendere misure molto presto.

(2) Consulenza genetica: la consulenza genetica è un caso in cui il clinico e la genetica rispondono alle domande su eziologia, modalità ereditaria, diagnosi, trattamento e prognosi delle malattie ereditarie. Stimare la probabilità che il bambino di un bambino soffra di una malattia e fornire consulenza e orientamento a cui il paziente e i suoi parenti facciano riferimento. Il significato della consulenza genetica è:

1 per alleviare il dolore fisico e mentale dei pazienti, ridurre la pressione psicologica dei pazienti e dei loro parenti, aiutarli a trattare correttamente le malattie genetiche, comprendere la probabilità della malattia, adottare misure di prevenzione e trattamento corrette; 2 ridurre l'incidenza delle malattie genetiche nelle popolazioni, ridurre i geni dannosi Frequenza e riduzione delle opportunità di consegna.

2. Il principio generale nel trattamento delle malattie genetiche è vietare la loro evasione, rimuovere il resto, regolare il loro equilibrio metabolico, prevenire la comparsa di sintomi.

(1) Correzione dei disturbi metabolici: questo è il metodo più importante per il trattamento delle malattie metaboliche ereditarie Con l'approfondimento della comprensione della patogenesi e dei processi intermedi delle malattie metaboliche ereditarie, si sta espandendo anche l'ambito di applicazione di questo metodo.

1 controllo della dieta (vietato): quando le anomalie metaboliche causano la mancanza di alcune sostanze essenziali nel corpo, vengono integrate dalla dieta; quando le sostanze metaboliche vengono immagazzinate, l'assunzione dei metaboliti o dei loro precursori è limitata. Mantenere un equilibrio, una dieta a basso contenuto di fenilalanina nei pazienti con fenilchetonuria è un buon esempio e può anche ridurre l'assunzione limitando l'assorbimento di sostanze specifiche, come la fenilalanina aminoidrolasi nei pazienti con fenilchetonuria. Le capsule, che convertono la fenilalanina negli alimenti in acido fenilacrilico, vengono eliminate.

2 ridurre il substrato (al resto): quando la malattia causata dal metabolismo delle sostanze nocive, è possibile controllare o migliorare la malattia riducendo le sostanze nocive e riducendo la concentrazione dei suoi precursori e derivati ​​metabolici, rimuovendo o riducendo i suoi effetti tossici Sintomi, i metodi principali sono: A. chelazione o promozione dell'escrezione; B. scambio plasmatico e legame di affinità; C. cambiamento della via metabolica; D. chirurgia di bypass chirurgico; E. inibizione metabolica.

3 sostituzione del prodotto (per compensarlo): quando l'importante prodotto di reazione enzimatica è insufficiente e causa malattia, può integrare direttamente i corrispondenti prodotti finali essenziali, come dare l'ormone della crescita ai pazienti nani ipofisari e resistere ai pazienti con emofilia. Proteina dell'emofilia (fattore di coagulazione), che è un'immunoglobulina corrispondente per i pazienti con immunodeficienza ereditaria.

(2) Correzione dell'attività enzimatica anormale:

1 Supplemento di coenzima: alcune malattie genetiche, un'attività enzimatica anormale possono comportare:

A. Un sito di legame per un coenzima o una vitamina specifici.

B. Trasporto di coenzima attivo o processo di biosintesi, che porta ad anomalie, molti coenzimi sono necessari per la normale attività di tutto l'enzima, quindi integrare la componente di coenzima è anche un metodo efficace per indurre l'aumento dell'attività dell'enzima, che può far degradare l'intero enzima nelle cellule. Il rallentamento, l'aumento dell'emivita dell'enzima e la riduzione della costante di Michaelis (Km) della reazione enzimatica, sono stati usati per trattare più di 25 malattie genetiche, come la cobalamina (B12) per il trattamento di varie anemie. E aciduria metilmalonica e simili.

2 induzione enzimatica o inibizione del feedback: un altro trattamento per il livello di carenza enzimatica consiste nell'utilizzare farmaci per aumentare l'attività enzimatica residua per migliorare i livelli metabolici, come il fenobarbitale e i farmaci correlati possono stimolare in modo significativo la formazione di un reticolo endoplasmatico regolare e L'accelerazione della sintesi enzimatica specifica nel reticolo endoplasmatico, inclusa la glucuroniltransferasi UDP epatica, fornisce una base teorica per il trattamento della sindrome di Gibert e della sindrome di Crigler-Najjar con fenobarbital.

L'inibizione del feedback è una forma importante di molte regolazioni metaboliche: per l'accumulo di substrati o dei loro precursori causati da alcuni difetti enzimatici, l'inibizione del feedback da parte di altri metabolismi di bypass può migliorare l'attività degli enzimi e ridurre il substrato accumulato. L'inibizione è stata utilizzata come metodo di trattamento della porfiria acuta.

3 Trapianto allogenico: impiantando lo stesso tipo di cellule, tessuti o organi contenenti geni normali in individui geneticamente malati, al fine di produrre corrispondenti enzimi attivi e altri prodotti genici nel recettore a fini terapeutici, gli innesti si trovano sul recettore. Esistono due meccanismi che funzionano:

A. Produzione di un enzima attivo che viene metabolizzato in situ per rimuovere il substrato di conservazione originale.

B. rilascio di enzimi attivi, coenzimi o fattori immunologicamente attivi nel sangue, distribuiti ad altri tessuti del corpo per svolgere un ruolo, finora hanno effettuato tali alloinnesti di organi e organi: rene, fegato, ghiandola surrenale, midollo osseo, timo, milza, pancreas Ecc. Alcuni hanno ottenuto risultati significativi.

4 terapia sostitutiva enzimatica: fornire direttamente i corrispondenti enzimi normali ai pazienti con carenza enzimatica Con lo sviluppo della tecnologia enzimatica e dell'ingegneria cellulare, della tecnologia dell'ingegneria genetica, è possibile fornire preparazioni enzimatiche sufficienti e di elevata purezza. Ha una lunga emivita, bassa antigenicità, buon orientamento, ecc. I metodi comunemente usati per questo sono:

R. La preparazione dell'enzima viene confezionata utilizzando un vettore come una microcapsula, un liposoma o un'ombra di globuli rossi per ridurre l'immunogenicità e prolungare l'emivita.

B. Applicazione del riconoscimento molecolare mediato dal recettore per migliorare la direttività.

C. Per alcune malattie da accumulo lisosomiale, poiché il sedimento può essere diffuso nel sangue e mantenere un equilibrio dinamico, può essere trattato con il metodo della "rimozione dell'equilibrio".

(3) Terapia genica: la terapia genica si riferisce a un nuovo metodo di trattamento che utilizza la tecnologia di trasferimento genetico per introdurre direttamente materiale genetico nelle cellule germinali o somatiche per trattare malattie genetiche e altre malattie. La terapia genica per le malattie genetiche dovrebbe essere Fondamentalmente correggere le anomalie fenotipiche delle malattie genetiche.

1 Strategia di base della terapia genica: negli ultimi 10 anni, la ricerca sulla terapia genica è stata fiorente e sono state proposte molte nuove idee e nuove idee. Al momento, le strategie principali sono:

A. Correzione in situ e sostituzione in situ del gene: lo scopo di questa strategia è di riparare il gene mutato in situ senza influenzare la struttura e la funzione di altri geni che lo circondano, con correzione in situ Per mutazioni puntiformi o mutazioni su piccola scala di geni, si propone di risolverli con metodi specifici: la sostituzione in situ è ​​ideale per rimuovere i geni con una vasta gamma di mutazioni e sostituirli con geni normali. Il metodo più diretto per curare la variazione genetica, l'attuale ricerca su una serie di integrazione diretta verso il sito intracellulare dei mammiferi (ricombinazione omologa), fornisce prove teoriche e sperimentali per questa strategia, ma non è stato utilizzato nelle sperimentazioni sull'uomo.

B. Aumento del gene o integrazione genica: trasferire il gene funzionale esogeno nella cellula malata o nel genoma individuale senza modificare il gene difettoso stesso ed esprimerlo per compensare la perdita del gene malato. Questa strategia è attualmente il metodo più studiato e più maturo.

C. Introduzione di un gene antisenso o altro gene che prende di mira un prodotto anormale di espressione genica in una cellula e soppressione di esso, terapia di inibizione genica o immunità intercellulare.

2 I punti tecnici della terapia genica sono i più studiati tra le molte strategie della terapia genica. I più maturi e applicati agli studi clinici sono strategie di potenziamento genico. L'intero processo di ricerca comprende di solito studi preclinici e studi clinici (Tabella 2).

A. Scelta della malattia: al momento, la prima scelta per la terapia genica è la malattia a singolo gene carente Le condizioni di base per la selezione spesso includono:

a) Le basi genetiche sono relativamente chiare e il gene bersaglio può essere clonato in vitro.

b) L'espressione genica non deve essere regolata con precisione, ed è spesso aperta e il livello fisiologico del prodotto non è elevato.

c) ha un certo tasso di incidenza, che è dannoso, e ci sono ancora altre misure di trattamento efficaci.

La Cina è uno dei paesi che ha svolto ricerche sulla terapia genica in precedenza: Xue Jinglun dell'Università di Fudan e altri paesi hanno scelto l'emofilia come oggetto di ricerca in base a queste condizioni, ha ottenuto buoni risultati e raggiunto il livello avanzato mondiale. Naturalmente, queste condizioni sono limitate. Viene presentato l'attuale livello di ricerca.

B. Selezione delle cellule bersaglio: le cellule bersaglio per la terapia genica possono essere suddivise in due categorie principali: cellule germinali e cellule somatiche, che portano alla classificazione della terapia genica delle cellule germinali e della terapia genica somatica, se può essere sulle cellule germinali o sulle prime cellule embrionali. Riparazione o sostituzione genica, i difetti genetici possono essere corretti, le malattie genetiche non solo possono essere curate nell'era contemporanea, ma possono anche trasmettere nuovi geni alla generazione successiva e ridurre anche un gene dannoso per la popolazione. È una cura ideale per le malattie genetiche, A causa della moderna biotecnologia, dei limiti teorici e della manipolazione genetica delle cellule germinali che coinvolgono molti fattori come l'etica, la moralità e la legge nella società umana, i test sugli animali possono essere effettuati solo per un lungo periodo di tempo. Nel 1985, il governo degli Stati Uniti aveva stabilito che Gli studi sull'uomo sulla terapia genica sono limitati alle cellule somatiche e sono stati usati come cellule bersaglio: cellule staminali ematopoietiche, epatociti, fibroblasti, cellule endoteliali, linfociti e simili.

C. Metodi di trasferimento e trasferimento vettoriale: costruzione di appropriati vettori di trasferimento ed espressione e selezione di metodi di trasferimento genico efficienti sono la chiave della terapia genica. I vettori comunemente usati sono: vettore retrovirale, vettore plasmide e vettore adenovirale, virus adeno-associato I vettori, oltre ai vettori liposomiali, esistono quattro tipi principali di metodi di trasferimento genico:

a. Metodo chimico: principalmente metodo di precipitazione con fosfato di calcio.

b. Metodo fisico: conduttanza e microiniezione comunemente usate.

C. Metodo di fusione a membrana: meglio con il metodo dell'incapsulamento dei liposomi.

D. Metodo virale: si riferisce principalmente al trasferimento genico mediato da retrovirus e adenovirus.

3 Prospettive della terapia genica: il concetto di terapia genica è stato pubblicato per decenni ed è stato solo circa 10 anni. Con lo sviluppo di moderne tecniche di biologia molecolare (in particolare la tecnologia di ricombinazione del DNA), questo concetto ha acquisito una teoria potente. Supportati con metodi di base e tecnici e implementati nel 1990, due pazienti con grave immunodeficienza causata da deficit di adenosina deaminasi (ADA) sono stati trattati con successo con la terapia genica, che ha segnato l'inizio di una nuova ricerca nella terapia genica. In questa fase, scienziati biomedici di tutto il mondo, con il supporto di vari dipartimenti governativi e varie forze sociali, hanno avviato una ricerca completa sulla terapia genica, da una singola malattia genetica a un tumore, una malattia infettiva e altre malattie. Sono stati proposti nuovi concetti come la terapia di regolazione genica e la terapia di soppressione genetica: nella prima metà del 1994 sono stati approvati più di 100 programmi di studi clinici e alcuni hanno ottenuto buoni risultati. Naturalmente, la storia dello sviluppo della terapia genica Non molto tempo, ha bisogno di molte ricerche ed esplorazioni per essere ampiamente utilizzato nella pratica clinica, in particolare i seguenti aspetti:

A. Una comprensione più profonda delle basi molecolari di più malattie genetiche e dei meccanismi di regolazione dell'espressione genica, che è la base della terapia genica.

B. Costruire vettori che sono espressi e trasferiti in modo più efficiente e sicuro.

C. Istituzione di un metodo di trasferimento genico più semplice ed efficiente.

D. Integrazione a virgola fissa, sistema di riparazione in situ e altre tecnologie.

E. Più vicino al modello animale reale (in particolare il modello animale transgenico), che è l'unico modo per test preclinici della terapia genica.

F. Discussione sull'etica della terapia genica delle cellule somatiche, terapia genica delle cellule germinali e relativa legislazione di gestione scientifica e tecnologica.

G. È inoltre necessario considerare pienamente i possibili danni della terapia genica, come le gravi conseguenze causate dall'inserimento di mutazioni, il recupero del vettore del virus difettoso dopo la ricostituzione e il potenziale danno di geni estranei nel corpo. In breve, crediamo che La terapia genica, come l'unica che parte dal difetto genetico stesso, dovrebbe curare completamente il nuovo approccio terapeutico delle malattie genetiche: ha un futuro molto attraente, ma ha ancora bisogno di ricerche e esplorazioni approfondite e approfondite dalla teoria di base, dai metodi tecnici e dall'etica. Per adattarsi al moderno modello medico, è stato accettato dalle persone ed è diventato un mezzo efficace per la prevenzione e il trattamento delle malattie umane.

Complicanze viscose della malattia da accumulo di tipo I. Complicanze, problemi di udito

Questo tipo di malattia da accumulo viscoso può essere complicato da ritardo mentale, disturbi dell'udito e osteogenesi multipla imperfetta.

Accumulo viscoso malattia di tipo I sintomi sintomi comuni ritardo mentale malformazioni della testa ritardo dello sviluppo ritardo dello sviluppo compromissione della vista riduzione della tensione muscolare occhio largo ponte nasale crollo atassia atassia perdita dell'udito opacità corneale

Il bambino è ancora normale nella fase iniziale, ma la capacità di sedersi, stare in piedi e camminare è in ritardo. Dall'età di 1 anno, c'è un viso simile alla sindrome di Hurler, che è caratterizzato da un gap oculare eccessivamente ampio, una leggera sporgenza del palato, un naso piatto e una testa corta. Malformazione, lieve deformità ossea è simile al tipo MPSIII, ritardo mentale, alcuni bambini hanno opacità corneale e macchie rosso ciliegia della pelle, spesso hanno ritardo nello sviluppo del linguaggio e disturbi dell'udito, anomalie scheletriche, osteogenesi multipla imperfetta, nel ritardo mentale Allo stesso tempo, ci possono essere ipotonia, atassia e neuropatia periferica, i bambini anziani possono avere convulsioni e i singoli pazienti possono avere un danno visivo occulto.

Esame viscoso di tipo I per patologie da accumulo

Vari esami istochimici hanno mostrato mucopolisaccaride neutro eccessivo e deposizione di mucoidi. Dopo la coltura di fibroblasti, ci sono stati corpi di inclusione birifrangenti spessi e attività α-N-acetilneuraminidasi, linfociti e Le cellule del midollo osseo hanno vacuoli e le biopsie epatiche hanno elevate beta-galattosidasi e altre attività enzimatiche lisosomiali.

Esame radiografico.

La radiografia ha mostrato un tipo simile di mucopolisaccaridosi lieve.

Identificazione della diagnosi di tipo I della malattia da accumulo viscoso

Secondo i sintomi clinici, i risultati dei raggi X, i risultati di laboratorio e l'assenza di mucopolisaccaride nelle urine, la diagnosi può essere inizialmente diagnosticata e la mancanza di α-N-acetilneuraminidasi può essere confermata dalla coltura cellulare. .

Questo tipo di malattia da accumulo viscoso deve essere differenziato da altri tipi di malattie da accumulo viscoso.

Il materiale in questo sito è destinato a essere di uso informativo generale e non costituisce un consiglio medico, una diagnosi probabile o trattamenti raccomandati.