Deficit di fosfatidilcolina-colesterolo aciltransferasi

Introduzione al deficit di fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi Nel 1967 e nel 1968, Gjone e Norum riportarono per la prima volta una malattia familiare caratterizzata da proteinuria, anemia, iperlipidemia e opacità corneale, ulteriori studi hanno scoperto che i pazienti hanno livelli elevati di colesterolo e trigliceridi nel plasma, uova emolitiche. I livelli di fosfolipidi sono ridotti, i livelli di colesterolo libero fosfatidilcolina sono aumentati, spesso coinvolgono i reni e l'insufficienza renale è la causa della morte. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,002% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: aterosclerosi, ipertensione, insufficienza renale

Causa di carenza di fosfocolina-colesterolo aciltransferasi

(1) Cause della malattia

La malattia è autosomica recessiva: il gene che codifica per la fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi è collegato al gene che codifica per la globina legante l'α, si trova sul braccio lungo del cromosoma 16 e Gjone et al. Hanno confermato quattro famiglie norvegesi. La malattia è dovuta a una mutazione genetica e Teisberg e Gjone stimano che la frequenza del gene sia del 2%.

La quantità e l'attività della fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi plasmatica sono diverse tra le diverse famiglie omozigoti e le diverse famiglie eterozigoti, suggerendo che la malattia ha un'espressione genica diversa e alcuni pazienti omozigoti norvegesi fosfatidilcolina - La quantità di colesterolo aciltransferasi è compresa tra il 10% e il 20% del normale, mentre la Sardegna è compresa tra il 5% e il 10% delle persone normali, ma esiste anche un canadese che non è in grado di rilevare la fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi nel plasma. famiglia.

(due) patogenesi

Il gene umano fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi si trova sul cromosoma 16, la serie genica è stata determinata e il cDNA è stato clonato con successo A livello molecolare, la patogenesi del deficit di fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi è eterogenea. Si suggerisce che le mutazioni dei geni familiari maggiormente colpiti siano indipendenti: il difetto strutturale di un paziente italiano è dovuto alla mutazione dell'esone.In tre pazienti giapponesi, due sostituzioni di aminoacidi sono causate da diverse traslocazioni di singoli nucleotidi. Tre pazienti sono stati inseriti tra arginina e alanina a causa dell'inserimento di 3 coppie di basi.Per alcune famiglie, l'analisi del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di cDNA e della limitazione dei frammenti non ha rivelato il riarrangiamento genico. Non è stato trovato alcun frammento anormale In un paziente con deficit parziale di fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi (malattia del fisheye) associato a lipoproteine ​​ad alta densità, la sequenza genica della fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi era normale, ma Apo Il gene della proteina A-2 è stato mutato.

Il danno renale può essere il risultato della deposizione di vari componenti lipidici all'interno e all'esterno delle cellule glomerulari La proteinuria può essere causata da un danno alla membrana basale glomerulare a causa della deglutizione lipidica e di strutture dense simili a membrane, nelle arterie e nelle arteriole. La deposizione continua di lipidi può causare distacco e necrosi delle cellule endoteliali, causando progressiva sclerosi glomerulare e compromissione della funzionalità renale.

La microscopia elettronica ha mostrato che le anomalie delle lipoproteine ​​a bassissima densità nel plasma del paziente erano particelle anomale dentellate a 60 nm e che c'erano tre manifestazioni principali di anomalie delle lipoproteine ​​a bassa densità:

Grandi particelle da 1,90 nm con una struttura a strati.

2.30 ~ 80nm particelle a forma di piatto.

3. Particelle sferiche 20 ~ 22nm.

Le anomalie delle lipoproteine ​​ad alta densità compaiono come dischi o globuli con un diametro di circa 6 nm. È probabile che questi lipidi anomali si depositino in vari tessuti interessati e / o siano digeriti da cellule fagocitiche, formando infine microscopiche "cellule di schiuma" e "Cellule di tessuto blu del mare", si ritiene che la lipoproteina a bassa densità a basso peso molecolare sia estremamente importante nella patogenesi e possa causare danni glomerulari a causa della sua deposizione.

Prevenzione della carenza di fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi

La malattia è una malattia ereditaria autosomica recessiva e al momento non esistono misure preventive efficaci. Le donne materne svolgono un buon lavoro di assistenza prenatale per evitare la nascita di tali bambini.

Complicanze da deficit di fosfocolina-colesterolo aciltransferasi Complicanze aterosclerosi ipertensione insufficienza renale

I pazienti con patologie multiple complicate da opacità della cornea o sanguinamento da dilatazione dell'arteria retinica in pazienti giovani possono anche presentare aterosclerosi e ipertensione, mentre i casi gravi possono essere complicati da insufficienza renale.

Sintomi di carenza di fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi sintomi comuni triade opacità corneale eritrocitosi emorragia retinica ipertensione ipertensione danno renale aterosclerosi

Questa famiglia è una famiglia di malattie ereditarie autosomiche recessive, principalmente caratterizzata da anemia, opacità corneale e triade di sindrome nefrosica Le manifestazioni cliniche di tutti i casi riportati nel mondo sono simili.

1. Esibizione renale

Il danno renale è comune nella famiglia della carenza ereditaria di fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi.Nella maggior parte dei pazienti, la proteinuria (0,5-1,5 g / 24 ore) nella gamma delle malattie non renali si verifica nei primi anni, principalmente da albumina e una piccola quantità di sfere α1- e α2. Composizione proteica, test delle urine possono essere completamente normali o una piccola quantità di globuli rossi, tubo trasparente e tipo di tubo granulare, nei 31-49 anni, la gravità della proteinuria aumenta, spesso manifestata come sintomi evidenti di malattia renale, molti pazienti sono spesso mal diagnosticati Per la glomerulonefrite cronica, la malattia renale è spesso accompagnata da ipertensione e da una rapida perdita della funzione renale, specialmente nella malattia renale allo stadio terminale.

2. Performance extrarenale

L'anemia lieve è comune e caratterizzata da forma target, forma anormale ed eritrocitosi reticolare: la sopravvivenza dei globuli rossi è ridotta, la fragilità osmotica è ridotta e un leggero aumento della concentrazione indiretta di bilirubina nel sangue supporta la presenza di emolisi lieve. Il danno dei globuli rossi è dovuto ai globuli rossi. I componenti dei lipidi e delle lipoproteine ​​di membrana sono disordinati, tra cui aumento del colesterolo non esterificato, riduzione dell'acetilcolinesterasi, riduzione della sfingomielina e aumento del rapporto fosfolipidico del colesterolo.

L'opacità corneale si manifesta in tutti i pazienti in giovane età, gli archi lipidici e le macchie grigie coprono lo stroma corneale.Questa può essere la manifestazione di inclusioni lipidiche extracellulari.La maggior parte della sensibilità visiva non è compromessa.Alcuni pazienti hanno arterie dilatate. Si può osservare un'emorragia retinica Nei pazienti con questa malattia l'aterosclerosi è accelerata e il colesterolo esterificato nell'ateroma è inferiore a quello nei pazienti con arteriosclerosi normale con fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi.

Esame del deficit di fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi

L'analisi del sangue presenta principalmente anormale fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi.In alcuni pazienti, l'enzima è completamente assente.In alcuni pazienti, la funzione enzimatica è ridotta e alcuni pazienti mostrano una diminuzione della quantità di enzima.Pertanto, per i pazienti con questa malattia sono necessarie radiazioni. La quantità di fosfatidilcolina-colesterolo aciltransferasi plasmatica viene determinata mediante saggio immunologico e deve essere determinata anche la sua attività.Il livello di fosfatidilcolina-colesterolo aciltransferasi eterozigote è compreso tra livello normale o omozigote, basso plasma. Il livello di fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi non ha un significato diagnostico caratteristico.Il livello di questo enzima è inferiore nelle donne rispetto alle donne e il fumatore è inferiore ai non fumatori. In alcuni pazienti con sindrome epatorenale, l'attività enzimatica è inferiore a quella delle persone normali.

Pazienti con lipidi e lipoproteine ​​plasmatiche anormali, molti pazienti con torbidità plasmatica a digiuno, livelli di colesterolo totale sono significativamente diversi tra le famiglie, normali o aumentati, aumento dei livelli di colesterolo libero e fosfatidilcolina, riduzione delle concentrazioni di estere e lisolecitina I livelli plasmatici di triacilglicerolo sono spesso elevati, i livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità sono generalmente ridotti, i pazienti con lipoproteine ​​ad alta densità hanno due sottoclassi, la prima sottoclasse ha un grande peso molecolare, che funge da α2-globulina nell'elettroforesi e pazienti con malattia epatica. La lipoproteina ad alta densità è simile e parzialmente omologa; un'altra sottoclasse ha un piccolo peso molecolare. Dopo la filtrazione su gel, i pazienti con lipoproteina a bassa densità sono divisi in tre sottocategorie. La prima sottoclasse è principalmente composta da fosfatidilcolina e non estere. Composizione del colesterolo; la seconda sottoclasse è simile alla lipoproteina X, che una volta era considerata caratteristica della malattia epatica indotta dal colesterolo; la terza sottoclasse è simile alla normale lipoproteina a bassa densità, ma ci sarà più triacilglicerolo, più basso nei pazienti La parte anomala della lipoproteina a densità si chiama LM-LDL, e si ritiene che questa parte di LDL sia nefrotossica.

La variante di questa malattia (malattia dell'occhio di pesce) è caratterizzata da opacità corneale e dislipoproteinemia, che è associata a esterificazione alterata delle lipoproteine ​​ad alta densità e la sua acilazione del colesterolo lipoproteico a bassa densità o colesterolo lipoproteico a densità molto bassa è normale. È stato suggerito che la carenza di fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi in questi pazienti fisheye è limitata agli enzimi che acilano le lipoproteine ​​ad alta densità (α-fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi), mentre Le lipoproteine ​​non sono correlate all'esterificazione di lipoproteine ​​a bassissima densità (β-fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi) e sono stati ulteriormente proposti pazienti con patologie fisheye e quelli con deficit classico di fosfatidilcolina-colesterolo aciltransferasi. Al contrario, le attività di aciltransferasi di colesterolo α e β-fosfatidilcolina sono ridotte.

Biopsia renale

(1) Microscopia ottica: il coinvolgimento glomerulare è più evidente: si può vedere che la parete capillare è ispessita, la membrana basale è irregolare e spesso ci sono bande o vescicole traslucide, a volte è visibile la parete a doppio contorno e l'area mesangiale è allargata. La banda macchiata di luce può essere vista e le vescicole possono essere viste nella matrice per dargli un aspetto a nido d'ape. Nella maggior parte dei pazienti, un certo numero di cellule schiumose si trovano nel lume capillare e si possono trovare analogie nei tessuti interstiziali, nelle arterie e nelle arteriole. Le cellule, nel lume capillare glomerulare e nel mesangio, possono essere viste come cellule contenenti lipidi "cellule di tessuto blu marino", con la progressione delle lesioni glomerulari, possono essere complicate dalla sclerosi segmentaria e dalla deposizione di proteine ​​plasmatiche, Magil Quando fu trovata la colorazione "O" rossa dell'olio, nel glomerulo vi fu una grande quantità di "goccioline lipidiche", e Stokkek et al. Macchiarono le sezioni congelate con "O" rosso petrolio, e furono osservati depositi lipidici colorati sotto il piccolo endotelio arterioso.

(2) Immunofluorescenza: una caratteristica tipica della microscopia a immunofluorescenza è che tutte le immunoglobuline e i componenti del complemento sono negativi, quindi il danno renale non è supportato da immuno-mediato, ma è riportato individualmente nella parete capillare glomerulare e (o Le globuline immunitarie e / o il complemento erano debolmente positivi nell'area mesangiale, purtroppo l'immunofluorescenza non è stata eseguita in pazienti con deposizione ionica di depositi densi di elettroni in letteratura.

(3) Caratteristiche ultrastrutturali: le anomalie ultrastrutturali sono molto evidenti, la matrice mesangiale e la membrana basale sono penetrate da bande trasparenti (cavità) e le bande trasparenti hanno piccole strutture dense circolari o aspetti lamellari. È un "corpo avvolto nella membrana" composto da membrane. Nella parete capillare, queste strutture possono trovarsi sotto l'endotelio, nella membrana basale o sotto l'epitelio. Queste strutture speciali possono anche essere situate nella membrana basale della capsula baumanniana e il tubulo renale, le arterie e le piccole I tessuti subendoteliali e interstiziali arteriosi, ma entrambi nella parte extracellulare, le cellule endoteliali glomerulari sono occasionalmente isolate o mancanti. Con i cambiamenti di cui sopra, si possono anche vedere grandi particelle dense e sostanze simili a membrane nel lume. Esistono "cellule di tessuto blu del mare".

Esistono altri "sedimenti" ultrastrutturali, tra cui aggregati di fibrille a strisce densamente macchiati e sostanze a grana fine densi di elettroni, distribuiti in tutti i capillari, principalmente sotto l'epitelio e matrice mesangiale, un altro tipo Il sedimento è costituito da una struttura a grappolo circolare o denso stratificato: questi tre depositi ultrastrutturali sono spesso presenti nello stesso segmento del glomerulo, oppure possono esistere da soli. Lager et al. Hanno studiato lo stesso paziente con reni ripetuti per 8 anni. I risultati della biopsia hanno mostrato che le fibrille a strisce incrociate e le strutture dense stratificate diminuivano alla seconda biopsia renale, mentre aumentavano i densi granuli e le aree traslucide simili a membrane. Nei primi campioni di biopsia, i sedimenti erano principalmente sotto l'epitelio; Nel campione, il sedimento si trova principalmente nell'area mesangiale e sotto l'endotelio.

Il peduncolo delle cellule epiteliali glomerulari viscerali è scomparso ampiamente: quando si è verificata la sclerosi focale, le cellule hanno formato vacuoli spessi e dense inclusioni lisosomiali.

Il danno renale si ripresenta anche 6 mesi dopo o dopo il trapianto di rene da cadavere.Le cellule di schiuma sono distribuite in modo irregolare nei capillari glomerulari e nell'intima arteriosa, le sezioni congelate colorate con olio rosso e gli studi ultrastrutturali mostrano che i reni sono piccoli C'è una struttura lipidica extracellulare presente nella membrana basale e nella matrice mesangiale.

2. Altri esami istopatologici Il tessuto non renale può anche presentare inclusioni lipidiche intracellulari ed extracellulari, ma il grado non è significativo quanto il rene: l'aorta, l'arteria renale e la tibia circondano i lipidi granulari, talvolta visibili nella schiuma. Nelle cellule ci sono particelle aggregate chiuse da membrana attorno ai vasi sanguigni nel fegato, corpi di mielina citoplasmatica grandi e irregolari nelle cellule di Kupffer, gocce di lipidi rotonde nelle cellule del fegato e la milza viene estratta. Esistono grandi cellule di tessuto acquamarina nei campioni di biopsia e il citoplasma è riempito con dense membrane multistrato (corpi simili alla mielina), che si presume siano colesterolo fagocitico non esterificato e fosfatidilcoline. Alcali, cellule anormali simili si trovano in altre strutture reticoloendoteliali come i linfonodi.La membrana cellulare esterna del seno della milza è circondata da particelle e il tessuto esterno della cellula è visibile anche nel tessuto oculare (particelle ferite da membrana).

Morfologia anormale dei globuli rossi, aumento delle "cellule bersaglio" negli strisci del midollo osseo e nel sangue periferico, struttura anormale dei globuli rossi può essere correlata a componenti lipidici anomali della membrana cellulare.

Identificazione diagnostica della fosfatidilcolina colesterolo aciltransferasi

Criteri diagnostici

Anemia clinica, opacità corneale e triade della sindrome nefrosica, che suggeriscono la diagnosi di questa malattia, ma devono essere differenziate dalle malattie del fegato, in particolare la cirrosi con malattia renale, una varietà di cause può portare a una varietà di immuno-mediata Nella glomerulonefrite, la membrana lipidica extracellulare è anche circondata da granuli nella membrana basale e nella matrice mesangiale, ma si trova spesso in prossimità di depositi densi di elettroni. Rispetto ai pazienti con questa malattia, il numero è piccolo e la distribuzione è limitata. Compresa la storia di patologie epatiche, la storia familiare e i risultati di laboratorio e per osservare attentamente le caratteristiche dell'immunofluorescenza e della microscopia del tessuto renale, la cirrosi con malattia renale, la biopsia renale troveranno immunoglobulina e complemento nella deposizione glomerulare, Le IgA si depositano spesso sulla parete mesangiale o capillare. Potrebbe esserci un aumento delle cellule mesangiali, un plesso vascolare allargato e un contorno a doppio strato della parete capillare. Si può vedere che si forma il "picco di chiodo" epiteliale e le cellule di schiuma sono rare. Inoltre, clinicamente Altre caratteristiche della malattia del fegato complicate con la malattia renale possono essere trovate.

Diagnosi differenziale

1. Deve essere differenziato dalla malattia epatica, in particolare la cirrosi con malattia renale.

2. Diversamente dalla glomerulonefrite cronica, molti pazienti sono spesso diagnosticati erroneamente come glomerulonefrite cronica e dovrebbero anche essere distinti.

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