Maladie de Fabry

Introduction à la maladie de Fabry La maladie de Fabry est le syndrome de kératome vasculaire ou maladie de Andeson-Fabry, ou déficit en alpha-galactosidase, une maladie multi-systémique touchant plusieurs organes , y compris les lésions cutanées, les maladies neurologiques, telles que non transpiration, acral anormal, maladie cardiovasculaire, lésions oculaires, autres telles que anémie, hyperplasie lymphoïde, hépatosplénomégalie, nécrose aseptique des os, myopathie et Agammaglobulinémie et similaires. Connaissances de base La proportion de maladie: 0.001% Personnes sensibles: pas de personnes spéciales Mode d'infection: non infectieux Complications: diarrhée, angine de poitrine, infarctus du myocarde

Étiologie de la maladie de Fabry

(1) Causes de la maladie

La maladie est une maladie génétique dominante liée sexuellement et le gène à l'origine de la maladie est situé dans le segment central du chromosome X, Xq21 à Xq24. Par conséquent, le mâle hémizygote est gravement malade, tandis que la femme hétérozygote présente diverses manifestations et la plupart des anomalies bénignes (comme par exemple l'anneau cornéen). Mutant (trouble), même asymptomatique, quelques fois aussi lourd que le mâle, cette mutation génétique conduit à un manque d'-galactosidase A (une hydrolase lysosomale), rendant le résidu -galactose terminal incapable d'être issu de glycosphingolipides neutres ( Glycosphingolipide neutre) se dissocie sur la molécule, et un tel glycosphingolipide neutre, principalement le céramide trihexoside, contient également moins de céramide sérotonine qui se dépose dans divers organes du corps. Cliniquement, les patients atteints de la maladie de Fabry et du groupe sanguin de type B ou AB ont souvent une maladie grave et précoce, car les deux groupes sanguins ont également deux autres glycosphingolipides, les glycosphingolipides B et B1, lorsque -galactoside Lorsque l'enzyme A est déficiente, ils ne peuvent pas non plus dissocier le résidu d'alpha-galactose à l'extrémité moléculaire.Les glycosphingolipides B et B1 sont également déposés ensemble dans les tissus d'organes, car les patients du groupe sanguin B ou AB ont plus que les patients du groupe sanguin O ou A. Le glycosphingolipide se dépose, donc la condition est lourde.

(deux) pathogenèse

Brady et ses collaborateurs ont clarifié les défauts biochimiques de la maladie en 1967. Ils croyaient que le déficit d'activité de l'enzyme lysosomale sphingosine triglucosidase entraînait une diminution de la dégradation de la neuraminidase, ce qui conduisait à une gaine de neuroglycosyl galactosidase intracellulaire. Dans le dépôt d'aminoalcool, un résidu terminal de galactosyle est fixé à la fin du dépôt intracellulaire.Il est maintenant possible de diagnostiquer avec précision un homme présentant des hémizygotes et d'identifier les porteurs féminins hétérozygotes. Un foetus qui est affecté dans le palais.

Le syndrome du kératome vasculaire est une maladie génétique liée au X. Le gène défectueux se situe sur le bras long du chromosome X. La pénétrance du gène est élevée chez les hémizygotes.Les manifestations cliniques du déficit enzymatique sont à la fois familiales et familiales. Inter-variation, la séquence génomique entière de l'-galactosidase a été déchiffrée et il est possible d'obtenir un cD-NA de longueur suffisante.Les différentes familles ont des arrangements moléculaires différents, ainsi que des mutations exon, des réarrangements de gènes et des délétions de paires de bases. Les hommes hémizygotes touchés présentent des manifestations cliniques multisystémiques et les femmes hétérozygotes présentent des manifestations cliniques différentes et sont asymptomatiques, mais des signes de rétention de lipides peuvent être trouvés.

Prévention de la maladie de Fabry

Il nexiste aucune mesure préventive efficace contre cette maladie, un traitement symptomatique actif permet de contrôler efficacement son évolution et de prévenir une insuffisance rénale précoce.

Complications de la maladie de Fabry Complications diarrhée angine de poitrine infarctus du myocarde

Les complications courantes incluent des lésions gastro-intestinales telles que gêne postprandiale, satiété précoce, nausées, vomissements, diarrhée et crampes abdominales, diverticule jéjunal et perforation intestinale. La maladie vasculaire rénale est plus compliquée que la lésion glomérulaire et peut être compliquée par un infarctus rénal. D'autres, telles que des lésions cardiaques graves, peuvent entraîner une angine de poitrine, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et la mort.

Symptômes de la maladie de Fabry symptômes communs démence infarctus du myocarde insuffisance rénale hypotension tendance saignante protéinurie

1. Performance rénale

Latteinte rénale comprend principalement lhypertension, lhématurie, la protéinurie et lurine grasse: 50% des patients développent un dème, une insuffisance tubulaire rénale telle que la dilution concentrée, lacidification et dautres obstacles sont des manifestations précoces de la maladie, avec une évolution de la maladie, 30% des patients sur 20 40 ans et enfin entrer dans la phase terminale de l'insuffisance rénale, lorsque le volume des reins devient plus petit, tel qu'une maladie vasculaire rénale que les lésions glomérulaires peuvent être compliquées par un infarctus rénal, une maladie rénale étant la principale cause de l'incidence de la maladie de Fabry et de la mort, une maladie cardiovasculaire Et la maladie cérébrovasculaire est aussi une manifestation courante de cette maladie, les lésions rénales se manifestant le plus souvent par une protéinurie légère et cachée entre 20 et 30 ans (0,5 ~ 2,0 g / 24h), 30 à 50 ans se développant souvent en urémie avec une pression artérielle élevée. Le patient a atteint son insuffisance rénale au stade terminal dès l'âge de 10 à 20 ans.La fréquence de la protéinurie dans la néphropathie générale est peu commune: chez les patients sans protéinurie, une croix de Malte dans l'urine ou une graisse ronde dans le microscope à champ clair peuvent être observées au microscope à polarisation. Le plasma, suggérant la possibilité d'une maladie du stockage des lipides, telle que la découverte de myéline dans l'urine, peut être diagnostiqué avec la maladie de Fabry, chez les patients hétérozygotes (femmes) et hémizygotes (hommes) atteints de sphingolipides urinaires à la normale Plus de 20 à 80 fois, le patient peut avoir une hématurie microscopique légère, en raison du mode récessif lié au chromosome X de la maladie de l'accouchement, l'insuffisance rénale hemizygous sont fréquents, alors que les hétérozygotes être également développé une maladie rénale terminale.

2. Performance du système

(1) kératinome vasculaire cutané: est une lésion caractéristique de cette maladie, son taux d'incidence est d'environ 90%, son âge moyen d'apparition est de 17 ans, l'hémangiome scrotal le plus évident, souvent accompagné d'une télangiectasie faciale, à la surface superficielle de la peau. Zone de vasodilatation veineuse rouge vif, violette ou rouge-noire en grappes ou grappes, tendance saignante, pression ne disparaît pas, éruption cutanée importante pouvant entraîner une kératinisation excessive, cellules endothéliales vasculaires cutanées et glycosphingolipide du facteur du muscle lisse La déposition est affaiblie et ensuite étendue. Elle est visible uniquement à la naissance et peut être étendue à 4 mm plus tard. Elle peut être surélevée au-dessus de la surface et répartie dans la "zone de bain assis" située entre l'ombilic et le genou (bas du tronc, bras, hanches, hanches et périnée). Dans le même temps, souvent avec une symétrie bilatérale, avec lâge, le nombre et la surface de kératinomes ont également augmenté.

(2) dysfonctionnement du système nerveux autonome: les manifestations du système nerveux sont souvent les premiers symptômes de cette maladie, l'âge d'apparition est de 10 ans, la performance initiale peut survenir chez les enfants de seulement 5 ans, peut apparaître avant le kératinome vasculaire il y a de nombreuses années, de sorte Les pédiatres doivent comprendre ce phénomène.

Les lésions neurologiques dans les kératomes vasculaires sont principalement des douleurs palmaires paroxystiques (crise de Fabrys) et des fourmis membres rampant.Les manifestations typiques de la douleur des expectorations et de la fourmilière des membres chez les patients atteints de la maladie de Fabrys sont le chaud et le froid, Après le travail, paumes et la plante des pieds picotements intermittents, douleurs brûlantes et irradiant aux extrémités proximales.Les épisodes périodiques graves duraient de quelques minutes à plusieurs semaines, avec 77% des patients souffrant de douleur périodique et 89% avec une maladie chronique. 90% de la persistance tout au long de la vie, peut également être exprimé par le signe Renault, des douleurs abdominales, le nombre d'épisodes de douleur diminue avec l'âge, le degré diminue, les facteurs prédisposants sont la fièvre, le climat est chaud, de l'exercice, la nervosité, la consommation de boissons alcoolisées, des douleurs aiguës, souvent accompagnés Il y a fatigue, faiblesse, fièvre, transpiration et vitesse de sédimentation érythrocytaire et rhumatismes erronés, examen physique sans signes neurologiques.

En outre, 37% des patients présentent des symptômes de lésions du système nerveux central, l'âge d'apparition est généralement supérieur à 26 ans, se manifestant par un accident vasculaire cérébral (24%), une démence, un trouble des interactions sociales passives et déprimées (18%), un liquide céphalorachidien. L'examen est normal et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau peut détecter des lésions précoces de la substance blanche et de la substance grise.

Une altération de la fonction autonome peut survenir avec moins de transpiration ou absence de transpiration, contraction, réduction des larmes et des expectorations, impuissance et hypotension orthostatique, etc., environ 69% des patients présentant des symptômes gastro-intestinaux se manifestant par une douleur abdominale postprandiale. Diarrhée, nausée et vomissements, intolérance aux graisses, etc., la plupart des patients sont considérablement minces.

(3) lésions oculaires: les signes oculaires sont lun des changements caractéristiques de la maladie de Fabrys: on observe une opacité cornéenne chez tous les hétérozygotes et la plupart des hémizygotes, tandis que les patients peuvent présenter des anomalies du cristallin antérieur et postérieur et de la cataracte. Et tortuosité vasculaire rétinienne, dilatation, opacité cornéenne, dépôts de vortex cornéen, bien que cela naffecte ni la vision ni le déclin visuel léger, en particulier chez les femmes, 70% à 80% ne peuvent montrer que les signes oculaires de la maladie, lorsque lophtalmologiste Il faut penser à la maladie de Fabry lorsque la patiente présente une dégénérescence cornéenne ou des modifications de la lentille et qu'il est conseillé de faire un test génétique pour déterminer si d'autres membres de la famille du patient sont également atteints de la maladie. Par conséquent, l'ophtalmologiste doit commencer le diagnostic de la maladie de Fabrys. Rôle très important.

(4) Dommages cardiaques: les lésions cardiaques sont souvent lune des causes de décès chez les patients atteints de la maladie de Fabrys. Elles se manifestent principalement par des troubles de la conduction, une cardiomyopathie, une insuffisance coronaire ou une occlusion de lartère coronaire entraînant un infarctus du myocarde, une hypertension artérielle (une ischémie rénale conduit à une sécrétion de rénine). Augmentation), maladie dégénérative de la valve et de l'aorte ascendante (prolapsus de la valve mitrale plus commun), en général, activité de l'enzyme lysosomale de l'enzyme -galactosidase A chez les patients atteints de la maladie de Fabrys n'est que de 1% ~ 17 des personnes normales %, si l'activité enzymatique résiduelle est élevée, le patient peut être asymptomatique ou ne souffrir que d'une maladie cardiaque, et en cas de maladie cardiaque ischémique, le patient peut mourir d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque congestive.

(5) Autres organes systémiques: Outre les manifestations cliniques susmentionnées, les patients atteints de syndrome de kératome vasculaire peuvent également présenter une perte auditive neuro-sensorielle progressive (78%), un dème du visage, un épaississement des lèvres, une déformation accrue des lèvres et des plis (56) En outre, certains patients peuvent présenter une anémie hémolytique, une adénopathie, une hépatosplénomégalie, une nécrose aseptique des os, une myopathie, une dysfonction pulmonaire, une fonction immunitaire accrue, une agrégation accrue des plaquettes et un risque de thrombose et d'embolie.

Examen de la maladie de Fabry

Hématurie, protéinurie et fatigue, insuffisance tubulaire rénale telle que dilution concentrée, dysfonctionnement de l'acidification, sédimentation de l'urine peuvent être observés en présence de corps d'inclusion lipidique, examen ultrastructural trouvé des corps d'inclusion typiques Et les cellules intactes de myéline libre, un examen microscopique minutieux des sédiments urinaires, souvent observé dans les cellules épithéliales en forme de mousse contenant des lipides bifocaux (cette cellule lipidique en forme de croix de Malte sous un polariseur), ont des implications pour cette maladie.

2. Lexamen biochimique sanguin de lactivité , galactosidase dans le plasma, les leucocytes ou les fibroblastes est considérablement réduit, le principe étant dû à lenzyme lysosomale -galactosidase A Un céramide hydrolysé en sphingosine et En acides gras libres, en l'absence de cette enzyme, la concentration plasmatique de glycosphingolipides et le dépôt dans les tissus ont augmenté, la concentration plasmatique de céramide dans le plasma de patients hémizygotes a augmenté jusqu'à une valeur normale de 3 fois, augmentée dans certains tissus. Jusqu'à 300 fois.

3. La ponction de la membrane amniotique ou du sac chorionique peut aider le diagnostic prénatal en détectant l'activité de l'-galactosidase dans le liquide amniotique et les villosités (à 14 semaines de grossesse).

4. Examen pathologique par biopsie rénale:

1) Examen microscopique à la lumière des cellules épithéliales viscérales glomérulaires (parfois avec des cellules épithéliales pariétales, des cellules endothéliales et des cellules épithéliales des tubes rénaux), contenant de nombreuses vacuoles, vacuoles remplies de lipides, polariseurs Voir liposomes à double pli, ressemblant à la croix de Malte, épaississement focal de la paroi glomérulaire, glomérule autour et fibrose interstitielle.

Les modifications glomérulaires de cette maladie sont les plus significatives: la coupe à la paraffine montre que les cellules épithéliales viscérales glomérulaires sont agrandies et que des vacuoles intracellulaires se forment.Les vacuoles sont généralement petites et uniformes, de sorte que les cellules sont en forme de nid d'abeilles et que le cytoplasme disparaît presque. L'atteinte des cellules épithéliales est relativement rare et on peut observer des cellules endothéliales et des cellules mésangiales avec des vacuoles.Pour des patients précoces ou moins graves, les glomérules peuvent être exempts d'autres anomalies .Au fur et à mesure de l'insuffisance rénale, les glomérules progressent progressivement jusqu'au glomérule. La sclérose segmentaire ou globale, des cellules avec vacuolization peuvent encore être trouvées dans les globules sclérosants, fournissant des indices pour le diagnostic de patients atteints d'insuffisance rénale progressive, avec des cellules vacuolaires similaires dans les tubules, avec des tubules alvéolaires distaux et Henle Le plus évident, cest que les cellules tubulaires enroulées proximales sont moins touchées: il existe de nombreuses cellules vacuolaires dans les artères et les petites artères. Les cellules endothéliales sont souvent impliquées et les cellules se développent en mousse, tandis que les cellules musculaires lisses situées dans la couche médiane des vaisseaux sanguins ont des vacuoles de tailles différentes.

Sections Les coupes de tissus incorporées dans du plastique, traitées avec de la toluidine ou du bleu de méthylène, permettent de voir de fines inclusions granulaires tachées de couleur sombre dans les parties correspondantes des corps d'inclusion intracellulaires mentionnés précédemment. Cette technique a une plus grande valeur diagnostique. Surtout dans les glomérules complètement ou localement durcis, cette méthode peut également être utilisée pour identifier les cellules interstitielles affectées.

2) L'immunofluorescence est souvent négative et le développement de glomérules avancés, tels que la sclérose segmentaire, les IgM, C3 et C1q peut être une distribution segmentaire ou granulaire dans la paroi vasculaire ou le mésangium. District.

3) La microscopie électronique montre que les cellules contiennent de nombreux corps à couches rondes ou ovales (appelés "corps zébrés" ou "lipides de la myéline"), ce qui est très utile pour le diagnostic de cette maladie.

Presque toutes les cellules rénales de cette maladie peuvent être touchées et ce sont les cellules épithéliales capillaires glomérulaires qui sont les plus nombreuses. Les lysosomes de type cellulaire typiques des lysats cellulaires affectés peuvent être vus comme une inclusion anormale stratifiée d'électrons et une couche éosinophile dense. Le corps, en raison de différents aspects de la surface, peut être un anneau solaire, une structure visqueuse ou zébrée, une variété de cytoplasmes cellulaires avec une variété de lysosomes morphologiquement élargis, une peau d'oignon, une couche, une sphère solide et dense Ou vacuole, de sorte que les changements lysosomaux de la maladie peuvent également être divers, en plus de la fusion du processus du pied cellulaire épithélial, de lépaississement de la membrane basale et dautres changements.

Diagnostic de la maladie de Fabry

Critères de diagnostic

Bien qu'il existe de nombreuses manifestations caractéristiques de cette maladie, il n'est pas rare que les patients soient diagnostiqués de manière erronée pendant plus de 10 ans. En règle générale, les patients atteints de la maladie de Fabrys commencent à apparaître en fin d'enfance ou au début de l'adolescence, les hommes sont malades, les femmes en Le type et le type de sang de type AB sont précoces et plus graves, l'âge moyen de survie des patients est de 50 ans, les porteurs de gènes de sexe féminin ont un âge de survie plus long, environ 70 ans, et la cause du décès est principalement une insuffisance rénale ou des complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires.

En raison du manque de fonction ou d'activité de l'enzyme lysosomale -galactosidase A requise pour le catabolisme normal des céramides trihexosides chez les patients atteints de la maladie de Fabry, il existe un trouble du métabolisme des glycosphingolipides, entraînant la formation de nerfs lors du catabolisme lipidique. Les sphingolipides, principalement le céramide trihexoside (CTH), sont largement déposés dans divers tissus du corps, tels que les cellules intravasculaires et les muscles lisses, les neurones du système nerveux central, les ganglions du système nerveux périphérique, la peau, les yeux, Tractus gastro-intestinal, cur, reins, etc., de sorte que les symptômes cliniques sont des lésions multisystémiques, parfois basées sur certains symptômes systémiques, généralement basés sur des manifestations cliniques, des signes caractéristiques et des antécédents familiaux positifs, un tissu de biopsie et des fibroblastes cutanés en culture Il n'est pas difficile de confirmer le diagnostic d'activité -galactosidase Si la manifestation clinique est un déficit en -galactosidase A, la concentration de l'enzyme dans les leucocytes isolés du sang périphérique peut être utilisée pour diagnostiquer le patient hémizygote. Presque aucune activité enzymatique, si lactivité enzymatique atteint 6% à 20% des personnes normales, il nya pas de symptôme clinique. Chez les hétérozygotes, le niveau dactivité de lenzyme se situe entre Entre la normale et l'hémizygote, la détermination de l'activité de l'a-galactosidase A dans les leucocytes n'est pas une méthode sensible pour l'identification des porteurs, il est préférable de déterminer la concentration de céramide galactosidase et de trihydroxylate dans l'urine. Le diagnostic prénatal peut être réalisé en mesurant le niveau d-galactosidase A dans des amniocytes en culture.

Seules quelques maladies de stockage ont les mêmes lésions rénales et la même distribution dans les réservoirs que la maladie de Fabry, et la formation de la formation vacuolaire dans les cellules épithéliales des tubes glomérulaires est non spécifique, mais les caractéristiques ultrastructurales des corps d'inclusion ont une signification diagnostique. Pour les patients de sexe masculin présentant des symptômes, tels que des corps d'inclusion et un grand nombre de corps d'inclusion dans les cellules affectées, en particulier dans les cellules épithéliales des glomérules, le diagnostic doit être envisagé. Les sédiments urinaires contiennent des corps d'inclusion typiques et libres Les cellules intactes du corps myélinique sont dune grande valeur pour le diagnostic.

Diagnostic différentiel

Aux premiers stades de la maladie ou lorsque les symptômes ne sont pas typiques, il convient de distinguer les maladies suivantes:

1. Le rhumatisme articulaire aigu est plus courant en pratique clinique: antécédent d'infection à streptocoque précoce, augmentation de l'anti-O, nodules sous-cutanés, arthrite et chorée et autres symptômes et signes, le traitement antirhumatismal est efficace.

2. Lésions oculaires d'origine médicamenteuse Les lésions oculaires d'origine médicamenteuse ont des antécédents évidents de médicaments, comme la chloroquine peut provoquer une opacité cornéenne semblable à la maladie de Fabrys.

3. Maladie vasculaire cardio-cérébrale chez les jeunes atteints de neuropathie douloureuse sévère, convulsions, hémiplégie, changements de la personnalité et du comportement, accompagnée de dysfonctionnements rénaux, cardiovasculaires et cérébro-vasculaires progressifs. Dommages au cerveau.

En outre, une attention particulière devrait être accordée à la différenciation des maladies de la glomérulonéphrite et du dysfonctionnement du tube rénal causé par d'autres causes.

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