Maladie de Machado-Joseph

Introduction à la maladie de Machado-Joseph La maladie de Machado-Joseph (MJD) tire son nom des deux premiers noms de famille (AntoneJoseph et Machado). Elle est également connue sous le nom de maladie des Açores en raison de la maladie aux Açores. Maladies dégénératives du système nerveux sexuellement dégénératif. La maladie de Machado-Joseph est un type dataxie spinocérébelleuse héréditaire (type III, SCA3) avec ataxie cérébelleuse, signe de voie pyramidale, tonus musculaire anormal et tonique et dautres syndromes extrapyramidaux, membres Latrophie musculaire et les troubles sensoriels, les tendons extraoculaires et le nystagmus sont caractérisés par une transmission autosomique dominante. La maladie a été signalée pour la première fois par Nakano (1972), qui était considérée comme une maladie héréditaire de la lignée du Portugal, et qui a également été observée dans des familles noires et jaunes ces dernières années. La Chine a signalé pour la première fois en 1988, il est donc répertorié séparément ici Connaissances de base La proportion de la maladie: le taux dincidence est denviron 0,006% à 0,01% Personnes sensibles: pas de personnes spéciales Mode d'infection: non infectieux Complications: ataxie

Cause de la maladie de Machado-Joseph

(1) Causes de la maladie

Des études antérieures ont montré que le gène de la maladie de Machado-Joseph (MJD1) est situé dans la région du chromosome 14q32.1 et que le troisième exon du gène situé à proximité de la 3ème extrémité est une répétition CAG instable (C: cytosine; A: adénine). ; G: guanine), codant pour le produit du gène MJD1, ataxine-3, la chaîne polyglutamine, la fonction normale de l'ataxine-3 n'est toujours pas claire et sa mutation par extension conduit à la maladie de Machado-Joseph, et son nombre de copies CAG est de 60 ~ 84 (le nombre de copies CAG normales est compris entre 14 et 47), la chaîne de polyglutamine codée peut constituer la base protéique de la maladie et avoir un effet toxique sur le système nerveux.

(deux) pathogenèse

Des études ont montré que l'ataxine-3 mutante peut être intégrée dans des cellules en culture et dans des zones endommagées de patients atteints de MJD, entraînant la formation neuronale d'inclusions intranucléaires neuronales (Nlls) et peut entraîner la mort de cellules infectées.

La MJD est l'une des 8 maladies neurodégénératives au moins (maladie de Huntington, SCA1, etc.) provoquée par les répétitions CAG. Le nombre de répétitions CAG est en corrélation positive avec la gravité des modifications pathologiques. Il s'agit d'une caractéristique importante de la maladie de Machado-Joseph, mais la formation de NII et des neurones La relation entre la dénaturation n'est pas claire.

Wang et ses collaborateurs ont découvert que l'ataxine-3 interagissait avec les homologues RAD23, HHR23A et HR23B de deux protéines de réparation de l'ADN de levure humaine et que l'ataxine-3 interagissait avec la région N-terminale de la protéine HHR23, cette dernière pour les nucléosides. La réparation par excision acide est extrêmement importante: en outre, l'ataxine 3 complète HHR23A pour entrer dans les corps d'inclusion nucléaire formés par l'ataxine-3 mutante, ce qui semble indiquer que cette interaction est liée au fonctionnement normal de l'ataxine-3, qui peut exister dans la MJD. Protéine dysfonctionnelle HHR23.

Isica et al. Et Yasuhiro ont comparé les répétitions CAG de 6 à 12 tissus de patients Machado-Joseph et ont constaté qu'il existe des différences dans le nombre de répétitions CAG dans différents tissus, c'est-à-dire que les patients atteints de la maladie de Machado-Joseph présentent un mosaïcisme somatique (SM), La sélectivité des lésions nétait pas liée au MS En 1998, Cancel et al. Indiquaient quil pouvait ne pas y avoir de MS chez les patients atteints de la maladie de Machado-Joseph Lima et al ont considéré que les haplotypes CAG très répétitifs étaient associés à un âge précoce.

Van Alfen et al. Ont rapporté qu'une famille néerlandaise avait 2 générations de 4 personnes avec un nombre de répétitions CAG compris entre 53 et 54, à l'exception de la plus jeune, qui présentait un syndrome des jambes sans repos et un axonalisme sensorimoteur avec contraction involontaire des fibres musculaires. Polyneuropathie, les auteurs estiment que le nombre de répétitions CAG est lié à la pathogenèse et au syndrome de la jambe sans repos et aux lésions des nerfs périphériques.

Zhou Yongxing a analysé les répétitions de la CAG (cytosine adénine guanine) à la 3ème extrémité de la région codante du gène de 15 patients et de 18 personnes en bonne santé de 4 familles.Il a été constaté que la totalité des 15 patients avaient une extension de répétition de la CAG et que le nombre de répétitions était de 72 à 86. La différence était significative par rapport aux personnes normales (14 à 40), mais il existait une corrélation négative significative entre l'âge d'apparition et le nombre de répétitions CAG. Il n'y avait pas de corrélation significative entre les symptômes cliniques et le nombre de répétitions CAG. Une analyse plus poussée du nombre de répétitions CAG dans chaque génération de la famille Shao Ziqiang et ses collaborateurs ont étudié et comparé la CAG de plus de 30 tissus chez 4 patients chinois atteints de la maladie de Machado-Joseph et présentent une instabilité intergénérationnelle dans le nombre de répétitions CAG. Le nombre de répétitions suggère qu'il n'y a pas de différence d'expansion entre répétitions CAG dans divers tissus de patients atteints de la maladie de Machado-Joseph, mais que la répétition CAG et sa chaîne de polyglutamine codée jouent des rôles différents dans les neurones malades et autres cellules du tissu normal; La sensibilité des histiocytes aux effets pathogènes des répétitions CAG et à leurs produits d'expression, la chaîne polyglutamine, peut jouer un rôle important dans la maladie de Machado-Joseph.

Changements pathologiques: pathologiquement, les nerfs centraux et périphériques sont très endommagés, envahissent de manière très sélective la substance noire et la face interne du globus pallidus, les neurones moteurs du tronc cérébral et de la moelle épinière, ainsi que le noyau denté du cervelet, manifesté sous forme de substance noire, noyau substantif, Dégénérescence des cellules du cornet, colonne de Clerke et de la corne antérieure, légère prolifération des cellules gliales, un petit nombre peut affecter le cortex cérébral, le thalamus, la structure réticulaire, le noyau inférieur de l'olive et le centre nerveux autonome.

Une autre caractéristique de la pathologie est que les parties affectées des neurones ont des inclusions intranucléaires.Si la cytotoxicité des corps d'inclusion dans le noyau est controversée, les corps d'inclusion dans les neurones sont devenus les caractéristiques neuropathologiques des maladies à répétition CAG, impliquant davantage de systèmes nerveux. Dans cette partie, ce marqueur de pathologie nucléaire diffuse peut apparaître dans les cas de MJD, de la maladie de Huntington, datrophie de la moelle épinière et du muscle ball, suggérant que cette pathologie nucléaire pourrait constituer un changement caractéristique dans de nombreux neurones de la maladie à répétition CAG. Il y a une certaine influence sur la fonction nucléaire.

Par immunohistochimie, Yamada et ses collaborateurs ont démontré que la polyglutamine prolongeait et accumulait un grand nombre de neurones dans le noyau nucléaire, anomalies impliquant de nombreux neurones du système nerveux central et périphérique, y compris une pathologie conventionnelle antérieure. Dans le cortex cérébral, le thalamus et le centre nerveux autonome, ces nouveaux sites datteinte mis en évidence par limmunohistochimie des polyglutamines peuvent être associés à un dysfonctionnement cortical clinique et neuroradiologique récent et à un dysfonctionnement autonome.

Fujigasaki et dautres études ont montré que, dans deux cas différents, lataxine-3 était ajoutée au noyau et participait au processus de formation de linclusion dans le noyau, lataxine-3 primitive étant présente dans le corps de linclusion nucléaire à ubiquitine positive. Chez les marines, il est suggéré d'ajouter de l'ataxine-3 dans les corps d'inclusion nucléaire, même dans le noyau des cellules nerveuses de la chaîne de polyglutamine dépourvu d'expansion pathologique. Dans le cerveau de la MJD, les anticorps anti-ataxine-3, les anticorps anti-ubiquitine et Une analyse immunohistochimique telle que l'anticorps monoclonal IC2 a identifié des chaînes de polyglutamine étendues.Les résultats ont montré que le nombre et le diamètre des Nll reconnus par différents anticorps étaient différents. L'immunotransfert avec immunodosage fluorescent à double précision a également confirmé la même inclusion. Ces résultats in vivo suggèrent que l'ataxine-3 prolongée forme un centre, tandis que l'ataxine-3 d'origine pénètre dans le noyau pour entourer la partie centrale et est ensuite activée par la voie dépendante de l'ubiquitine / ATP. Dans les deux cas, l'ataxine -3 peut être ajouté dans le noyau et former des corps d'inclusion intranucléaires, ce qui suggère que l'ataxine-3 peut agir sous les effets neurotoxiques de certains facteurs de stress, tels que le vieillissement et les chaînes de polyglutamine agissant sur les cellules nerveuses. Bit dans le noyau.

Coutinho rapporte les manifestations pathologiques d'une famille: outre les lésions courantes, il existe des centres sensoriels, des colonnes médiales médiales et des noyaux de faisceaux minces, ainsi qu'une dégénérescence du noyau des faisceaux en coin.

Prévention de la maladie de Machado-Joseph

Le conseil génétique et les mesures de prévention comprennent lévitement des parents proches, les tests génétiques sur les porteurs, le diagnostic prénatal et lavortement sélectif pour prévenir la naissance denfants.

Complications de la maladie de Machado-Joseph Complications, ataxie

La maladie de Machado-Joseph est un type dataxie spinocérébelleuse héréditaire (type III, SCA3), avec syndrome extracinal comme lataxie cérébelleuse, le signe du tractus pyramidal, le tonus musculaire et la tonicité anormaux, les membres L'atrophie musculaire et les troubles sensoriels, les tendons extra-oculaires et le nystagmus sont caractéristiques.

Symptômes de la maladie de Machado-Joseph symptômes courants nystagmus trouble sensoriel dommages extrapyramidaux dysarthrie paralysie ataxie cérébelleuse fasciculation trouble du sommeil ataxie dysplasie myoclonale

1. Caractéristiques cliniques principales

Une ataxie cérébelleuse et divers degrés de signes du tractus pyramidal, des signes extrapyramidaux ou une atrophie musculaire périphérique sont les caractéristiques cliniques principales.

2. Classification clinique

Coutinho a classé la maladie en 3 types en fonction de ses manifestations cliniques: le type I représentait 15%, l'âge d'apparition plus tôt, 20 à 30 ans, avec signe du tractus pyramidal, signe des dommages extrapyramidaux Paralysie progressive des muscles extra-oculaires, peut avoir des muscles faciaux, des contractions musculaires linguales et une légère dysfonction cérébelleuse et d'autres signes, la progression la plus rapide, est décédée pour la plupart à l'âge de 45 ans; type II, également connu sous le nom de maladie de Joseph, représentant 38%, 30 50 ans, caractérisé par un dysfonctionnement cérébelleux et un signe du tractus pyramidal, avec ou sans tendon extra-oculaire, aucun signe extrapyramidal, symptômes légers, l'âge de la mort est d'environ 60 ans, le type III est également connu comme la maladie de Machado, ce qui explique 47%, l'âge d'apparition est tardif, 50-60 ans ou 60 ans, avec dysfonctionnement cérébelleux et neuronephropathie motrice (atrophie musculaire symétrique des extrémités), avec ou sans tendon extraoculaire et cône Signe corporel, progression lente, bon pronostic, tous les patients ne peuvent pas répondre aux 3 types ci-dessus, et certains cas sont de type 3 mixte. Jardim et al ont observé 62 cas de patients atteints de MJD, de MJD de type I et de muscle oculaire nucléaire La paralysie est positivement corrélée, le MJD de type III est associé positivement à l'ophtalmoplégie supranucléaire La durée moyenne ACG signe personnes âgées et pyramidales et dystonie connexes.

Maruvama et ses collaborateurs ont proposé une nouvelle méthode de classification basée sur la longueur de répétition CAG et la recherche clinique: type A (type adolescent): hyperréflexie et dystonie, pas de proprioception; type C (type adulte): déclin réflexe et proprioception, non Dystonie; type B (intermédiaire): type mixte, entre les deux.

3. Principaux symptômes et signes

Les premiers symptômes cliniques sont principalement une démarche d'ataxie: manifestations précoces: palais mou, dysarthrie, nystagmus vertical ou horizontal, difficultés d'ouverture des paupières, troubles de la vision du globe oculaire, yeux convexes à un stade avancé, en particulier du visage. Tremblement et atrophie des fibres musculaires périorales et linguales, contracture des yeux, certains patients présentent une hernie diaphragmatique faciale ou molle et une atteinte musculaire de l'innervation cérébrale V, VII, IX ~ XII, une rigidité musculaire, des expectorations et des signes pathologiques Il peut également y avoir une hyperkinésie et une dystonie, des signes extrapyramidaux tels que des pieds et des mains, des tremblements musculaires des extrémités et une atrophie musculaire terminale, une perte de vibration hypothalamique et environ un tiers des patients présentant une scoliose. Pied en forme d'arc, matraque et autres symptômes de déformation osseuse.

Les troubles oculaires de cette maladie sont assez caractéristiques: spasmes musculaires extra-oculaires, troubles impulsifs des mouvements oculaires et autres mouvements oculaires anormaux, nystagmus horizontal ou vertical, mais aussi exophtalmie, diplopie, atrophie optique, dégénérescence pigmentaire de la rétine, etc. Maladie des yeux.

Schols et al. Ont rapporté que 45% des patients avaient un syndrome des jambes sans repos et que les autres patients présentant une ataxie cérébelleuse autosomique dominante étaient rares. Le syndrome des jambes sans repos est une cause fréquente, mais non la seule, des troubles du sommeil chez les patients atteints de MJD. Maladie persistante liée à l'âge et atteinte du tronc cérébral.

Shimizu a analysé les anomalies des mouvements oculaires dans 12 cas d'une famille MJD au Japon: 12 cas de paralysie oculaire supérieure, regard horizontal, obstacles convergents, la plupart avaient des obstacles balayés rapidement, suivis de troubles du mouvement oculaire et des yeux ouverts. Des difficultés, quelques manifestations d'exophtalmie, une déficience visuelle, une secousse à onde carrée, etc., la forme de la pupille et la photoréaction sont normales, l'auteur, associé aux manifestations cliniques de cette famille, a également signalé un cas d'autopsie, des résultats pathologiques observés: cervelet vertébral Dégénérescence des faisceaux, colonne de Clarke, corne antérieure, noyau denté et substantia nigra pars compacta, neurones du noyau du nerf oculaire étaient significativement perdus, le noyau d'Edinger-Westphal était relativement préservé, le noyau trochléaire était légèrement impliqué et le noyau était relativement Intacts, les neurones du noyau vestibulaire ont diminué, le cerveau moyen en arrière, y compris l'humérus supérieur, les neurones combinés antérieur et postérieur, la démyélinisation, la gliose, la dégénérescence du faisceau longitudinal médial, l'auteur estime que le cas de l'autopsie noyau oculomoteur La perte, alors que le noyau Edinger-Westphal est relativement préservé, ce qui est une découverte pathologique caractéristique.

Maladie de Machado-Joseph

La détection par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) des lymphocytes du sang périphérique, du liquide amniotique, des villosités choriales, etc. peut indiquer le nombre d'extensions de répétition CAG du gène MJD.

L'examen cérébral par IRM peut révéler une atrophie cérébrale et du tronc cérébral; les images pondérées en T2 ont montré que les patients atteints de M2D présentaient un signal élevé de 45,2% des pons cérébraux, alors que les patients souffrant d'atrophie cérébelleuse sporadique avaient un signal élevé et que le groupe de contrôle n'avait pas de signal élevé. Les caractéristiques IRM des patients atteints de MJD étaient affectées par des efférents et des afférences cérébelleuses, et le lobe frontotemporal et le globus pallidus étaient atrophiés.

Diagnostic de la maladie de Machado-Joseph

Diagnostic

Les critères de diagnostic sont:

1 transmission autosomique dominante.

2 Les principales manifestations du système nerveux comprennent l'ataxie cérébelleuse avec signe de voie pyramidale (type II), avec divers degrés de signes extra-pyramidaux tels que la stabilité de la dystonie (type I), ou une atrophie musculaire périphérique et des troubles sensoriels. (Type III).

3 signes secondaires, mais plus spécifiques, tels que paralysie progressive des muscles extra-oculaires, muscles du visage, tremblements des muscles linguaux et exophtalmie, ces signes ne sont pas nécessaires, mais aident à effectuer un examen physique des membres de la famille du patient, Aide au diagnostic précoce des patients.

Hsieh et ses collaborateurs ont utilisé la PCR pour détecter le nombre de répétitions de CAG prolongées par le gène MJD, méthode de diagnostic simple, fiable et abordable pour les patientes, les pré-symptômes et la naissance. Pré-diagnostic.

Diagnostic différentiel

L'atrophie olive-ponsius-cérébelleuse (OPCA) peut avoir un syndrome oculaire similaire à celui de la MJD. Shimizu a comparé le syndrome de mouvement oculaire du syndrome de Shy-Draer (SDS) à 27 cas d'OPCA et a montré que la convergence est impossible, nystagmus horizontal, verticalité Regard restreint, absence d'inhibition visuelle de la fluoroscopie en réponse à l'eau chaude, l'incidence de l'OPCA est extrêmement faible, la différence est statistiquement significative et l'ouverture de la paupière est difficile, l'exophtalmie et le mouvement involontaire de l'il sont uniques au MJD; par conséquent, les sous-composants du mouvement de l'il L'analyse, l'identification de MJD et d'OPCA est bénéfique.

La maladie peut être typique et également efficace pour la lévodopa, mais il est également possible d'identifier un dysfonctionnement comprenant des signes pyramidaux et cérébelleux, une neuropathie périphérique et / ou des cellules de corne antérieure.

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