Enfermedad de Fabry

Introducción a la enfermedad de Fabry. La enfermedad de Fabry es el síndrome de queratomas vasculares o la enfermedad de Andeson-Fabry, o la deficiencia de alfa-galactosidasa, una enfermedad multiorgánica y multisistémica. , incluyendo lesiones cutáneas, enfermedades neurológicas, como no sudar, acral anormal, enfermedad cardiovascular, lesiones oculares, otras como anemia, hiperplasia linfoide, hepatoesplenomegalia, necrosis aséptica del hueso, miopatía y baja Agammaglobulinemia y similares. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.001% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: diarrea, angina de pecho, infarto de miocardio

Etiología de la enfermedad de Fabry

(1) Causas de la enfermedad

La enfermedad es una enfermedad genética dominante ligada sexualmente, y el gen causante de la enfermedad se encuentra en el segmento medio del cromosoma X, Xq21 a Xq24. Por lo tanto, el hombre hemizigótico está gravemente enfermo, mientras que la mujer heterocigótica tiene diversas manifestaciones y la mayoría de las anormalidades leves (como solo el anillo corneal) Mutante (como turbio), incluso asintomático, algunos tan pesado como el hombre, esta mutación genética conduce a la falta de -galactosidasa A (una hidrolasa lisosómica), lo que hace que el residuo de -galactosa terminal no pueda ser de glucosfingolípidos neutros ( El glicosfingolípido neutro) se disocia en la molécula, y dicho glicosfingolípido neutro, principalmente ceramida trihexósido, también tiene menos ceramida serotonina, que se deposita en varios órganos del cuerpo. Clínicamente, los pacientes con enfermedad de Fabry con tipo de sangre tipo B o AB a menudo tienen una enfermedad de inicio temprano y grave, debido a que los dos grupos sanguíneos también tienen otros dos glucosfingolípidos, los glucosfingolípidos B y B1, cuando el -galactósido Cuando la enzima A es deficiente, tampoco pueden disociar el residuo de alfa-galactosa en el extremo molecular. Los glucosfingolípidos B y B1 también se depositan juntos en los tejidos orgánicos, ya que los pacientes con grupo sanguíneo B o AB tienen más que los pacientes con grupo sanguíneo O o A. Los depósitos de glicosfingolípidos, por lo que la condición es pesada.

(dos) patogénesis

En 1967, Brady et al., Aclararon los defectos bioquímicos de la enfermedad y creyeron que la deficiencia de la actividad de la enzima lisosomal esfingosina triglucosidasa condujo a una disminución en la descomposición de la neuraminidasa, lo que resultó en una vaina de neuroglucosil galactosidasa intracelular. En el depósito de aminoalcohol, se une un residuo de galactosilo terminal al extremo del depósito intracelular.Debido al reconocimiento de esta deficiencia enzimática específica, ahora es posible diagnosticar con precisión a un hombre de hemizigotos e identificar portadores femeninos heterocigotos y Un feto que se ve afectado en el palacio.

Se ha aclarado que el síndrome de queratoma vascular es una enfermedad genética ligada al cromosoma X. El gen defectuoso se encuentra en el brazo largo del cromosoma X. La penetración del gen es alta en los hemicigotos. Las manifestaciones clínicas de la deficiencia enzimática son tanto familiares como familiares. Entre variaciones, se ha descifrado la secuencia genómica completa de la -galactosidasa y se puede obtener cD-NA de longitud suficiente. Las diferentes familias tienen diferentes disposiciones moleculares, y hay mutaciones de exón, reordenamientos genéticos y deleciones de pares de bases. Los machos hemizigotos afectados exhiben manifestaciones clínicas multisistémicas, y las hembras heterocigotas tienen manifestaciones clínicas diferentes y son asintomáticas, pero se puede encontrar evidencia de almacenamiento de lípidos.

Prevención de la enfermedad de Fabry

No existe una medida preventiva efectiva para esta enfermedad. El tratamiento sintomático activo puede controlar eficazmente el progreso de la enfermedad y prevenir la insuficiencia renal temprana.

Complicaciones de la enfermedad de Fabry Complicaciones diarrea angina de pecho infarto de miocardio

Las complicaciones comunes incluyen lesiones gastrointestinales como molestias posprandiales, saciedad temprana, náuseas, vómitos, diarrea y calambres abdominales, divertículo yeyunal y perforación intestinal. La enfermedad vascular renal es más complicada que la lesión glomerular y puede complicarse por infarto renal. Otros, como el daño cardíaco grave, pueden tener angina, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva y muerte.

Síntomas de la enfermedad de Fabry síntomas comunes demencia infarto de miocardio insuficiencia renal hipotensión tendencia hemorrágica proteinuria

1. Rendimiento renal

La afectación renal incluye principalmente hipertensión, hematuria, proteinuria y orina grasosa.El 50% de los pacientes desarrollan edema, insuficiencia tubular renal como dilución concentrada, acidificación y otros obstáculos son manifestaciones tempranas de la enfermedad, con el progreso de la enfermedad, el 30% de los pacientes en 20 40 años y finalmente entran en la etapa final de la insuficiencia renal, cuando el volumen del riñón se vuelve más pequeño, como la enfermedad vascular renal que las lesiones glomerulares pueden complicarse por infarto renal, la enfermedad renal es la principal causa de incidencia y muerte de la enfermedad de Fabry, enfermedad cardiovascular Y la enfermedad cerebrovascular también es una manifestación común de esta enfermedad, las lesiones renales se manifiestan con mayor frecuencia como proteinuria leve oculta entre 20 y 30 años (0.5 ~ 2.0g / 24h), 30 a 50 años de edad a menudo desarrollan uremia con presión arterial alta, hay El paciente desarrolló una enfermedad renal en etapa terminal desde los 10 a 20 años de edad. La proteinuria en el rango de nefropatía general es poco común. En pacientes sin proteinuria, se puede ver una cruz de Malta en la orina o una grasa redonda en el microscopio de campo brillante bajo un microscopio polarizador. El plasma, que sugiere la posibilidad de enfermedad por almacenamiento de lípidos, como el descubrimiento de mielina en la orina, puede diagnosticarse con enfermedad de Fabry, pacientes heterocigotos (hembras) y hemizigotos (varones) con esfingolípidos urinarios de lo normal. Más de 20 a 80 veces, el paciente puede tener hematuria microscópica suave, debido al modo recesivo ligado al cromosoma X de la enfermedad de la entrega, la insuficiencia renal hemizygous son comunes, mientras que los heterocigotos también pueden desarrollar la enfermedad renal en etapa terminal.

2. Rendimiento del sistema

(1) queratinoma vascular de la piel: es una lesión característica de esta enfermedad, la tasa de incidencia es de aproximadamente 90%, la edad promedio de aparición es de 17 años, el hemangioma escrotal más obvio, a menudo acompañado de telangiectasia facial, en la super-superficie de la piel Racimo o punteado similar a la uva área de vasodilatación venosa de color rojo brillante, púrpura o rojo-negro, tendencia a la hemorragia, la presión no se desvanece, la erupción grande puede tener queratinización excesiva, células endoteliales vasculares de la piel y glucosfingolípido del factor de músculo liso La deposición se debilita y luego se expande. Solo es visible al nacer y se puede expandir hasta 4 mm más tarde. Se puede elevar por encima de la superficie y distribuir en el llamado "área de baño sentado" entre el ombligo y la rodilla (tronco inferior, brazos, caderas, caderas y perineo) Al mismo tiempo, a menudo bilateralmente simétrica, con el aumento de la edad, el número y el área de queratinoma también aumentaron.

(2) disfunción del sistema nervioso autónomo: las manifestaciones del sistema nervioso son a menudo los primeros síntomas de esta enfermedad, la edad de inicio es de 10 años, el rendimiento inicial puede ocurrir en niños de solo 5 años, puede aparecer antes del queratinoma vascular hace muchos años, por lo que Es necesario que los pediatras entiendan este fenómeno.

Las manifestaciones de daño neurológico en los queratomas vasculares son principalmente dolor palmar paroxístico (crisis de Fabrys) y hormigueo de las extremidades. Las manifestaciones típicas de dolor de esputo y hormigueo de las extremidades en pacientes con enfermedad de Fabrys son calor y frío, ejercicio, Después del parto, las palmas y las plantas de los pies hormiguean, duelen y se irradian intermitentemente a las extremidades proximales. Los episodios periódicos severos duraron de varios minutos a varias semanas, con 77% de los pacientes con dolor periódico y 89% con enfermedad crónica. El 90% de la persistencia de por vida, también puede expresarse como signo de Renault, dolor abdominal, el número de episodios de dolor disminuye con la edad, el grado se reduce, los factores predisponentes son fiebre, el clima es cálido, ejercicio, nerviosismo, consumo de alcohol, dolor intenso, a menudo acompañado Hay fatiga, debilidad, fiebre, sudoración y velocidad de sedimentación globular y reumatismo equivocado, examen físico sin signos neurológicos.

Además, el 37% de los pacientes tienen síntomas de daño en el sistema nervioso central, la edad de inicio generalmente es mayor de 26 años, manifestada como accidente cerebrovascular (24%), demencia, trastorno de interacción social pasivo y deprimido (18%), líquido cefalorraquídeo El examen es normal, y la resonancia magnética (IRM) del cerebro puede detectar lesiones tempranas de materia blanca y gris.

La función autónoma deteriorada puede ocurrir con menos sudor o sin sudor, contracción, reducción de lágrimas y esputo, impotencia e hipotensión ortostática, etc., aproximadamente el 69% de los pacientes con síntomas gastrointestinales, que se manifiesta como dolor abdominal posprandial. Diarrea, náuseas y vómitos, intolerancia a la grasa, etc., la mayoría de los pacientes son significativamente delgados.

(3) lesiones oculares: los signos oculares son uno de los cambios característicos de la enfermedad de Fabrys. La opacidad corneal se puede ver en todos los heterocigotos y en la mayoría de los hemicigotos. Los pacientes pueden presentar anomalías en el cristalino anterior y posterior y cataratas. Y la tortuosidad vascular de la retina, la dilatación, la opacidad corneal, los depósitos de vórtice corneal, aunque esto no afecta la visión o el deterioro visual leve, especialmente en las mujeres, del 70% al 80% solo puede mostrar los signos oculares de la enfermedad, cuando el oftalmólogo Se debe pensar en la enfermedad de Fabry cuando se encuentran la degeneración corneal del paciente o los cambios en el cristalino, y se aconseja al paciente que realice una prueba genética para determinar si otros miembros de la familia del paciente también tienen la enfermedad, por lo tanto, el oftalmólogo debe comenzar el diagnóstico de la enfermedad de Fabrys. Rol muy importante.

(4) Daño cardíaco: el daño cardíaco es a menudo una de las causas de muerte en pacientes con enfermedad de Fabrys, que se manifiesta principalmente como trastornos de la conducción, cardiomiopatía, insuficiencia coronaria u oclusión de la arteria coronaria que conduce a infarto de miocardio, hipertensión (la isquemia renal conduce a la secreción de renina) Aumento), enfermedad degenerativa valvular y aorta ascendente (el prolapso de la válvula mitral es más común), en general, pacientes con enfermedad de Fabrys enzima lisosómica -galactosidasa A actividad enzimática solo 1% ~ 17 de personas normales %, si la actividad enzimática residual es alta, el paciente puede estar asintomático o solo tener una enfermedad cardíaca, y cuando se produce la enfermedad cardíaca isquémica, el paciente puede morir de angina de pecho, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva.

(5) Otros órganos sistémicos: además de las manifestaciones clínicas anteriores, los pacientes con síndrome de queratoma vascular también pueden experimentar pérdida auditiva neurosensorial progresiva (78%); edema en la cara, engrosamiento de los labios, aumento de la deformidad de los labios y los pliegues (56) Además, algunos pacientes pueden tener anemia hemolítica, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, necrosis aséptica del hueso, miopatía, disfunción pulmonar, baja función inmune, aumento de la agregación plaquetaria y propensión a trombosis y embolia.

Examen de la enfermedad de Fabry

1. El examen de rutina se puede ver en el examen de hematuria, proteinuria y faturia, la insuficiencia tubular renal, como la dilución concentrada, la disfunción de acidificación, la sedimentación de orina se puede ver en presencia de cuerpos de inclusión de lípidos, el examen ultraestructural encontró cuerpos de inclusión típicos Y las células intactas de mielina libre, el examen microscópico cuidadoso del sedimento de orina, a menudo visto en las células epiteliales con forma de espuma que contienen lípidos bifocales (esta célula lipídica con forma de cruz de Malta bajo un polarizador), tiene implicaciones para esta enfermedad.

2. El examen bioquímico de la sangre de la actividad de , galactosidasa en plasma, leucocitos o fibroblastos se reduce significativamente, el principio se debe a la enzima lisosómica -galactosidasa A ceramida hidrolizada a esfingosina y a Ácidos grasos libres, en ausencia de esta enzima, la concentración de glucofingolípidos en plasma y el depósito en los tejidos aumentaron, la concentración de ceramida en el plasma de pacientes hemizigóticos aumentó a un valor normal de 3 veces, aumentó en algunos tejidos. Hasta 300 veces.

3. La punción de la membrana amniótica o del saco coriónico puede ayudar al diagnóstico prenatal al detectar la actividad de la -galactosidasa en el líquido amniótico y las vellosidades (a las 14 semanas de embarazo).

4. Examen patológico de biopsia renal:

1) El examen microscópico ligero de células epiteliales viscerales glomerulares (a veces con células epiteliales parietales, células endoteliales y células epiteliales tubulares renales) aumentó, conteniendo numerosas vacuolas, vacuolas llenas de lípidos, polarizadores Ver liposomas de doble plegado, que se asemejan a la cruz de Malta; engrosamiento focal de la pared glomerular, glomerular alrededor y fibrosis intersticial.

Los cambios glomerulares de esta enfermedad son los más significativos. La sección de parafina muestra que las células epiteliales viscerales glomerulares se agrandan y se forman las vacuolas intracelulares. Las vacuolas son generalmente pequeñas y uniformes, por lo que las células tienen forma de panal y el citoplasma desaparece casi irreconocible. La afectación de las células epiteliales es relativamente rara, y las células endoteliales y las células mesangiales pueden verse con vacuolas. En pacientes tempranos o más leves, los glomérulos pueden estar libres de otras anormalidades. A medida que la enfermedad progresa a insuficiencia renal, progresa gradualmente al glomérulo. Esclerosis segmentaria o global, las células con vacuolización todavía se pueden encontrar en los glóbulos esclerosantes, proporcionando pistas para el diagnóstico de pacientes con enfermedad renal progresiva, con células vacuolares similares en los túbulos, con túbulos contorneados distales y Henle Lo más obvio es que las células del túbulo contorneado proximal están menos afectadas. Hay muchas células vacuolares en las arterias y las arterias pequeñas. Las células endoteliales a menudo están involucradas y las células se expanden en espuma. Las células del músculo liso en la capa media de los vasos sanguíneos tienen vacuolas de diferentes tamaños.

Sections Las secciones de tejido incrustadas de plástico fijo tratadas con toluidina o azul de metileno pueden ver inclusiones granulares finas teñidas de oscuro en las partes correspondientes de los cuerpos de inclusión intracelular mencionados anteriormente. Esta técnica tiene un mayor valor diagnóstico. Especialmente en glomérulos endurecidos total o localmente, este método también se puede utilizar para identificar las células intersticiales afectadas.

2). La inmunofluorescencia inmunofluorescente es a menudo negativa, y el desarrollo de glomérulos avanzados, como la esclerosis segmentaria, IgM, C3 y C1q puede ser distribución segmentaria o granular en la pared vascular o mesangio. Distrito

3) La microscopía electrónica muestra que las células contienen numerosos cuerpos en capas redondos u ovalados (estos cuerpos se denominan "cuerpos de cebra" o "lípidos de mielina"), lo cual es muy significativo para el diagnóstico de esta enfermedad.

Casi todas las células renales de esta enfermedad pueden verse afectadas, y las células epiteliales capilares glomerulares son las más importantes. Los lisosomas típicos celulares en los lisados celulares afectados pueden verse como una inclusión anormal en capas de electrones y una capa eosinofílica densa. El cuerpo, debido a diferentes aspectos de la superficie, puede ser un anillo solar, una vellosidad rastrera o una estructura parecida a una cebra, una variedad de citoplasma celular con una variedad de lisosomas agrandados morfológicamente, una piel de cebolla, una capa, esférica sólida densa. O vacuola, por lo que los cambios lisosómicos de la enfermedad también pueden ser diversos, además de la fusión del proceso del pie de las células epiteliales, el engrosamiento de la membrana basal y otros cambios.

Diagnóstico de la enfermedad de Fabry

Criterios diagnósticos

Aunque hay muchas manifestaciones características de esta enfermedad, no es raro que los pacientes sean diagnosticados erróneamente durante más de 10 años. En términos generales, la edad de inicio de los pacientes con enfermedad de Fabrys es en la infancia tardía o la adolescencia temprana, los hombres están enfermos, las mujeres son portadoras o pacientes leves, B El tipo de sangre tipo y tipo AB son tempranos y más graves, la edad promedio de supervivencia de los pacientes es de 50 años, las portadoras de genes femeninos tienen una edad de supervivencia más larga, aproximadamente 70 años, y la causa de la muerte es principalmente insuficiencia renal o complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares.

Debido a la falta de función o actividad de la enzima lisosómica -galactosidasa A requerida para el catabolismo normal de los trihexósidos de ceramida en pacientes con enfermedad de Fabry, existe un trastorno en el metabolismo de los glucosfingolípidos, que produce nervios durante el catabolismo de los lípidos. Los esfingolípidos, principalmente el trihexósido de ceramida (CTH), se depositan ampliamente en varios tejidos del cuerpo, como las células intravasculares y de los músculos lisos, las neuronas del sistema nervioso central, los ganglios periféricos del sistema nervioso, la piel, los ojos, Tracto gastrointestinal, corazón, riñón, etc., por lo que los síntomas clínicos son daños multisistémicos, a veces basados en ciertos síntomas sistémicos, generalmente basados en manifestaciones clínicas, signos característicos e historia familiar positiva, tejido de biopsia y fibroblastos cutáneos cultivados No es difícil confirmar el diagnóstico de actividad de -galactosidasa.Si la manifestación clínica es deficiencia de -galactosidasa A, la concentración de la enzima en los leucocitos aislados de sangre periférica se puede utilizar para diagnosticar al paciente hemizigótico. Casi sin actividad enzimática, si la actividad enzimática alcanza del 6% al 20% de las personas normales, no hay síntomas clínicos. En los heterocigotos, el nivel de actividad de la enzima está entre Entre lo normal y lo hemicigótico, la determinación de la actividad de la -galactosidasa A en los leucocitos no es un método sensible para identificar los portadores, lo mejor es determinar la concentración de ceramida galactosidasa y trihidroxilato en la orina. El diagnóstico prenatal se puede realizar midiendo el nivel de -galactosidasa A en amniocitos cultivados.

Solo unas pocas enfermedades de almacenamiento tienen las mismas lesiones renales y distribución de reservorios que la enfermedad de Fabry, y la formación de formación vacuolar en las células epiteliales del túbulo glomerular no es específica, pero las características ultraestructurales de los cuerpos de inclusión tienen importancia diagnóstica. Para los pacientes masculinos con síntomas y síntomas, como los cuerpos de inclusión y una gran cantidad de cuerpos de inclusión en las células afectadas, especialmente en las células epiteliales de los glomérulos, se debe considerar el diagnóstico. Los sedimentos de orina contienen cuerpos de inclusión típicos y están libres Las células intactas del cuerpo de mielina son de gran valor para el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

En las primeras etapas de la enfermedad o cuando los síntomas no son típicos, debe diferenciarse de las siguientes enfermedades:

1. La fiebre reumática reumática es más común en la práctica clínica, por lo general tiene antecedentes de infección estreptocócica temprana, aumento de "O", nódulos subcutáneos, artritis y corea y otros síntomas y signos, el tratamiento antirreumático es efectivo.

2. Daño ocular inducido por fármacos El daño ocular inducido por fármacos tiene un historial claro de medicación, como la cloroquina puede causar opacidad corneal similar a la enfermedad de Fabrys.

3. La enfermedad vascular cardiovascular en los jóvenes con neuropatía o convulsiones dolorosas severas, hemiplejia, personalidad y cambios de comportamiento, con disfunción renal, cardiovascular y cerebrovascular progresiva, debe pensarse en esta enfermedad, la resonancia magnética se puede encontrar temprano Daño cerebral

Además, se debe prestar atención a la diferenciación de enfermedades de glomerulonefritis y disfunción tubular renal causada por otras causas.

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