Enfermedad de Gaucher

Introducción a la enfermedad de Gaucher La enfermedad de Gaucher (GD) es el tipo más común de enfermedad de almacenamiento lisosómico (LSD). Es un trastorno autosómico recesivo que hace que se acumule glucocerebrosida anormal en las células reticuloendoteliales. . El doctor francés Pitt Phillipe Gaucher informó por primera vez en 1882 que 50 años después, Aghion informó que la enfermedad de Gaucher se debe a la acumulación de glucocerebrosida (GC) en los macrófagos mononucleares del hígado, el bazo, los huesos y el sistema nervioso central. A. Brady y otros descubrieron en 1964 que la acumulación de glucocerebrosida fue causada por la deficiencia de -glucosidasa-gluce brosidasa (GBA), que es el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Gaucher. Proporcionar una base teórica. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.001% Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: ruptura del bazo, fractura

Causa de la enfermedad de Gaucher

(1) Causas de la enfermedad

La GD es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva debido a la acumulación de glucocerebrosida en el hígado, bazo, hueso y macrófagos mononucleares del sistema nervioso central debido a la falta de -glucosidasa-glucocerebrosidasa. La deficiencia fundamental de esta enfermedad es la falta de glucocerebrosidasa, que descompone los glucosinolatos en glucosa y ceramidas, a menudo en la infancia, pero muchos también ocurren en la infancia y la edad adulta. La patología se caracteriza por una extensa proliferación de células reticulares, células llenas de glucocerebrósido y fibroblastos, deformación celular, con uno o varios núcleos que se desvían del centro celular, que se pueden encontrar en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la médula ósea.

(dos) patogénesis

El lisosoma es un orgánulo, la ultraestructura de las células. Es una vesícula recubierta de una sola capa con una capa de membrana de lipoproteína. Es un sistema de procesamiento y recuperación celular. El líquido interno es ácido. Con más de 60 tipos de hidrolasa ácida, puede degradar varias macromoléculas biológicas, como ácidos nucleicos, proteínas, lípidos, mucopolisacáridos y glucógeno. Las diversas biomoléculas que componen las células están en equilibrio dinámico y se descomponen continuamente y continuamente Las biomacromoléculas que se vuelven a sintetizar e ingeridas por endocitosis también deben descomponerse en diferentes componentes antes de que puedan utilizarse. La descomposición de estas macromoléculas se lleva a cabo en los lisosomas.

Cada una de las enzimas en el lisosoma tiene su propio gen de codificación. El defecto de cada enzima causa directamente que una biomacromolécula específica no se degrade normalmente y se almacena en el lisosoma. El resultado común es la lisozima. Luego, el cuerpo se hincha, las células se hinchan, la función celular se ve gravemente afectada y, finalmente, la enfermedad se denomina enfermedad de almacenamiento lisosomal (LSD).

La glucocerebrosidasa es un glicolípido soluble y es uno de los componentes de las células. Está ampliamente presente en el cuerpo. Los humanos normales contienen 60-280 g de GC por gramo de tejido del bazo (peso húmedo), mientras que los pacientes con GD pueden llegar a tener 3 40.5mg, fisiológicamente, los glucosinolatos derivados de células senescentes de tejido muerto son fagocitados por macrófagos mononucleares, y luego se lisan por lisosoma para formar glucosa y ceramida por ceramida. Su fórmula de reacción es la siguiente:

GC H20, glucosa ceramida

El GC acumulado en el tejido cerebral se deriva principalmente del gangliósido, y también se puede derivar de diversos tejidos como el hígado, los riñones y los músculos del cuerpo. La mutación del gen GBA causa GBA en ausencia de producción de GBA o producción in vivo. El GC en los macrófagos mononucleares no se puede hidrolizar de manera efectiva, y una gran cantidad de GC se acumula en los macrófagos mononucleares del hígado, el bazo, los huesos, la médula ósea, el pulmón y el tejido cerebral para formar células Gaucher típicas.

El gen patogénico de la enfermedad de Gaucher se encuentra en el cromosoma 1. Se ha encontrado que muchas mutaciones diferentes del punto GBA están involucradas en la patogénesis.El gen que codifica GC se encuentra en el autosoma 1q21, el gen tiene 7 kb de largo, contiene 8 exones y 16 kb aguas abajo de este gen. Hay un pseudogen altamente homólogo, y los pacientes con GD pueden ver mutaciones sin sentido, mutaciones de empalme, mutaciones de metástasis, deleciones de genes, fusión de genes y pseudogenes, etc., siendo las mutaciones sin sentido las más comunes, lo que lleva a una disminución de la función catalítica y la estabilidad de GC. Los diferentes genotipos humanos varían en variación. Por ejemplo, N370S es el más común en la población judía Ashkenzi. Solo se encuentra en pacientes tipo I. La condición homocigótica es leve, pero en la población asiática, no existe tal variante. L444P está en pacientes tipo I, II y III. Hay casos de enfermedad homocigótica en el medio, y a menudo síntomas neurológicos. Se han identificado más de 100 mutaciones genéticas en pacientes con GD. El genotipo de GD chino ha sido reportado en 10 casos, de los cuales 5 son de tipo G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P y R48W / R120W; 2 casos de tipo II son F213I / L444P; 3 casos de tipo III son N409H / N409H, G202R / N409H y L444P / L444P, de los cuales L444P es el genotipo más común. Alelo La ocupación del 40%, y aparece en varios tipos de GD en, F37V y Y205C para la única mutación del pueblo chino de novo.

Prevención de la enfermedad de Gaucher

El diagnóstico prenatal de la enfermedad metabólica hereditaria es una de las medidas efectivas para prevenir la aparición de enfermedades genéticas, es la aplicación práctica del conocimiento genético humano y una medida importante para la eugenesia. El segundo embarazo de la madre se puede usar para el diagnóstico genético prenatal, pero también para el examen heterocigoto.

La amniocentesis se puede realizar a través de la pared abdominal de 17 a 20 semanas de embarazo. Las células del líquido amniótico son células epiteliales que se desprenden del feto. Después del cultivo, se puede realizar actividad enzimática o análisis genético. La tasa de pérdida fetal causada por este método es del 0,5%. Sigue siendo un medio importante de diagnóstico prenatal.

Las vellosidades provienen del trofoblasto embrionario. Se pueden tomar de la pared abdominal entre las 10 y 12 semanas de gestación. Se pueden usar para determinar la actividad enzimática o el análisis genético. La ventaja es que la amniocentesis es 2 meses antes que la amniocentesis. No es necesario cultivarla, y el diagnóstico prenatal se puede obtener antes. Como resultado, una vez que el feto está enfermo, la mujer embarazada puede elegir el aborto artificial a tiempo, la operación posterior es relativamente fácil y la carga psicológica de la mujer embarazada se puede aliviar lo antes posible.

Los requisitos previos para el diagnóstico prenatal son el diagnóstico exacto del proband. Solo es posible que la madre verifique si hay una enzima o una prueba genética en el diagnóstico prenatal cuando está embarazada nuevamente, especialmente el diagnóstico genético prenatal, excepto por los desaparecidos y El método PCR / ASO puede detectar directamente defectos genéticos, y otros métodos de análisis de ligamiento se basan en el diagnóstico clínico. La razón es que algunas enfermedades genéticas tienen heterogeneidad genética, y el mismo fenotipo de enfermedad puede ser causado por mutaciones de múltiples loci, por ejemplo. La distrofia muscular, más común es la DMD / BMD, pero hay otras mutaciones genéticas que pueden causar distrofia muscular. Si el diagnóstico clínico no es exacto, es probable que se introduzca el diagnóstico genético de la enfermedad B con el polimorfismo de la enfermedad A. Engañosos, que conducen a errores de diagnóstico, y en segundo lugar para evitar la contaminación de la muestra, no se puede ignorar la contaminación del ADN materno en los materiales fetales, el líquido amniótico con sangre es a menudo una de las causas principales de los errores de diagnóstico, el cultivo debe eliminar el líquido amniótico con sangre severo para eliminar los glóbulos blancos de las mujeres embarazadas, las vellosidades Después de la recolección, es necesario verificar y seleccionar bajo el microscopio invertido para eliminar el tejido endometrial.

Está claro en el período prenatal si el feto está enfermo o no, y algunos también pueden hacer un diagnóstico prenatal en el primer trimestre del embarazo. Tiene el significado de "prevención" en la eugenesia, ya que puede prevenir el nacimiento del feto en clínica de acuerdo con el diagnóstico prenatal claro. No solo es la única eugenesia viable, sino que también reduce la carga sobre las familias y la sociedad y mejora la calidad de la población.

Complicaciones de la enfermedad de Gaucher Complicaciones ruptura del bazo

1. La principal complicación es el infarto de bazo o la ruptura del bazo y es potencialmente mortal, la estructura normal del bazo se destruye y la fibrosis, el hígado tiene diferentes grados de fibrosis.

2. Combinado con fracturas patológicas, comunes en la fractura del fémur inferior, también se puede ver en el cuello femoral y las fracturas espinales.

3. Degeneración neuronal en el núcleo del nervio craneal, los ganglios basales, el tálamo, el cerebelo y el tracto piramidal en el cerebro.

Síntomas de la enfermedad de Gaucher Síntomas comunes Tendencia al sangrado convulsiones Dificultades para tragar Dolor óseo Ángulo agudo del abdomen Angina anterior

Cualquier edad puede estar enferma desde el nacimiento hasta los 80 años, pero es más común en niños y los niños mayores de 7 años se pueden dividir en tres tipos:

1. El tipo de adulto (tipo I) es el tipo más común de enfermedad, y también es común en las enfermedades de almacenamiento de lípidos. Es más común en judíos (nación judía ashkenazi), pero se encuentra en todos los grupos étnicos. Hasta 5,000 casos, pueden comenzar desde cualquier edad, a menudo ir al bazo para recibir tratamiento, el progreso puede ser rápido o lento, progreso lento, especialmente bazo, a veces infarto de bazo o ruptura del bazo y síntomas agudos del abdomen, el hígado es progresivo Hinchazón, pero no tan obvia como el agrandamiento del bazo, la enfermedad es larga, la piel y la membrana mucosa son de color amarillo té, a menudo diagnosticadas erróneamente como ictericia, las partes expuestas como el cuello, las manos y las pantorrillas son más obvias, de color amarillo parduzco, a menudo tienen una división en forma de cuña en la conjuntiva del globo ocular La parte inferior está en el borde de la córnea, la punta apunta hacia adentro, las hemorroides externas, inicialmente de color blanco amarillento, luego se vuelven amarillo amarronado, los pulmones pueden afectar el intercambio de gases y los síntomas a tiempo, los pacientes tardíos pueden tener dolor de huesos en las extremidades, incluso fracturas patológicas, hasta el fémur. El extremo inferior es el más común, y también puede afectar el cuello femoral y la columna vertebral. Cuando hay hiperesplenismo, puede haber una tendencia a sangrado debido a la trombocitopenia. La altura y el peso de los niños a menudo se ven afectados.

2. Tipo de bebé (tipo II) Los niños pueden tener hígado y bazo grandes después del nacimiento. Es obvio después de 3 a 6 meses. Tiene succión, dificultad para tragar, crecimiento y desarrollo deficientes, síntomas prominentes del sistema nervioso y rigidez en el cuello. Reclinación de la cabeza, aumento de la tensión muscular, reversión del arco de la trompa, reflejos tendinosos y finalmente convertirse en paladar blando, sin respuesta, la afectación del nervio craneal puede tener oblicuo interno, parálisis facial y otros síntomas, infección fácil de concurrencia, debido al curso corto, más que los bebés. El período de muerte, por lo que el hígado, el agrandamiento del bazo no es tan obvio como el tipo adulto, no hay pigmentación de la piel, los cambios óseos no son significativos.

3. El tipo juvenil (tipo III) a menudo ocurre desde la edad de 2 años hasta la adolescencia. La esplenomegalia a menudo se encuentra durante el examen físico. Por lo general, se inflama de manera moderada y la enfermedad progresa lentamente. Los síntomas del sistema nervioso central aparecen gradualmente, tales como: convulsiones mioclónicas. El movimiento no está coordinado, el espíritu está loco y, finalmente, postrado en cama, el hígado a menudo está ligeramente hinchado, pero también puede hincharse y dañarse severamente por la función hepática.

Chequeo de la enfermedad de Gaucher

Inspección de laboratorio

1. La rutina de la sangre puede ser normal y se puede observar que la esplenomegalia reduce las tres líneas, o solo la trombocitopenia.

2. El frotis de médula ósea se puede encontrar en la cola de la célula Gossip, esta célula es grande, de unos 20 ~ 80 m de diámetro, rica en citoplasma, llena de una red o estructura de rayas en forma de piel de cebolla, con uno o varios núcleos excéntricos. . La tinción con glucógeno y fosfatasa ácida son cuerpos de inclusión de glucósidos fuertemente positivos, y también se observan en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.

3. Examen enzimático GC es una proteína de membrana periférica, que a menudo se agrega con la proteína activadora Saposina C en las células humanas. Al medir la actividad enzimática, debe disolverse con detergente de sodio taurocolato de sodio para medir los glóbulos blancos de los pacientes. O la actividad de GC en los fibroblastos de la piel se puede diagnosticar para la DG. Este método también se utiliza para el diagnóstico prenatal. Se determina si el feto es normal midiendo la actividad enzimática en las vellosidades y los amniocitos.

Los padres de los niños son heterocigotos, y sus actividades enzimáticas son entre normales y niños. Debido a que la actividad enzimática de los heterocigotos se superpone con el límite inferior normal, no se puede utilizar para el examen heterocigoto. Un pequeño número de pacientes con EG con actividad enzimática normal debe considerarse como un defecto en la proteína de activación Saposina C, que mejora la capacidad de GC para hidrolizar 4MU / GLC. El aumento de los niveles de diversas actividades enzimáticas en el plasma de pacientes con EG, incluida la fosfatasa ácida y otras enzimas lisosómicas, como la hexosaminidasa, respaldará el diagnóstico de EG. La determinación de la actividad de la -glucocerebrosidasa generalmente se lleva a cabo mediante el uso de leucocitos de sangre periférica o fibroblastos cutáneos cultivados. Dado que los tejidos humanos contienen diversas -glucosidasas, si el método seleccionado es inadecuado, los resultados no son confiables y deben ser Atencion

4. La proporción de GC de fibroblastos cutáneos a galactocerebrosida fue de 0.16 ± 0.08, y la proporción de pacientes tipo I se redujo a 0.04 ± 0.02.

5. El diagnóstico genético es superior al diagnóstico enzimático. Es cualitativo y el diagnóstico enzimático es cuantitativo, y la muestra es estable. El pronóstico de la enfermedad se puede inferir mediante el análisis del tipo mutante. Por ejemplo, la detección de L444P puede confirmar GD, y el paciente con el genotipo N370S es a la vez Homocigoto, el pronóstico es bueno, generalmente no hay síntomas neurológicos, después de determinar el genotipo del niño, la madre puede hacer un diagnóstico genético prenatal nuevamente, también se puede detectar en heterocigotos.

El diagnóstico genético se puede realizar utilizando un método de PCR de dos pasos sin un vínculo definitivo entre el genotipo y el fenotipo clínico.

6. Se deben realizar otras pruebas de función hepática y coagulación de la sangre Se debe analizar el líquido de punción de la médula ósea, el bazo, el hígado o los ganglios linfáticos de los niños.

Examen de imagen

1. El examen de rayos X de la osteoporosis extensa afecta el fémur, el húmero, el húmero, etc., mostrando un cambio de zona transparente porosa con forma de esponja, destrucción ósea similar a un gusano, ensanchamiento de la columna vertebral o ensanchamiento del extremo inferior del fémur. Malformación; adelgazamiento del hueso cortical, y el desarrollo del núcleo óseo es relativamente tardío y otros trastornos del desarrollo.

2. El examen EEG puede detectar la infiltración del sistema nervioso temprano.

3. La ecografía B puede indicar hepatoesplenomegalia.

Diagnóstico y diferenciación de la enfermedad de Gaucher.

Diagnóstico

De acuerdo con los síntomas del hígado, la esplenomegalia o el sistema nervioso central, el examen de la médula ósea muestra células de Gaucher típicas, la fosfatasa ácida en suero aumentó para hacer un diagnóstico preliminar, se debe realizar un diagnóstico adicional de actividad de GC de leucocitos o fibroblastos de la piel, notable Sí, a veces se observa una célula de pseudo Gaucher similar a las células de Gaucher en la médula ósea, lo que puede ocurrir en leucemia mieloide crónica, talasemia, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, El linfoma plasmocitoide y la leucemia mielógena crónica, que difieren de las células de Gaucher en que no hay una estructura típica en forma de tubo en el citoplasma, y la actividad de la enzima GC se puede determinar en el diagnóstico diferencial.

El EEG puede detectar la infiltración temprana del sistema nervioso. Existe una amplia gama de formas de onda anormales antes de los síntomas del sistema nervioso. Los pacientes con tipo III son difíciles de diferenciar con el tipo I antes de que aparezcan los síntomas del sistema nervioso. El EEG puede predecir el futuro del paciente. ¿Es posible tener síntomas neurológicos?

Diagnóstico prenatal: la madre de la paciente puede tomar el diagnóstico prenatal de las vellosidades o las células de líquido amniótico después del embarazo, y si se ha determinado el genotipo de la paciente, también se puede realizar el diagnóstico genético prenatal.

Se pueden encontrar células típicas en muestras de médula ósea, punción de bazo o biopsia hepática. Se puede diagnosticar claramente el cultivo celular sin actividad de esterasa de cerebrósido. La enfermedad de Gaucher se puede diagnosticar prenatalmente mediante amniocentesis o muestreo de vellosidades. Tecnología de ADN Se puede diagnosticar un alelo específico de la enfermedad de Gaucher, y el gen que codifica el glucurónido se encuentra en la posición Iq21 del cromosoma humano.

Diagnóstico diferencial

La enfermedad debe identificarse con las siguientes enfermedades.

1. La enfermedad de Niemann-Pick (enfermedad de almacenamiento de esfingomielina) se encuentra en los bebés, y el hígado y el bazo también están inflamados, pero el hígado es más grande que el bazo; los síntomas del sistema nervioso central no son tan significativos como la enfermedad de Gaucher, el principal punto de identificación es La mancha amarilla en la mácula tiene manchas rojo cereza.Las células específicas que se ven en la médula ósea son significativamente diferentes de la enfermedad de Gaucher, y la reacción de fosfatasa ácida es negativa, lo que puede identificarse combinando otras tinciones histoquímicas.

2. Algunas enfermedades metabólicas como la enfermedad de almacenamiento de gangliósidos GM1 en la enfermedad de almacenamiento de lípidos, la enfermedad de almacenamiento de fucosidosis y la mucopolisacaridosis tipo IH (síndrome de Hurler) tienen hepatomegalia y bazo Gran rendimiento del sistema nervioso, pero la enfermedad de almacenamiento de gangliósidos GM1 50%, manchas rojas cereza con manchas amarillas, células espumosas en la médula ósea, todas tienen cara fea, lengua grande, hipertrofia cardíaca, película de rayos X tienen múltiples La displasia ósea sexual cambia, la enfermedad por almacenamiento de fucósidos tiene engrosamiento de la piel y dificultad para respirar.

3. Enfermedades con hepatoesplenomegalia, como leucemia en enfermedades de la sangre, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Hand-Schüller-Christian, anemia severa productora de globina, la identificación generalmente no es difícil, Han - Además del agrandamiento del hígado y la esplenomegalia, todavía hay defectos óseos y / o exoftalmos y / o diabetes insípida, además, debe diferenciarse del kala-azar y la esquistosomiasis.

4. Enfermedades con células de Gaucher Las células de Gaucher se pueden encontrar en la leucemia mieloide crónica, la anemia severa productora de globina, la leucemia linfocítica crónica, en la que la -glucocerebrosidasa es normal, pero debido a demasiados glóbulos blancos Por ejemplo, en la leucemia mieloide crónica, la tasa de conversión diaria de los esfingolípidos es de 5 a 10 veces la normal; cuando se produce una fuerte anemia productora de globina, la tasa de conversión de esfingolípidos de los glóbulos rojos también aumenta, superando la capacidad catabólica del sistema de macrófagos tisulares. Y la deposición de glucocerebrosida, la formación de células de Gaucher, el SIDA y las infecciones por micobacterias y la enfermedad de Hodgkin también pueden tener células Goss, la identificación depende del examen clínico, auxiliar y de la -glucosamina. Determinación de lipasa.

5. Linfoma / leucemia del bazo: células de linfoma microscópicamente consistentes / infiltración de células leucémicas en el bazo, crecimiento clonal inmunofenotípico de células tumorales heterotípicas, hepatoesplenomegalia inexplicada y anemia leve o anemia asociada Se debe pensar en el retraso del crecimiento sexual, el retraso mental, las fracturas patológicas, la posibilidad de la enfermedad, el frotis de punción de la médula ósea, la sección patológica de la muestra para extraer las células de Gaucher, ayudar al diagnóstico de la enfermedad, el diagnóstico depende de los leucocitos sanguíneos y el cultivo de fibroblastos de la piel, El glucósido marcado con isótopos se usó como sustrato para medir la actividad de la -glucagonasa, la actividad de la glucosidasa fue <20% (los portadores fueron inferiores al 60%) y la actividad de la fosfatasa ácida en suero fue alta.

El material en este sitio está destinado a ser de uso informativo general y no constituye consejo médico, diagnóstico probable o tratamientos recomendados.