Erworbene Hämophilie

Einführung in die erworbene Hämophilie Erworbene Hämophilie (AH) bezieht sich auf eine hämorrhagische Erkrankung, die durch die Produktion spezifischer Autoantikörper verursacht wird, die Faktor VIII (FVIII) in vivo hemmen. Obwohl es häufig zu lebensbedrohlichen schweren Blutungen kommt, wird bei richtiger Diagnose und rechtzeitiger Behandlung ein wirksamer Blutstillungseffekt erzielt. Die Bestimmung des Behandlungsplans hängt von der Schwere der Blutung und der Art des Antikörpers ab. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,0001% -0,0003% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Hirnhemo

Erworbene Hämophilie

Ungefähr 50% der AH-Patienten sind gesund und haben keine Ursache und weitere 50% sind Folgeerkrankungen Die häufigsten mit AH verbundenen Krankheiten sind Autoimmunerkrankungen, perinatale, bösartige Tumore, Medikamente. Reaktionen (Penicillin und seine Derivate) und Hauterkrankungen In den letzten Jahren wurde bestätigt, dass eine Operation einen auslösenden Faktor für AH darstellt. Rizza und Mitarbeiter untersuchten 240 Patienten mit AH, die 10 Jahre lang im Oxford Hemophilia Centre aufgenommen wurden, und stellten fest, dass 98 Patienten verwandte Krankheiten hatten. Unter ihnen befanden sich 24 maligne Tumoren, 16 rheumatische Erkrankungen und 11 postpartale. Delgado et al. Untersuchten 20 retrospektive und prospektive Artikel zu AH, die von Medline in den letzten 15 Jahren gesammelt wurden Es gab 43 Fälle (18%), 34 Fälle (15%) im Zusammenhang mit der Geburt, 22 Fälle (9%) im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen und 135 Fälle (58%) mit anderen oder unklaren Gründen.

Autoimmunerkrankung (30%):

FVIII-Autoantikörper können in einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten gefunden werden.Der Mechanismus der Antikörperproduktion: Die mit systemischen Autoimmunkrankheiten verbundene entzündliche Aktivität führt dazu, dass Antigen-präsentierende Zellen dem Immunsystem Akutphasen-Antwortproteine präsentieren, die zur Produktion von Autoantikörpern führen Ein solches Protein kann teilweise erklären, dass erworbene Gerinnungsfaktor-Antikörper bei FVIII häufiger vorkommen als bei anderen Gerinnungsfaktoren.FVIII-Autoantikörpertiter bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind normalerweise höher und werden nicht allein mit Prednison behandelt oder behandelt. Wird nicht reduziert, müssen die meisten Patienten ein Alkylierungsmittel hinzufügen, um Antikörper zu entfernen.

Die postpartale Immunität ist niedrig (15%):

Häufig äußerte sich Primipara mit einem Anteil von 2,5% bis 14% innerhalb von 1 bis 4 Monaten nach der Entbindung als Blutung und berichtete 1 Jahr nach der Entbindung von Blutungen. Die meisten Patienten hatten niedrigere Autoantikörpertiter mit durchschnittlich etwa 20 Bethesda-Einheiten ( BU), wenn der Antikörpertiter weniger als 5BU ist, wird der Antikörper in der Regel von selbst verschwinden, nicht mehr in der Schwangerschaft erscheinen, wie Titer größer als 10BU, der Antikörper kann mehrere Jahre dauern, und Hormon, intravenöse Gammaglobulin-Produkte, zytotoxisch Die medikamentöse Behandlung ist unwirksam. Die Sterblichkeitsrate dieser Patientengruppe ist mit 0-6% niedrig. Der Mechanismus des Antikörpers kann folgende Ursachen haben: 1 Eine Schwangerschaft bewirkt, dass sich der Immunstatus des Körpers ändert und das FVIII des Embryos durch die Plazenta zur Mutter gelangt. Fremde Antigene bewirken, dass die Mutter FVIII-Antikörper produziert, 2 Vorläufer für das Auftreten von Autoimmunerkrankungen und 3 hängen mit von der Plazenta sezernierten Faktoren zusammen.

Bösartige Tumoren (20%):

Etwa 10%, beobachtet bei soliden Tumoren oder hämatologischen Tumoren, insbesondere bei lymphoproliferativen Erkrankungen, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), Erythroleukämie, Myelofibrose, Lymphom, multiplem Myelom, myelodysplastischem Syndrom, Morbus Castleman. Antikörperproduktionsmechanismus: Eine abnormale Reaktion von T-Zellen auf unbekannte Antigene oder eine Wechselwirkung zwischen B-Zellen und T-Zellen führt zu einer Funktionsstörung des Immunsystems, beispielsweise bei Leukämieklonen von CLL-Patienten oder bei Tumor-B-Zellen von Patienten mit niedrigem Lymphom zu Anomalien aufgrund unbekannter Mechanismen. FVIII- oder Antigen-stimulierte Organismen produzieren Antikörperreaktionen gegen normales FVIII, und die Expansion von B-Zell-Untergruppen von CD5 bei CLL-Patienten führt zu einer erhöhten Produktion von Antikörpern gegen FVIII, und es ist auch möglich, dass B-Zellen diese Antikörper produzieren, und Leukämie-Patienten sind Leukämie-Klone, die zu T-Zellen führen. Und NK-Zellfunktionsstörungen, diese Zellen, insbesondere CD4-T-Zell-Teilmengen, spielen eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Fremdantigenen, der Überwachung von Antikörpern, die von B-Zellen produziert werden. Diese Abnormalitäten im Immunsystem können klonale Erkrankungen wie Erythroleukämie und Knochenmark erklären Fibrose, das Vorhandensein von FVIII im myelodysplastischen Syndrom Die Beziehung zwischen Antikörpern, AH und soliden Tumoren ist immer noch umstritten. Einige Autoren glauben, dass Patienten mit soliden Tumoren keinen ursächlichen Zusammenhang mit FVIII-Antikörpern haben, da durch eine immunsuppressive Therapie Antikörper bei den meisten Patienten eliminiert werden können und die chirurgische Entfernung von Tumoren nur eine sehr kleine Anzahl von Patienten betrifft Das Verschwinden von Antikörpern und die Behandlung von Tumoren können Antikörper nicht wirksam eliminieren.Die Wirksamkeit einer immunsuppressiven Therapie stützt die Hypothese, dass FVIII-Autoantikörper Autoimmunreaktionen des Körpers auf Tumoren sind, da bei älteren Patienten oder Tumorpatienten verschiedene Faktoren den Immunstatus des Körpers verändern können. Das Auftreten von Autoimmunerkrankungen, die Verringerung der Immuntoleranz führt zur Proliferation von pathologischen Klonen oder zur Produktion von Autoantikörpern. Einige Autoren glauben jedoch, dass die Behandlung von Tumoren Antikörper, wie die Persistenz von Antikörpern, eliminieren kann, da sich der Tumor im fortgeschrittenen Stadium befindet oder Metastasen aufweist Die Leistung des Parakanzersyndroms ist auch bei Immuntherapie unwirksam.

Drogen (15%):

Beispielsweise wurde die Beziehung zwischen Antibiotika (Penicillin, Sulfonamiden, Chloramphenicol) und Antikonvulsiva (Phenytoin) und FVIII-Autoantikörpern bestätigt, die normalerweise nach Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten und bald nach Absetzen des Arzneimittels verschwinden. Autoantikörper wurden bei Patienten mit CML nach Behandlung mit IFN- berichtet, die pathophysiologischen Mechanismen solcher Phänomene sind jedoch unklar.

Chirurgie (10%):

Die Ursache für die Produktion von FVIII-Autoantikörpern durch chirurgische Eingriffe kann sein: 1 im Zusammenhang mit Trauma, Gewebeschäden, 2 Immunschwäche bei chirurgischen Eingriffen, 3 Reaktionen auf Anästhetika oder andere Medikamente.

Erworbene Hämophilieprävention

Die Vorbeugung von Blutungen ist wichtiger als eine alternative Behandlung, einschließlich:

(1) Missionen stärken, anstrengende Aktivitäten vermeiden und angemessene körperliche Aktivität fördern.

(2) Vermeiden Sie die Verwendung von Thrombozytenaggregationshemmern.

(3) Vermeiden Sie intramuskuläre Injektionen.

(4) Wenn eine Operation erforderlich ist, sollte das Fehlen von Gerinnungsfaktoren vor der Operation ergänzt werden.

(5) Förderberechtigte sollten die entsprechenden Gerinnungsfaktoren regelmäßig ergänzen.

(6) Hämophilie ist eine Kontraindikation für viele invasive Eingriffe wie Extraktion, Knochenabnutzung und chirurgische Eingriffe. Vermeiden Sie eine Blindoperation, bevor Sie einen Gerinnungsfaktor-Infusionsvorgang durchführen.

Krankheitsvorbeugung

Die pränatale Diagnose nach der Schwangerschaft kann für die pränatale und postnatale Versorgung durchgeführt werden. Bei Hämophiliepatienten, insbesondere bei weiblichen Patienten, sollten Gentests durchgeführt werden. Frauen mit Familiengeschichte, die nicht genetisch vererbt wurden, können nach der Schwangerschaft sicher entbunden werden. Bei weiblichen Trägern ist es am besten, das Geschlecht nach der Schwangerschaft zu bestimmen (in der Regel innerhalb von 12 bis 14 Wochen). Wenn der Fötus weiblich ist, können Sie die Geburt ganz nach Herzenslust durchführen. Wenn der Fötus männlich ist, müssen Sie eine Amniozentese durchführen. Extrahieren Sie DNA, um den Schweregrad der Hämophilie festzustellen, oder entnehmen Sie eine Probe von Nabelschnurblut (ungefähr 16 bis 18 Wochen nach der Schwangerschaft), um den Grad des Gerinnungsfaktormangels zu bestimmen, und bestimmen Sie, ob ein therapeutischer Abbruch auf der Grundlage der tatsächlichen Bedingungen, insbesondere der fetalen Gerinnungsfaktoren, durchgeführt werden soll. Schwangere Frauen mit Mangel sollten ihre Schwangerschaft so bald wie möglich beenden.

Erworbene Hämophiliekomplikationen Komplikationen

Die Hauptoberfläche der Hämophilie sind Blutungen, Komplikationen, die durch Blutungen verursacht werden:

Erstens die Komplikationen von Gelenkblutungen: Gelenkschäden durch hämophile Arthritis.

Zweitens, die Komplikationen von Muskelblutungen: Licht kann auf natürliche Weise absorbiert werden, schwer kann nicht absorbiert werden, unterdrückt Blutgefäße und Nerven und verursacht Taubheit und Aktivität.

Drittens, die Komplikationen einer Gehirnblutung: ähnlich wie bei einem Schlaganfall.

Erworbene Hämophilie-Symptome Häufige Symptome Dysphagie, intrakranielle Blutung, Venenthrombose, Hämaturie

AH-Patienten haben keine Blutungen in der Vergangenheit oder in der Familie, und ihre klinischen Manifestationen variieren. Die meisten Patienten leiden an plötzlichen Spontanblutungen, Weichteilhämatomen, intramuskulären Blutungen, ausgedehnten subkutanen Ekchymosen, gastrointestinalen und urogenitalen Blutungen. Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen machen mehr als 80% aus, und die Sterblichkeitsrate liegt bei etwa 20%. Anders als bei HA haben AH-Patienten weniger Gelenkblutungen.

Blutungsleistung, die häufigsten klinischen Manifestationen von AH-Patienten sind Verschlammung, Ekchymose, Muskelhämatom, mit einem Anteil von 60%, Hämämie, Melena, Hämaturie ist auch häufiger, intramuskuläre Blutungen können zu Kompartmentsyndrom, Kompression von neurovaskulären Bündeln, Blutungen führen Patienten mit Dysphagie und Atemnot können auch eine intrakranielle Blutung aufweisen.Patienten mit AH können von einer tiefen Venenthrombose und einem Lupus-Antikoagulans begleitet sein.Einige Patienten leiden an oder nach einer Operation. Wundblutungen werden diagnostiziert und iatrogene Blutungen treten häufig nach intravenöser oder intravesikaler Intubation auf.

Die Blutungsleistung schwangerer Frauen mit FVIII-Autoantikörpern variiert von Person zu Person, tritt normalerweise innerhalb von 3 Monaten nach der Entbindung auf, und es treten nur 1 Jahr nach der Entbindung Blutungssymptome auf, die sich als postpartale geringfügige Blutung oder Blutung manifestieren können, und die allgemeinen hämostatischen Behandlungsmaßnahmen sind ungültig. Oder manifestiert sich als interstitielle Vaginalblutung mit wiederkehrendem Auftreten einer groben Hämaturie, manchmal aufgrund von Verzögerungen bei der Diagnose. Starke Blutungen erfordern die Entfernung der Gebärmutter und sogar eine lebensbedrohliche hohe Sterblichkeit.

Überprüfung der erworbenen Hämophilie

1. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT)

Prothrombinzeit (PT) - und Thrombozytenfunktionstests Wenn die APTT verlängert ist und die PT- und Thrombozytenfunktion normal ist, sollte das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Autoantikörpern in Betracht gezogen werden.

2. Plasma-Mischtest

Wenn nur die APTT verlängert wird, sollte ein Plasmamischtest durchgeführt werden, um die APTT zur Bestimmung des Vorhandenseins von Antikörpern zu bestimmen. Beispielsweise wird die APTT für das Vorhandensein von Antikörpern um 5 Sekunden oder mehr verlängert. Wenn ein Faktor (FXII, FXI, FIX, FVIII) im internen Gerinnungsweg fehlt. Normalplasma und Patientenplasma können gemischt werden, um eine verlängerte APTT zu korrigieren, jedoch kann bei Vorhandensein eines Antikörpers die verlängerte APTT nach gleichmäßiger Plasmamischung nicht korrigiert werden. Bei Antikörpern mit niedrigem Titer sollten Patientenplasma und Normalplasma verwendet werden. 1 bis 2 h bei ° C inkubieren, um die Wirkung von Autoantikörpern auf FVIII (zeit- und temperaturabhängig) zu verstärken, da hohe Titer von FVIII-Autoantikörpern Gerinnungsfaktoren im internen Gerinnungsweg unspezifisch hemmen können (FIX, FXI, FXII), daher muss das Plasma des Patienten seriell verdünnt und mit unverdünntem Normalplasma gemischt werden. Da der Antikörper verdünnt ist, sind die Aktivitäten von FXII, FXI und FIX normal, während FVIII: C immer noch inhibiert ist.

3. Bethesda-Test

Sobald das Vorhandensein von Autoantikörpern festgestellt wurde, sollten die Antikörper quantifiziert werden, um den Schweregrad und das Blutungsrisiko zu bestimmen. Die übliche Methode ist die Bethesda-Methode, mit der die Fähigkeit eines Patienten zur Inaktivierung von FVIII in normalem Plasma gemessen wird. Eine Bethesda-Einheit wird als im Testsystem verbleibende Einheit definiert. Patientenplasmaverdünnung bei 50% FVIII-Aktivität, jedoch mangelt es dieser Methode an Empfindlichkeit, insbesondere bei Antikörpern mit niedrigem Titer. Außerdem wurde die Bethesda-Methode zum Nachweis von Alloantikörpern bei HA-Patienten eingeführt. Der Nachweis von Autoantikörpern bei Patienten mit AH ist keine ideale Methode. Die Quantifizierung von Autoantikörpern mit dieser Methode sagt jedoch die Schwere der Blutung bei Patienten mit niedrigen Autoantikörpertitern voraus.

4. Verbesserter Bethesda-Test

Das Plasma des Patienten wird mit dem mit dem Puffer verdünnten normalen Humanplasma inkubiert, um sicherzustellen, dass der pH-Wert des Systems konstant ist, und das mit dem Puffer verdünnte normale Humanplasma wird mit dem verbrauchten FVIII-Plasma als Kontrolle inkubiert, und das verbesserte Verfahren verbessert die Empfindlichkeit. Es eignet sich besonders zum Nachweis von Antikörpern mit niedrigem Titer und wird daher als bevorzugte Methode zum Nachweis von inhibitorischen Antikörpern empfohlen. Wie die Bethesda-Methode kann diese Methode jedoch keine nicht inhibitorischen FVIII-Antikörper nachweisen und das in FVIII verwendete Plasma wird nicht verwendet. Es sollte ein FVIII-Antikörper vorhanden sein, Kontroll- und Mischplasma sollten dieselbe Quelle sein.

5. ELISA-Methode

Über Nacht bei 4 ° C mit rekombinantem FVIII beschichtet, mit unspezifischen Stellen von Fischgelatine versiegelt, zu verdünntem Patientenplasma gegeben und bei 37 ° C inkubiert, dann Meerrettichperoxidase-markiertes Kaninchen-Anti-Human-IgG, Tetramethyldihydrochlorid, zugegeben Benzidin (TMB) als chromogenes Substrat, terminiert durch Salzsäure, Absorption bei 450 nm (A), mit dieser Methode können alle Anti-FVIII-Antikörper, einschließlich inhibitorischer und nicht inhibitorischer Autoantikörper und Alloantikörper, die empfindlich sind, nachgewiesen werden Das Geschlecht ist zehnmal höher als das der Bethesda-Methode.Die im Test als Standardantigen verwendete FVIII-Quelle hat jedoch einen großen Einfluss auf die Empfindlichkeit des Antikörpernachweises.Die höchste Nachweisrate bei Verwendung von rekombinantem FVIII als Antigen, dem aus Plasma stammenden FVIII-Faktor. Mit hohen von Willebrand-Faktor (vWF) -Niveaus ist die Nachweisrate die niedrigste, daher klinische Verwendung von rekombinantem FVIII als Antigen beim Nachweis von FVIII-Antikörpern.

6. Immunpräzipitation (IP)

Das verdünnte Plasma des Patienten wurde mit den A1-, A2-, C2- und Leichtkettenfragmenten des 125 I-markierten FVIII-Moleküls inkubiert, und dann wurden die an Protein G-Sephrose gebundenen Magnetkügelchen zugegeben, die gebundene Radioaktivität wurde mit einem Gammazähler gemessen und das Ergebnis als Immunpräzipitationseinheit ausgedrückt. / ml, berechnet als: 1- (kombinierte Radioaktivität / Gesamtradioaktivität - Hintergrundradioaktivität) × Plasmaverdünnungsfaktor × 16,7, die Sensitivität und Spezifität dieser Methode ist die gleiche wie bei einem ELISA, kann auch alle Anti-FVIII-Antikörper nachweisen, einschließlich Hemmende und nicht hemmende Autoantikörper und Alloantikörper sollten klinisch, wenn sie auf FVIII-Antikörper getestet werden, gleichzeitig mit Bethesda- und ELISA- oder IP-Tests durchgeführt werden.

7.FVIII

Die C-Test-Phase-I-Methode kann nicht bestimmen, ob die FVIII: C-Reduktion durch FVIII-Autoantikörper oder Lupus-Antikoagulans-Substanzen verursacht wird.Die Regel der zweiten Phase kann identifiziert werden, da die FVIII: C-Spiegel in Gegenwart von Lupus-Antikoagulans-Substanzen normal oder sogar erhöht sind; Identifizierung mit Test oder verdünntem RVVT.

8. Wählen Sie je nach Zustand, klinischen Manifestationen, Symptomen und Anzeichen EKG-, B-Ultraschall-, Röntgen-, CT-, MRT-, Biochemie- und andere Tests aus.

Diagnose und Diagnose der erworbenen Hämophilie

Diagnose

Wenn der Patient keine früheren oder familiären Blutungen und plötzlichen Blutungen aufweist, wird nur die APTT verlängert. Der Plasma-Mischtest belegt das Vorhandensein von Autoantikörpern. Der Bethesda-Test oder der ELISA, Immunpräzipitation zur Antikörperquantifizierung, FVIII: C-Reduktion, kann AH eindeutig diagnostizieren.

Differentialdiagnose

AH sollte von Hämophilie A, Hämophilie B und anderen angeborenen Gerinnungsfaktormängeln, anderen Faktoren als FVIII, wie erworbenen Antikörpern, unterschieden werden, mit Ausnahme von Patienten mit angeborenen Gerinnungsfaktormängeln, Familienanamnese seit ihrer Kindheit Zusätzlich zu den Merkmalen von Blutungen in den Gelenken und anderen Teilen hängt die Differentialdiagnose hauptsächlich von Labortests und verwandten Gerinnungsfaktor-Aktivitätstests ab.

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