Pædiatrisk Fanconi syndrom

Introduktion til pædiatrisk Fanconi syndrom Fanconisyndrom er kendetegnet ved knoglemarvshæmatopoietisk svigt karakteriseret ved multiple renale tubulære dysfunktioner, der forårsager anæmi, aminosyrer, glukose, phosphat, bicarbonat og andre fra de proximale eller distale tubuli. Organiske eller uorganiske stoffer mistes for meget fra urinen, hvilket resulterer i acidose, hypophosphatemia, hypocalcemia, dehydrering, raket, osteoporose og væksthæmning. Fanconi syndrom kan opdeles i medfødt eller erhvervet, primær eller sekundær, komplet eller ufuldstændig. Klinisk er det sjældent, begyndelsen er langsom, og der er flere symptomer end unge voksne Prognosen er relateret til behandlingen morgen og aften og responsen på behandlingen. Grundlæggende viden Sygeforhold: 0,0001% Modtagelige mennesker: børn Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: D-vitaminmangel raket pædiatrisk underernæring leukæmi

Årsagen til pædiatrisk Fanconi syndrom

(1) Årsager til sygdommen

De fleste børn er genetisk beslægtede, og ældre børn er ofte sekundære til immunsygdomme, giftstoffer eller medikamentforgiftning og forskellige nyresygdomme.

1. Primær (uforklarlig eller ingen systemisk sygdom) inklusive arvelig autosomal dominant (AD), autosomal recessiv (AR), X-bundet recessiv (XLR), sporadisk, speciel (dvs. børstelignende) Kanten mangler type).

2. Sekundær (symptomatisk) (1) Medfødt metabolisk lidelse: 1 Aminosyremetabolismeforstyrrelse: A. Cystinsygdom (autosomal recessiv, AR), B. Tyrosinæmi type I (AR), C. Busby syndrom (AR), D. Luder sheldon syndrom (AD), 2 Karbohydratmetabolismeforstyrrelser: A. Glykogenlagringssygdom type I (Fanconi-Bickel syndrom, AR), B. galactosemia (AR), C. Hereditær fruktoseintolerance (AR), 3 andre: A. Lowe syndrom (XLR), B. Hepatolentikulær degeneration (AR), C. Cytochrome C oxidase deficiency (AR) ), D. Dent sygdom (familiel proksimal tubulær sygdom, XLR), E. Pearson syndrom, Wilsons sygdom, F. Vitamin B12-mangel.

(2) Erhvervede sygdomme, såsom: 1 multipelt myelom; 2 nefrotisk syndrom; 3 nyretransplantation; 4 tumorer; 5 diabetes; 6 akut, kronisk interstitiel nefritis, 7 akut tubulær nekrose, 8 underernæring; Nyresygdom; 10 svær hypokalæmi.

(3) Narkotikaskade og forgiftning såsom: 1 tungmetal (kviksølv, natrium, bly, cadmium); 2 kemisk gift maleinsyre, kom til børn, toluen, cresol, nitrat osv.; 3 udløbet tetracyklin, propionsyre; Platin, IFostamid, aminoglycosid-antibiotika, vitaminforgiftning; 5 rametidin, cimetidin, kinesisk urtemedicin såsom aristolochisk nyreskade.

(to) patogenese

1. Patogenese Patogenesen af ​​denne sygdom er ikke fuldt ud forstået, og der er flere muligheder:

(1) Tilstrømningsfejl: Strømningen i lumen til vævet reduceres, hvilket findes i den manglende type børstekant.

(2) Forøget intracellulær lækage i renal tubulehulen: såsom maleinsyreforgiftning.

(3) Reduceret tilbagesvaling: reduceret tilbagestrømning af cellemembran gennem basalsiden, hvilket forårsager ophobning af intracellulære stoffer; påvirker rygabsorption, såsom Fanconi-Bickel syndrom.

(4) Øget perfusion: øget perfusion fra blodet til cellerne, forøget med refluxlumen i cellernes stramme forbindelser, såsom cytochrome c oxidase-mangel, unormal renal tubulær membrantransport i den histopatologiske undersøgelse viste ingen specifik præstation Der er eksperimenter, der antyder, at den iboende intracellulære ATP-aktivitetstransportfunktion er ufuldstændig på grund af fosfatudtømning, hvilket forårsager intracellulær adenin-nukleotid-nedbrydning, hvilket resulterer i ATP-udtømning. De patofysiologiske ændringer af denne sygdom er vist i figur 1.

2. Patologi og patofysiologi Med fremskridt inden for molekylærbiologi er det blevet erkendt, at forekomsten af ​​FA er en kompleks patofysiologisk proces. DNA-genkendelses- eller reparationsdefekter er nøglen til FA, og relaterede patologier indledes på grund af unormal DNA. mekanisme.

(1) DNA-tværbindende reparationsdefekter: FA-celler er følsomme over for bifunktionelle tværbindere (såsom DEB, MMC, nitrogen sennep, cyclophosphamid, cisplatin osv.), Der er i stand til at producere intrachain og interchain tværbindinger, induceret af DEB og MMC. Den tværkædede tværbindingsreparation skærer DNA-strengen, og den dobbeltstrengede DNA beskadiges på samme tid, der er ingen skabelon til reparation, og den skal repareres ved ikke-homolog endeforbindelse (NHEJ). I FA-celler mindskes troskabet til ikke-homolog rekombinationsreparation. , der fører til celledefekter, tværtimod, homolog rekombination ved søsterchromatidudveksling er ikke defekt i FA, bortset fra NHEJ-abnormitet, identificeringen af ​​DNA-skader er også forringet, så FA-celler arresteres ved G2-kontrolpunktet efter replikation er afsluttet. .

(2) FA-celleres overfølsomhed over for ilt: En teori hævder, at FA-celler er beskadiget af akkumulerede iltfrie radikaler, der produceres af følgende mutagener, såsom: høj iltspænding, γ- Stråling, afkoblingsmidler og aktive hydroxylproducerende medikamenter, FA-celler, røde blodlegemer superoxid dismutase (SOD) niveauer reduceres, mens SOD-koncentrationer i hvide blodlegemer er normale, der er også SOD for røde blodlegemer, katalase og glutathion Niveauene af oxidaser er normale, og glutathiontransferase-niveauer er forhøjet. I FA er niveauerne af SOD i fibroblaster normale, og koncentrationerne af Mn-SOD, katalase og glutathione peroxidase øges. Oxidationsmidlernes rolle kan være begrænset til det hæmatopoietiske system. SOD eller katalase kan føjes til lymfocytkulturen i FA for at reducere antallet af pauser. Andre forskere har fundet, at SOD, katalase eller cystein kan reducere MMC-inducerede pauser. Kulturen af ​​lymfocytter under høj iltspænding resulterede i en stigning i antallet af vilkårlige pauser i nogle FA-celler, og der var ingen stigning i normale celler og alle FA-celler efter tilsætning af MMC. Clarke et al. Studerede apoptosen af ​​FA-celler, viser Eksponering for MMC ved 5% iltkoncentration er identisk med normale celler, og overfølsomhed over for MMC ved 20% iltkoncentration, hvilket antyder, at den toksiske virkning på FA-celler skyldes iltreaktionsproduktet (ROS) produceret af MMC snarere end DNA-udveksling. I kombination involverer iltfølsomheden af ​​FA muligheden for at kontrollere komplekse systemer med ROS-overproduktion eller tolerere iltfremkaldt skade. Ud over mitokondrier skyldes intracellulær ROS-produktion i vid udstrækning cytokrom P450-enzymsystemet, og undersøgelser har vist, at FANCC-protein Interaktion med NADPH cytochrome P450 reduktase, FANCG protein og cytochrome P4502E1 (CYP2E1), begge enzymer producerer ROS, hypoxisk spænding og antioxidanter bruges til at forbedre vækst og reducere FA-celleuafhængige eller MMC-inducerede Kromosombrud.

Pædiatrisk Fanconi-syndrom forebyggelse

Etiologien af ​​denne sygdom er ukendt. Den kan være forårsaget af genetiske faktorer såsom virusinfektion og fysiske og kemiske faktorer i embryonal periode, hvilket resulterer i genetisk variation og kromosomale abnormiteter, der fører til knoglemarvshæmatopoietisk stamcelleskade og andre medfødte misdannelser. Samtidig skal der tages hensyn til graviditetspleje og aktiv forebyggelse. Forskellige infektioner, især virale infektionssygdomme, undgår fysiske og kemiske faktorer, skader på giftige stoffer.

Komplikationer af pædiatrisk Fanconi syndrom Komplikationer D-vitaminmangel raket pædiatrisk underernæring leukæmi

1. Komplikationer

Ofte kompliceret af udviklingsforstyrrelser, anti-vitamin D rakitt og underernæring, osteoporose og endda brud, hypokalæmi, hypophosphatemia, hyperchloremia, død af uremia acidosis eller sekundær infektion.

2. Flere medfødte misdannelser

FA-patienter, der er diagnosticeret i spædbarnet, har en højere andel af karakteristiske fysiske abnormiteter, såsom misdannelser inklusive tommelfinger og skinneben, nyre, hoved, øjne og ører og mave-tarm-misdannelser. Omvendt diagnosticeres FA-patienter hos ældre børn, krop Unormalt sjældne, korte statur- og hudpigmenteringsproblemer forekommer med alderen. Typiske abnormiteter hos FA-patienter inkluderer: kort statur, manglende udvikling eller mangel på tommelfinger eller kindben, små øjenkugler, mikrocephali, hudpigmentering, Lysebrune pletter og pigmenteringspletter, såvel som karakteristiske ansigts manifestationer såsom udvidelse af næsebasen, supracondylære folder og små kæber, ca. en tredjedel af patienter med nyre abnormaliteter, herunder renal hypoplasi, hestesko nyre eller dobbelt ureter, reproduktion Floominsufficiens (kvindelige menstruationskramper senere, uregelmæssig menstruation, tidlig menopause, gynækologiske tumorer; mandlige gonader, ufuldstændig urinvejsudvikling), sjældne abnormiteter inklusive defekter i mave-tarmkanalen, hjerte og centralnervesystem, kun blod Patienter med unormal knoglemarv og ingen medfødte misdannelser kaldes Estren-Dameshek syndrom, og disse patienter repræsenterer kun en undergruppe af FA-kategorien.

3. Tumorfølsomhed

Der er mere end 200 tilfælde af leukæmi og tumorer hos patienter med FA, den samlede forekomst er mere end 15%, akut leukæmi tegner sig for mere end 100 tilfælde, der tegner sig for 10% af FA patienter, hovedsageligt akut myeloide leukæmi, risikoen for at udvikle MDS er 10% ~ 35%, patienter med klonale cytogenetiske abnormiteter var signifikant mere tilbøjelige til at udvikle MDS eller AML end patienter med normale karyotyper, klonale cytogenetiske abnormiteter involverende kromosomer 1 og 7 og andre abnormiteter inklusive delvis eller fuldstændig sletning af kromosomer, Translokation og markørkromosomer, risikoen for at udvikle solide tumorer hos patienter med FA stiger med alderen, de fleste af dem er pladecellecarcinomer, som oftest involverer fordøjelseskanalen og det kvindelige reproduktionssystem.

4.FA-heterogenitet

Medfødte misdannelser, genitourinary system og håndafvik kan findes hos pårørende til FA-patienter.Nogle FA-patienter har fysiske deformiteter såsom kort status, men ingen hæmatologiske sygdomme. Pefidou og Barrett bemærkede den relaterede heterogenitet. Der er en stigning i HbF-niveauer, et fald i antallet af naturlige dræberceller og et dårligt respons på mitomycin, og heterogeniteten af ​​FA kan også påvises ved kromosombruddsanalyse.

Symptomer på pædiatrisk Fanconi-syndrom Almindelige symptomer manglende evne til gentagne gange at inficere metabolisk acidose forstoppelse vægttab polydipsi hypophosphatemia hypokalemia polyuria dehydrering

1. Primært Fanconi-syndrom

Det er en autosomal recessiv genetisk sygdom. Gennemsnitlig alder ved diagnose er 6,5 år for mænd og 8 år for kvinder. Alders begynderalderen varierer fra fødsel til 48 år gammel. Forholdet mellem mand og kvinde er 1,2: 1. Der er ingen etnisk eller regional forskel i forekomsten. Der er mange søskende, og diagnosen af ​​de tidlige patienter stilles, når der opstår aplastisk anæmi (leukæmi eller tumor). For nylig har patientens søskende positive kromosombrud eller karakteristiske somatiske abnormiteter. Anæmi kan også stille en diagnose af FA, FA er et syndrom, kliniske manifestationer inkluderer hovedsageligt tre aspekter: knoglemarvsvigt, forskellige udviklingsafvik og øget modtagelighed for kræft.

(1) Alterklassificering: I henhold til hæmatologiens karakteristika svarer Alter til 1991 for at opdele FA i 6 kliniske undertyper: 1 alvorlig aplastisk anæmi, afhængig af blodtransfusion, androgen ineffektiv eller ikke modtager androgenbehandling, 2 alvorlig aplastisk lidelse Anæmi, afhængig af blodtransfusion, modtager androgenbehandling, men dårlig effektivitet, 3, alvorlig aplastisk anæmi, uafhængig af blodtransfusion, androgenbehandling, 4, alvorlig aplastisk anæmi, uafhængig af blodtransfusion, ikke accepteret Androgenbehandling eller androgenbehandling er ineffektiv, 5 har karakteristika for knoglemarvsvigt, såsom mild anæmi, neutropeni, thrombocytopeni; røde blodlegemer, forøget HbF, stabil tilstand, ingen blodtransfusion og androgenbehandling, 6 normalt blod, normal HbF Eller milde abnormiteter, ingen blodtransfusion og androgenbehandling.

(2) Anconi-syndrom har ikke alle de ovennævnte tre karakteristika, 1 spædbarnstype: også kendt som akut type, kendetegnet ved: A. tidligt begyndelse, 6 til 12 måneders begyndelse, B. ofte på grund af polydipsi, polydipsi, mere Urin, dehydrering, vægttab, opkast, forstoppelse, manglende evne til at se en læge, C. væksthæmning, udviklingsforstyrrelser, anti-vitamin D rakitt og underernæring, osteoporose og endda brud, D. renal al-aminosyre urin, men plasma-aminosyrer Normal, E. hypokalemia, hypophosphatemia, alkalisk acidaseaktivitet, hyperchloremia metabolisk acidose, urin titrerbar syre og NH4 kan reduceres, urinsukker øges eller øges, blodsukker er normal, F. Dårlig prognose, kan dø af uræmi acidose eller sekundær infektion, 2 spædbarnstype: sent begyndelse (efter 2 år gammel), symptomerne er lettere end spædbørn med anti-vitamin-raket og væksthæmning som den mest fremtrædende præstation, 3 voksne voksne: egenskaber: A. 10 til 20 år gammel eller senere begyndt, B. en række nyre tubulær dysfunktion, såsom diabetes, al aminosyreurin, højfosfaturin, hypokalæmi, perchlorsyreforgiftning, C. Chondrose er ofte fremtrædende. D. Sen nyresvigt kan forekomme.

(3) Hæmatologiske abnormiteter: Det vigtigste kliniske træk ved FA er hæmatologisk abnormitet FA er den mest almindelige type arvelig knoglemarvsvigtssyndrom. Forekomsten af ​​homozygoter i AA, MDS og AML er markant forøget. Antallet af blodlegemer er normalt, den tidligst opdagede abnormitet er makrocytose efterfulgt af trombocytopeni og neutropeni Sandsynligheden for hæmatologiske abnormiteter inden 40 år er 98%. Den mest almindelige hæmatologiske abnormitet er trombocytopeni. Og fuldstændig reduktion af blodlegemer, der er forbundet med lav knoglemarvshyperplasi, 53% af patienterne med reduktion af helblodceller, 38% af patienter med thrombocytopeni, efter 20 års opfølgning, udviklede 84% af patienterne reduktion af helblodceller, et lille antal patienter med anæmi Hyppigheden af ​​neutropeni er reduceret. Nogle patienter har myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut leukæmi (især akut myeloid leukæmi) Klinisk har patienter med FA blødning, bleg og / eller gentagen infektion.

(4) Andre manifestationer: 28 patienter med kort status var testet for væksthormonniveauer (GH), 22 patienter havde GH-mangel, 15 patienter med GH-hormonbehandling havde 12 patienter med høj højde, og ingen af ​​patienterne havde hæmatopoietisk forbedring. Patienter behandlet med GH Et tilfælde døde af akut myeloide leukæmi. For nylig har 44% af patienterne GH-mangel, 36% har hypothyreoidisme, og rollen som rekombinant GH i vækst og hæmatopoiesis skal yderligere overvåges, og mellem GH-behandling og leukæmi. Måske skal kontakten diskuteres omhyggeligt.

2. Sekundært Fanconi-syndrom

Ydeevne varierer afhængigt af årsagen.

Undersøgelse af pædiatrisk Fanconi-syndrom

Blodbillede

Blodrutineundersøgelse viste, at de tre linjer viste forskellige grader af tilbagegang, anæmi var positive celler positiv pigmentering, røde blodlegemer blev ledsaget af milde abnormiteter og ujævnheder i røde blodlegemer, reticulocytter faldt, men undertiden op til 3%, hvide blodlegemer og neutral Andelen af ​​granulocytter faldt, og blodpladen faldt først. Hos nogle patienter blev levetiden for røde blodlegemer forkortet, og niveauet af fosterhemoglobin (HbF) steg med 3% til 15%.

2. Knoglemarv

Knoglemarv svarer til erhvervet aplastisk anæmi.Når aplastisk anæmi opstår, har FA-patienter lav knoglemarvs-hyperplasi og fedt, reducerede hæmatopoietiske komponenter, nedsat andel af erythroid og granulocyt, og nogle gange reduceres megaloblastiske ændringer i erythrocytter og megakaryocytter betydeligt. Antallet af ikke-hæmatopoietiske celler, såsom lymfocytter, vævsbasofiler og reticulocytter er relativt forøget.

3. Hormonniveau

Otteogtyve patienter med kort FA blev testet for væksthormonniveauer (GH) niveauer, 22 patienter havde GH-mangel, og 15 patienter med GH-hormonbehandling havde 12 patienter med høj vækst.Ingen af ​​patienterne havde hæmatopoietisk forbedring, og en af ​​de patienter, der blev behandlet med GH, døde af akut pith. Leukæmi, for nylig rapporteret, at 44% af patienterne har GH-mangel, 36% af patienterne har hypothyreoidisme, rollen som rekombinant GH i vækst og hæmatopoiesis skal yderligere overvåges, og den mulige forbindelse mellem GH-behandling og leukæmi skal undersøges omhyggeligt.

4. Diagnostisk laboratorieundersøgelse

Diagnostiske test er kromosombrud, som stimulerer de dyrkede perifere blodlymfocytter med phytohemagglutinin. FA-patienter har en høj hastighed af cellebrud, sprækker, omarrangementer, interchanges og intranukleær replikation, når man tilsætter et spaltningsmiddel, såsom DEB eller I MMC blev disse kromosomale abnormaliteter signifikant forøget. De perifere blodlymfocytter af FA-homozygoter plus DEB-kultur havde et gennemsnit på 8,96 pauser pr. Celle, og normale celler havde et gennemsnit på 0,06 pauser. Den anden metode til diagnosticering af FA var flowcytometri. Den langsomme vækst af celler hos FA-patienter skyldes forlængelsen af ​​G2-fasen i cellecyklussen. Celler behandlet med et alkyleringsmiddel kan ikke opdeles, men der er kromosomreplikation og akkumulering i G2-fasen, som kan detekteres på grund af en stigning i mængden af ​​indeholdt DNA.

5. Andet

Halvdelen af ​​patienterne havde aminosyreurin, hvilket var mere almindeligt med prolinurin. Niveauet af erythropoietin steg hos patienter med FA, og den langvarige tilstedeværelse af i antigen i røde blodlegemer (normale mennesker forsvandt før 2 år). Røntgenundersøgelse, inklusive røntgen og brystundersøgelse ; B-ultralyd eller ekkokardiografi og andre billeddannelsesundersøgelser, ifølge kliniske behov, kan røntgenundersøgelse finde osteoporose, raketpræstation; cystinopbevaringssygdom, undersøgelse af øjenskærlampe viser hornhindecystinkrystall Rolig og så videre.

Diagnose og diagnose af pædiatrisk Fanconi-syndrom

Diagnose

Sygdommen er baseret på aplastisk anæmi, væksthæmning, raket, polyuri og dehydrering, acidose, elektrolytbalance og andre kliniske manifestationer; biokemisk blodundersøgelse se hypokalæmi, hypophosphatemia, hyponatremia, hypochlorous acid Forgiftning, høj AKP, hypourinsyre, diabetes, normalt blodsukker, fuld aminosyreurin, lav urin pH og lav urin og titrerbar syre; røntgenundersøgelse af osteoporose, raketpræstation, er nyttige til diagnose, vær opmærksom på familien Historik, bør være opmærksom på diagnosen af ​​primær sygdom, såsom cystinlagringssygdom, kan øje spaltelampeundersøgelse ses i hornhinden med cystinkrystallaflejring, øget cystinindhold i knoglemarv eller blod leukocytter og se cystinkrystaller, Den nøjagtige diagnose af denne sygdom er meget vigtig. Fordi mange typer af Fanconi-syndrom kan opnå gode resultater gennem specifik behandling og symptomatisk behandling, er årsagsdiagnosen særlig vigtig.

Differentialdiagnose

1. VATER / VACTERL (vertebral defects, anal atresia, tracheoesophageal fistula, renal defects and radial lem defects) patienter med rygmarvsdefekter, hilar atresia, tracheoesophageal fistel, humerus og nyredysplasi og de kliniske manifestationer af FA overlapning.

2. Trombocytopeni-tibialt mangelsyndrom (TAR) er en autosomal recessiv arvelig sygdom med trombocytopeni og humaltab ved fødslen eller i den neonatale periode, men der findes en bilateral tommel, ingen hæmatologiske maligne lidelser. Eller den øgede risiko for faste tumorer, i modsætning til FA.

3. Medfødt ren røde blodlegemer aplastisk anæmi (DBA) er kendetegnet ved modne defekter af erythroid progenitorceller, positive celler eller storcelleanæmi forekommer inden for 1 år gammel, mere end 1/3 af patienterne har medfødte misdannelser, der ofte involverer hovedet (lille kæbe, spalteleppe), øvre lemmer og genitourinary system, de fleste patienter er sporadiske, nogle få er autosomalt dominerende eller recessive, de ovennævnte tre sygdomme i DEB / MMC-testen uden kromosombrud, kan identificeres med FA.

4. Nijmegen rupturesyndrom er en sjælden autosomal recessiv lidelse forårsaget af NBS1-mutation, kendetegnet ved immundefekt, mikrocephaly og overfølsomhed over for ioniserende stråling. De fleste patienter er Jugoslavien, den seneste. I undersøgelsen havde 8 russiske NBS-patienter, 3 hæmatopoietiske abnormiteter eller AML, derfor klinisk meget ligner FA, hvis diagnosen er vanskelig, kan du overveje NBS-mutationsundersøgelse, tabel 1 er egenskaberne ved Fanconi-syndrom under forskellige årsager. Og forskellen.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.