Mucolipidose type II

Introduktion til typen viskøs oplagringssygdom type II Type II af viskøs opbevaringssygdom kaldes også inklusionscelsygdom (I-cellesygdom). Dens kliniske træk ligner Hurler-syndrom, der manifesteres ved åbenlyse kliniske og røntgen abnormiteter ved fødslen, langsom respons, men ingen mucopolysaccharid-urin, hudfibroblastkultur har et stort antal store cytoplasmatiske inklusionslegemer, Leroy et al (1967) Sygdommen blev først opdaget, og Spranger (1970) klassificerede den som en mucolipidosis type II. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: forekomsten er ca. 0,002% -0,003% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: medfødt dislokation af hoften, inguinal brok, kort deformitet i nakken

Mucinlagringssygdom type II etiologi

(1) Årsager til sygdommen

Årsagen til viskøs opbevaringssygdom er autosomal recessiv arv.

(to) patogenese

Sygdommen er forårsaget af en række hydrolasedefekter. Det konstateres, at den grundlæggende biokemiske defekt af denne sygdom er, at genkendelsesstederne for flere lysosomale enzymer er unormale, og den normale kombination af lysosomale enzymer kræver intracellulær Synergistisk virkning, dvs. cellesyntese, sekretion af hydrolase, celleoverfladegenkendelseshydrolase efterfulgt af optagelse af lysosomer, immobilisering i lysosomer, genkendelse af hydrolase på celleoverflade, på både celleoverflade og lysosomal hydrolase Der er specifikke steder, og det antages, at adskillige lysosomale enzymer er involveret i genkendelsen af ​​de lysosomale enzymer forårsaget af mutationer i type II-genet af den viskose opbevaringssygdom, det vil sige, genkendelsesunterne i enzymets molekylstruktur er unormale.

Strecker et al (1976) fandt, at vævets neuronase-mangel hos patienter med denne sygdom kan være relateret til abnormiteter på genkendelsesstederne for forskellige lysosomale hydrolaser, såsom hexosaminidase, ß-glucuronidase, β- Genkendelsesstedet for galactosidase og lignende er mangelfuldt, hvilket forårsager overdreven neutralitet, og surt mucopolysaccharid og slim deponeres i vævsceller for at forårsage sygdom.

Patologi: Histologiske ændringer er hovedsageligt begrænset til interstitielle celler. Leverbiopsi viser, at de fleste Kupffer-celler er normale i morfologi, mens hepatocytter er fyldt med forskellige typer af inkluderingslegemer, som kan indeholde ikke-indhyllede fedtdråber, også 0,7 ~ Inklusive organer på 50μm, disse indeslutninger udtrykkes i forskellige grader af rektangulære krystaller og er placeret i mikrofilamentmaterialet. Mikrofilamentmaterialet er dækket med en membran. Det mest inkluderende legeme i levercellerne indeholder hydrofile stoffer, og stoffet har lag. Strukturen eller den kugleformede form af nyrerne (Bowan) -cellecellerne viste lignende inklusionslegemer i hepatocytter, hvis størrelse er 0,3-4,0 μm, PAS-farvningspositive, hjernevævsnervoner og gliaceller i mikroskopet Det følgende viser normale, men under elektronmikroskopet har neuroner, stellatceller og perivaskulære epitelceller gennemsigtige inklusionskropper på 0,3-1,5 um, omgivet af kuvertvakuoler, og ensartet og fin granulær matrix i vakuolerne. Substratet indeholder en lille mængde af lagdelt struktur, og der er et tæt, hydrofil inklusionskrop omgivet af en kapsel. Biopsien fra humerus viser, at chondrocyten indeholder en stor mængde lysosomer, lysosomer. Der er små, retikulære, granulære og membranindbefattende organer. Histokemisk farvning viser, at indeslutningslegemet har neutralt, surt mukopolysaccharid og slam. Mikroskopisk undersøgelse kan afsløre åbenlys ossifikation af brusk, ledsaget af komplet hyperplasi. I det hypertrofiske bruskafkalkningsområde er den oprindelige trabekulære knogle kort, og perikardiet blandes med et vedvarende bruskområde.Fibroblasterne i alle organer indeholder et stort antal vakuoler, der omgiver konvolutten, hvorved fibroblasterne fremstilles Klare ballonlignende, perifere lymfocytter kan også have de fleste store vakuoler, inklusionslegemer i alle organfibroblaster er pleomorfe, der spænder fra gennemsigtige vakuoler til tætte hydrofile legemer eller lag.

Forebyggelse af viskøs opbevaringssygdom type II

Primær forebyggelse

Forebyggelse af genetiske sygdomme, ud over den epidemiologiske undersøgelse set fra hele befolkningens perspektiv, detekteres bærere, genetisk overvågning og miljøovervågning af befolkningen, ægteskab og fødselsvejledning, bestræbelser på at reducere forekomsten af ​​genetiske sygdomme i befolkningen, forbedre befolkningens kvalitet Derudover skal der træffes effektive forebyggende foranstaltninger for enkeltpersoner for at undgå fødsel af genetisk syge afkom (dvs. eugenetik) og genetisk variation.De sædvanlige foranstaltninger inkluderer: før-ægteskabelig undersøgelse, genetisk rådgivning, fødsel pleje og tidlig behandling af genetiske sygdomme. .

(1) Før-ægteskabelig undersøgelse: før-ægteskabelig undersøgelse (dvs. ægteskabs sundhedspleje), det er et vigtigt led for at sikre både mænds og kvinders lykke efter ægteskab, de kommende generationers helbred, fokus for ekteskabelig undersøgelse er:

1 Undersøgelse af genetiske sygdomme, herunder detaljeret undersøgelse af sundhedstilstanden for mænd og kvinder og deres familiemedlemmer, tidligere medicinsk historie og behandling, især tilstedeværelsen eller fraværet af medfødte misdannelser, genetisk historie og nære slægtninges ægteskabshistorie, om nødvendigt familieundersøgelser, blodgruppeundersøgelser, Kromosomundersøgelse eller genetisk diagnose for at påvise bærere;

2 omfattende fysisk undersøgelse, hovedsageligt for akutte infektionssygdomme, tuberkulose eller svær hjerte-, lever-, nyresygdom, kronisk betændelse i urinvejene og andre sygdomme, der alvorligt kan true individer eller ægtefællers helbred, samt svær anæmi hos kvinden, diabetes osv. Påvisning af sygdommen forårsaget af fosteret og mobilisering efter kuren kan blive gift;

3 Kontroller de mandlige og kvindelige forplantningsorganer, påvis misdannelser i kønsorganerne, kønsdeformitet og andre sygdomme for at træffe foranstaltninger meget tidligt.

(2) Genetisk rådgivning: Genetisk rådgivning er et tilfælde, hvor klinikeren og genetik besvarer spørgsmålene om etiologi, arvelig tilstand, diagnose, behandling og prognose for arvelige sygdomme. Skøn sandsynligheden for, at et barns barn vil lide af en sygdom, og give råd og vejledning til patienten og hans pårørende at henvise til. Betydningen af ​​genetisk rådgivning er:

1 for at lindre den fysiske og mentale smerte hos patienter, reducere det psykologiske pres fra patienter og deres pårørende, hjælpe dem med at behandle genetiske sygdomme korrekt, forstå sandsynligheden for sygelighed, træffe korrekte forebyggelses- og behandlingsforanstaltninger;

2 reducere forekomsten af ​​genetiske sygdomme i befolkningen, reducere hyppigheden af ​​skadelige gener og reducere transmissionsmuligheder.

2. Det generelle princip i behandlingen af ​​genetiske sygdomme er at forbyde deres undgåelse, fjerne resten, til at justere deres stofskiftebalance, for at forhindre udseendet af symptomer.

(1) Korrektion af metabolske forstyrrelser: Dette er den vigtigste metode til behandling af arvelige metaboliske sygdomme. Med en uddybning af forståelsen af ​​patogenesen og mellemliggende processer for arvelige metaboliske sygdomme udvides anvendelsesområdet for denne metode.

1 diætkontrol (forbudt): Når de metaboliske abnormiteter forårsager manglen på visse essentielle stoffer i kroppen, suppleres de med diæt; når de metaboliske stoffer opbevares, er indtagelsen af ​​metabolitterne eller deres forløbere begrænset. Opretholdelse af en balance, en lav phenylalanin-diæt hos patienter med phenylketonuria er et godt eksempel.Den kan desuden også reducere indtagelse ved at begrænse absorptionen af ​​specifikke stoffer, såsom phenylalaninaminhydrolase hos patienter med phenylketonuria. Kapsler, der omdanner phenylalanin i fødevarer til phenylacrylsyre, elimineres.

2 reducere underlaget (til resten): når sygdommen forårsaget af stofskifte af skadelige stoffer, kan du kontrollere eller forbedre sygdommen ved at reducere skadelige stoffer og reducere koncentrationen af ​​dens forstadier og metaboliske derivater, fjerne eller reducere dens toksiske virkninger Symptomer, de vigtigste metoder er: A. chelering eller fremmer udskillelse; B. plasmaudveksling og affinitetsbinding; C. ændring af metabolisk vej; D. kirurgisk bypass-kirurgi; E. metabolisk inhibering.

3 produktsubstitution (til at kompensere for det): Når det vigtige enzymatiske reaktionsprodukt er utilstrækkeligt og forårsager sygdom, kan det direkte supplere de tilsvarende væsentlige slutprodukter, såsom at give væksthormon til hypofyse-dværgspatienter og modstå hæmofilipatienter. Hemophilia-protein (koagulationsfaktor), som er et tilsvarende immunoglobulin for patienter med arvelig immunsvigt.

(2) Korrigering af unormal enzymaktivitet:

1 Coenzymetilskud: Nogle genetiske sygdomme, unormal enzymaktivitet kan involvere:

A. Et bindingssted for et specifikt coenzym eller vitamin.

B. Aktiv coenzymtransport eller biosynteseproces, der fører til abnormitet, mange koenzymer er nødvendige for den normale aktivitet af hele enzymet, så supplement af coenzymkomponenten er også en effektiv metode til at inducere stigningen i enzymaktivitet, hvilket kan få hele enzymet til at nedbrydes i celler. Langsomere hastighed, øge halveringstiden for enzymet og reducer Michaelis-konstanten (km) for den enzymatiske reaktion.I øjeblikket er mere end 25 genetiske sygdomme behandlet med denne metode, såsom cobalamin (B12) til behandling af forskellige anemier og negle. Base malonateuria og lignende.

2 enzyminduktion eller feedbackhæmning: en anden behandling for niveauet af enzymmangel er at bruge lægemidler til at øge den resterende enzymaktivitet til forbedring af metaboliske niveauer, såsom phenobarbital og beslægtede lægemidler, kan markant stimulere dannelsen af ​​glat endoplasmatisk retikulum og kan Acceleration af specifik enzymsyntese i det endoplasmatiske retikulum, inklusive lever UDP-glucuronyltransferase, giver et teoretisk grundlag til behandling af Gibert-syndrom og Crigler-Najjar-syndrom med fenobarbital.

Feedbackhæmning er en vigtig form for mange metaboliske reguleringer. For akkumulering af substrater eller deres forstadier forårsaget af visse enzymdefekter, kan feedbackhæmning ved anden bypassmetabolisme forbedre enzymaktiviteten og reducere akkumuleret substrat. Inhibering er blevet anvendt som en metode til behandling af akut porfyri.

3 Allogen transplantation: ved at implantere den samme type celler, væv eller organer, der indeholder normale gener i genetisk syge individer, for at fremstille tilsvarende aktive enzymer og andre genprodukter i receptoren til terapeutiske formål, er transplantaterne i receptoren. Der er to mekanismer, der fungerer:

A. Produktion af et aktivt enzym, der metaboliseres in situ for at fjerne det originale lagersubstrat.

B. frigivelse af aktive enzymer, koenzymer eller immunologisk aktive faktorer i blodet, fordelt til andre væv i kroppen for at spille en rolle, indtil videre har udført sådanne allografter af organer og organer er: nyre, lever, binyrerne, knoglemarv, thymus, milt, bugspytkirtel Osv. Nogle har opnået betydelige resultater.

4 enzymerstatningsterapi: direkte give de tilsvarende normale enzymer til patienter med enzymmangel Med udviklingen af ​​enzymatisk teknologi og celleteknik, genteknologi er det muligt at tilvejebringe tilstrækkelige enzympræparater med høj renhed. Det har lang halveringstid, lav antigenicitet, god orientering osv. De metoder, der ofte bruges til dette, er:

A. Enzympræparatet pakkes ved anvendelse af en bærer, såsom en mikrokapsel, et liposom eller en rød blodlegemsskygge for at reducere immunogeniciteten og forlænge halveringstiden.

B. Anvendelse af receptormedieret molekylær genkendelse for at forbedre direktiviteten.

C. For nogle lysosomale opbevaringssygdomme, fordi sedimentet kan diffunderes i blodet og opretholde en dynamisk balance, kan det behandles ved hjælp af "balance-fjernelse" -metoden.

(3) Genterapi: Genterapi henviser til en ny behandlingsmetode, der bruger genetisk overførselsteknologi til direkte at introducere genetisk materiale i kimceller eller somatiske celler til behandling af genetiske sygdomme og andre sygdomme. Genterapi for genetiske sygdomme forventes at være Grundlæggende korriger de fænotype abnormiteter ved genetiske sygdomme.

1 Grundlæggende strategi for genterapi: I de sidste ti år har genterapiforskningen blomstret, og mange nye ideer og nye ideer er blevet foreslået. Hovedstrategierne er:

A. Korrektur in situ og erstatning in situ af genet er formålet med denne strategi at reparere det muterede gen in situ uden at påvirke strukturen og funktionen af ​​andre gener, der omgiver det, med korrektion in situ For punktmutationer eller småskala mutationer af gener foreslås det at fikse dem ved specifikke metoder.I stedet-udskiftning er det ideelt at fjerne gener med en lang række mutationer og erstatte dem med normale gener. Den mest direkte metode til at kurere genetisk variation, den aktuelle forskning på et antal pattedyrs intracellulære stedstyret integration (homolog rekombination), giver teoretisk og eksperimentel bevis for denne strategi, men er ikke blevet anvendt i humane forsøg.

B. Genforøgelse eller genkomplementering, overfør det eksogene funktionelle gen til den syge celle eller individuelle genom uden at ændre det defekte gen i sig selv og udtrykke det for at kompensere for tabet af det syge gen. Denne strategi er i øjeblikket den mest studerede og den mest modne metode.

C. Introduktion af et antisense-gen eller andet gen, der er målrettet mod et unormalt genekspressionsprodukt i en celle, og undertrykke det, eller geninhiberingsterapi eller intercellulær immunitet.

2 De tekniske punkter i genterapi er de mest studerede i mange strategier for genterapi. De mest modne og anvendte i kliniske forsøg er genforbedrende strategier. Hele forskningsprocessen inkluderer normalt præklinisk forskning og klinisk forskning.

A. Valg af sygdom: På nuværende tidspunkt er det første valg til genterapi en enkelt genetisk mangel sygdom. De grundlæggende betingelser for selektion inkluderer ofte:

a. Det genetiske grundlag er relativt klart, og målgenet kan klones in vitro.

b. Genekspression behøver ikke at være reguleret fint og er ofte åben, og det fysiologiske niveau af produktet er ikke højt.

c. Det har en bestemt forekomst, der er skadelig, og der er stadig andre effektive behandlingstiltag.

Kina er et af de lande, der tidligere har foretaget forskning i genterapi.Xue Jinglun fra Fudan University og andre lande valgte hæmofili som forskningsobjekt i henhold til disse betingelser.Det har opnået gode resultater og nået verdens avanceret niveau. Naturligvis er disse betingelser begrænsede. Det aktuelle forskningsniveau præsenteres.

B. Valg af målceller: Målceller til genterapi kan opdeles i to hovedkategorier: kimceller og somatiske celler, som fører til klassificering af kimcelle-genterapi og somatisk genterapi, hvis det kan være på kimceller eller tidlige embryonale celler. Genreparation eller udskiftning, genetiske defekter kan rettes, genetiske sygdomme kan ikke kun behandles i nutiden, men kan også overføre nye gener til den næste generation og også reducere et skadeligt gen for befolkningen. Det er en ideel kur mod genetiske sygdomme, På grund af moderne bioteknologi, teoretiske begrænsninger og genetisk manipulation af kimceller, der involverer mange faktorer som etik, moral og lovgivning i det menneskelige samfund, kan dyreforsøg kun gennemføres i en lang periode. I 1985 havde den amerikanske regering fastsat, at Humane forsøg med genterapi er begrænset til somatiske celler og er blevet anvendt som målceller: hæmatopoietiske stamceller, hepatocytter, fibroblaster, endotelceller, lymfocytter og lignende.

C. Vectoroverførsels- og overførselsmetoder: konstruktion af passende overførsels- og ekspressionsvektorer og valg af effektive genoverførselsmetoder er nøglen til genterapi. Almindeligt anvendte vektorer er: retroviral vektor, plasmidvektor og adenoviral vektor, adeno-associeret virus Vektorer ud over liposomvektorer er der fire hovedtyper af genoverførselsmetoder:

a. Kemisk metode: hovedsageligt calciumfosfatudfældningsmetode.

b. Fysisk metode: almindeligt anvendt ledningsevne og mikroinjektion.

c. Membranfusionsmetode: bedre ved liposomindkapslingsmetode.

d. Viral metode: refererer hovedsageligt til retrovirus og adenovirus-medieret genoverførsel.

3 Perspektiver for genterapi: Begrebet genterapi er blevet offentliggjort i årtier, og det har kun været næsten 10 år. Med udviklingen af ​​moderne molekylærbiologiteknikker (især DNA-rekombinationsteknologi) har dette koncept fået en stærk teori. Grundlæggende og tekniske metoder blev understøttet og omsat i praksis. I 1990 blev to patienter med svær immundefekt forårsaget af adenosindeaminase (ADA) -mangel behandlet med succes med genterapi, hvilket markerede starten på en ny undersøgelse i genterapi. På dette stadie har biomedicinske forskere fra hele verden med støtte fra forskellige regeringsafdelinger og forskellige sociale kræfter lanceret en omfattende undersøgelse af genterapi, fra en enkelt genetisk sygdom til en tumor, infektionssygdom og andre sygdomme. Nye koncepter som genreguleringsterapi og genundertrykkelsesbehandling er blevet foreslået. I første halvdel af 1994 er mere end 100 kliniske forsøgsprogrammer blevet godkendt, og nogle har opnået gode resultater. Naturligvis har genterapiens udvikling historie Ikke længe har det brug for meget forskning og efterforskning for at blive udbredt i klinisk praksis, især følgende aspekter:

A. En dybere forståelse af det molekylære grundlag for flere genetiske sygdomme og reguleringsmekanismerne for genekspression, som er grundlaget for genterapi.

B. Konstruer vektorer, der udtrykkes og overføres mere effektivt og sikkert.

C. Etablering af en enklere og mere effektiv genoverførselsmetode.

D. Integreret fastpunkt, reparationssystem på stedet og andre teknologier.

E. Mere tæt på den faktiske dyremodel (især den transgene dyremodel), som er den eneste måde at præklinisk test af genterapi.

F. Drøftelse af etik for somatisk celleterapi, kimcelle genterapi og beslægtet videnskabelig og teknologisk ledelseslovgivning.

G. Det er også nødvendigt fuldt ud at overveje de mulige skader ved genterapi, såsom de alvorlige konsekvenser, der er forårsaget af indsættelse af mutationer, gendannelsen af ​​den defekte virusvektor efter rekonstitution og den potentielle skade af fremmede gener i kroppen. Kort sagt, mener vi, at Genterapi, som den eneste, der starter fra selve den genetiske defekt, forventes at helbrede den nye terapeutiske tilgang til genetiske sygdomme fuldstændigt.Den har en meget attraktiv fremtid, men den har stadig brug for omfattende og omfattende forskning og efterforskning fra grundlæggende teori, tekniske metoder og etik. For at tilpasse sig den moderne medicinske model er den blevet accepteret af mennesker og er blevet et effektivt middel til forebyggelse og behandling af menneskers sygdom.

Viskos opbevaringssygdom komplikationer af type II Komplikationer Medfødt hoftedislokation inguinal brok kort halsdeformitet

Spædbørn kan være kompliceret med medfødt forflytning af hoften.Hanfødte hos spædbørn kan have lyskebrok og kan også have en forstørret lever. Efter et års alder kan systolisk mumling, kort hals, thoraxdeformitet og mikrocefali forekomme.

Viskøs opbevaring sygdom type II symptomer almindelige symptomer næse bro kollaps hoftedlokation gentagne øvre luftvejsinfektion orbital hypertrofi kort hals og mave gradvist forstørret gingival hyperplasi ledkontraktur thorax deformitet systolisk murmur

Der findes mange abnormiteter ved fødslen, såsom medfødt dislokation af hoften, mandlig inguinal brok, ru ansigt, unormale knogler, begrænset bevægelse og lav systemisk muskel tone, men i den nyfødte periode er det generelt umuligt at stille en diagnose. Seks måneder efter fødslen kan babyens længde være inden for det normale interval, men der er lav systemisk muskelspænding, kan ikke rulle i sengen, dårlig hovedstøtte og mange unormale udseende, nogle tilfælde kan have alvorlig mental retardering.

Ansigtet er progressivt og ru, panden er høj, de indre hæmorroider er ruskind, øjenlågene er tykke, næsebroen er flad, næsen vendes på hovedet, tandkødet spredes, hornhinden er klar, men fissurlampen kan konstateres at have subtile diffuse matrixabnormaliteter, og børnene har øget nasal udflod. Tilbagevendende luftvejsinfektioner, lungebetændelse og otitis medier, begrænset ledbevægelse, kontraktur, tæt og tyk hud, abdominal forstørrelse, forstørret lever, langsom bevægelse, normalt systolisk mumling, kort hals efter et år gammel , thoraxdeformitet og mikrocephali.

Viskøs opbevaring af sygdom type II-undersøgelse

Der er intet overdreven surt mucopolysaccharid i urinen, og der er inklusionskropper i de dyrkede hudfibroblaster og forskellige væv. Der er forskellige enzymdefekter i lysosomet, såsom ß-galactosidase, N-acetyl-galactose. Aminease, ß-glucosamin, arylthioesterase, fucosidase osv., Og aktiviteten af ​​disse enzymer i serum øges, og lysosom hævelse observeres ved elektronmikroskopi, der er fyldt med et tæt stof med en kapsel.

Røntgenundersøgelse: Røntgenstråle viste multiple knogledysplasi, den tidlige barndom har åbenbar periosteal ny knogledannelse, især i periferien af ​​lårbenet og skinnebenet. I de to år gamle kan knogledysplasi være progressiv. Forværring, i en alder af to år, har den øvre ekstremitet en lang og kort knogle, humerus er ufuldstændig, acetabulumet bliver lavt, og rygsøjlen ændrer sig under brysthvirvlerne og de øverste lændehvirvler. Hvirvelprocessen er kort og rund og er en fugls næb. Låret og ryggen er indhugget, ribbenene er bådformet, den metacarpale knogle er uregelmæssig, udvidet og konisk, falkenen er kugleformet, kraniet er tykkere, og der kan være tegn på hjerteforstørrelse og lungeinfektion.

Type II-diagnose og identifikation af viskøs opbevaringssygdom

I henhold til de kliniske symptomer, røntgenfund, laboratoriefund og intet overdreven mucopolysaccharid i urinen, kan sygdommen oprindeligt diagnosticeres, og de dyrkede hudfibroblaster og forskellige væv har inklusionskropper, og der er mange lysosomer. Enzymdefekter såsom ß-galactosidase, N-acetyl-galactosaminease, β-glucosamin, arylthioesterase, fucosidase osv., Mens aktiviteten af ​​disse enzymer i serum øges, elektronmikroskopi Lysosom hævelse kan ses ved undersøgelse, og det tætte stof med kapslen udfyldes deri for at diagnosticere.

Denne type viskøs opbevaringssygdom skal differentieres fra andre typer viskøs opbevaringssygdomme.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.