Mucolipidose type 1

Introduktion til viskøs oplagringssygdom type I Viskøs opbevaringssygdom type I, tidligere kendt som lipidmukopolysaccharidose, er sjælden, meget som mucopolysaccharidose type I, men knoglen og de kliniske symptomer er milde, og mængden af ​​mucopolysaccharid i urinen øges ikke. Læsionerne udvikler sig langsomt. Der er dobbeltbrydende inklusionslegemer i de dyrkede fibroblaster, og dette inklusionskrop har de histokemiske egenskaber af glycolipider og sure mucopolysaccharider. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,001% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: nedsat hørelse

Mucinlagringssygdom type I forårsager

Årsag:

Årsagen til viskøs opbevaringssygdom er autosomal recessiv arv.

patogenese:

Den grundlæggende biokemiske defekt af patogenesen af ​​denne type viskøs opbevaringssygdom er den nedsatte aktivitet af α-N-acetylneuraminidase, som nedbryder sialoglycoprotein og gangliosid på normale tidspunkter på grund af enzymet hos patienter Utilstrækkelig aktivitet får de to typer lipider til at afsætte sig i nervevæv og andre væv.

Patologi: Perifere lymfocytter og knoglemarvsceller har cytoplasmatiske granuler og grove vakuoler Vacuoler er fyldt med sedimenter, histokemisk farvning, inkludering af neutrale mucopolysaccharider og glycolipider i kroppen, leverbiopsi fundet i hepatocytter og Kupfer Der er et stort antal vakuoler i cellerne, og den sakrale nervebiopsi viser myelin degeneration, elektronmikroskopi og den ydre membran af indeslutningslegemets vakuoler, der indeholder hydrofile små partikler og en lille mængde strukturelt grove myeloide lignende træk.

Forebyggelse af tyktflydende lagersygdom type I

Primær forebyggelse

Forebyggelse af genetiske sygdomme, ud over den epidemiologiske undersøgelse set fra hele befolkningens perspektiv, detekteres bærere, genetisk overvågning og miljøovervågning af befolkningen, ægteskab og fødselsvejledning, bestræbelser på at reducere forekomsten af ​​genetiske sygdomme i befolkningen, forbedre befolkningens kvalitet Derudover skal der træffes effektive forebyggende foranstaltninger for enkeltpersoner for at undgå fødsel af genetisk syge afkom (dvs. eugenetik) og genetisk variation.De sædvanlige foranstaltninger inkluderer: før-ægteskabelig undersøgelse, genetisk rådgivning, fødsel pleje og tidlig behandling af genetiske sygdomme. .

(1) Før-ægteskabelig undersøgelse: før-ægteskabelig undersøgelse (dvs. ægteskabs sundhedspleje), det er et vigtigt led for at sikre både mænds og kvinders lykke efter ægteskab, de kommende generationers helbred, fokus for ekteskabelig undersøgelse er:

1 Undersøgelse af genetiske sygdomme, herunder detaljeret undersøgelse af sundhedstilstanden for mænd og kvinder og deres familiemedlemmer, tidligere medicinsk historie og behandling, især tilstedeværelsen eller fraværet af medfødte misdannelser, genetisk historie og nære slægtninges ægteskabshistorie, om nødvendigt familieundersøgelser, blodgruppeundersøgelser, Kromosomundersøgelse eller genetisk diagnose for at påvise bærere;

2 omfattende fysisk undersøgelse, hovedsageligt for akutte infektionssygdomme, tuberkulose eller svær hjerte-, lever-, nyresygdom, kronisk betændelse i urinvejene og andre sygdomme, der alvorligt kan true individer eller ægtefællers helbred, samt svær anæmi hos kvinden, diabetes osv. Påvisning af sygdommen forårsaget af fosteret og mobilisering efter kuren kan blive gift;

3 Kontroller de mandlige og kvindelige forplantningsorganer, påvis misdannelser i kønsorganerne, kønsdeformitet og andre sygdomme for at træffe foranstaltninger meget tidligt.

(2) Genetisk rådgivning: Genetisk rådgivning er et tilfælde, hvor klinikeren og genetik besvarer spørgsmålene om etiologi, arvelig tilstand, diagnose, behandling og prognose for arvelige sygdomme. Skøn sandsynligheden for, at et barns barn vil lide af en sygdom, og give råd og vejledning til patienten og hans pårørende at henvise til. Betydningen af ​​genetisk rådgivning er:

1 for at lindre den fysiske og mentale smerte hos patienter, reducere det psykologiske pres fra patienter og deres pårørende, hjælpe dem med at behandle genetiske sygdomme korrekt, forstå sandsynligheden for sygdom, træffe korrekte forebyggelses- og behandlingsforanstaltninger; 2 reducere forekomsten af ​​genetiske sygdomme i populationer, mindske skadelige gener Frekvens og reducer leveringsmuligheder.

2. Det generelle princip i behandlingen af ​​genetiske sygdomme er at forbyde deres undgåelse, fjerne resten, til at justere deres stofskiftebalance, for at forhindre udseendet af symptomer.

(1) Korrektion af metabolske forstyrrelser: Dette er den vigtigste metode til behandling af arvelige metaboliske sygdomme. Med en uddybning af forståelsen af ​​patogenesen og mellemliggende processer for arvelige metaboliske sygdomme udvides anvendelsesområdet for denne metode.

1 diætkontrol (forbudt): Når de metabolske abnormiteter får nogle væsentlige stoffer i kroppen til at mangle, suppleres de med diæt; når de metaboliske stoffer opbevares, er indtagelsen af ​​metabolitterne eller deres forløbere begrænset. Opretholdelse af en balance, en lav phenylalanin-diæt hos patienter med phenylketonuria er et godt eksempel.Den kan desuden også reducere indtagelse ved at begrænse absorptionen af ​​specifikke stoffer, såsom phenylalaninaminhydrolase hos patienter med phenylketonuria. Kapsler, der omdanner phenylalanin i fødevarer til phenylacrylsyre, elimineres.

2 reducere underlaget (til resten): når sygdommen forårsaget af stofskifte af skadelige stoffer, kan du kontrollere eller forbedre sygdommen ved at reducere skadelige stoffer og reducere koncentrationen af ​​dens forstadier og metaboliske derivater, fjerne eller reducere dens toksiske virkninger Symptomer, de vigtigste metoder er: A. chelering eller fremmer udskillelse; B. plasmaudveksling og affinitetsbinding; C. ændring af metabolisk vej; D. kirurgisk bypass-kirurgi; E. metabolisk inhibering.

3 produktsubstitution (til at kompensere for det): Når det vigtige enzymatiske reaktionsprodukt er utilstrækkeligt og forårsager sygdom, kan det direkte supplere de tilsvarende væsentlige slutprodukter, såsom at give væksthormon til hypofyse-dværgspatienter og modstå hæmofilipatienter. Hemophilia-protein (koagulationsfaktor), som er et tilsvarende immunoglobulin for patienter med arvelig immunsvigt.

(2) Korrigering af unormal enzymaktivitet:

1 Coenzymetilskud: Nogle genetiske sygdomme, unormal enzymaktivitet kan involvere:

A. Et bindingssted for et specifikt coenzym eller vitamin.

B. Aktiv coenzymtransport eller biosynteseproces, der fører til abnormitet, mange koenzymer er nødvendige for den normale aktivitet af hele enzymet, så supplement af coenzymkomponenten er også en effektiv metode til at inducere stigningen i enzymaktivitet, hvilket kan få hele enzymet til at nedbrydes i celler. Bremsning, forøgelse af enzymets halveringstid og reduktion af Michaelis-konstanten (km) af den enzymatiske reaktion, er blevet brugt til behandling af mere end 25 genetiske sygdomme, såsom cobalamin (B12) til behandling af forskellige anemier. Og methylmalonic aciduria og lignende.

2 enzyminduktion eller feedbackhæmning: en anden behandling for niveauet af enzymmangel er at bruge lægemidler til at øge den resterende enzymaktivitet til forbedring af metaboliske niveauer, såsom phenobarbital og beslægtede lægemidler, kan markant stimulere dannelsen af ​​glat endoplasmatisk retikulum og kan Acceleration af specifik enzymsyntese i det endoplasmatiske retikulum, inklusive lever UDP-glucuronyltransferase, giver et teoretisk grundlag til behandling af Gibert-syndrom og Crigler-Najjar-syndrom med fenobarbital.

Feedbackhæmning er en vigtig form for mange metaboliske reguleringer. For akkumulering af substrater eller deres forstadier forårsaget af visse enzymdefekter, kan feedbackhæmning ved anden bypassmetabolisme forbedre enzymaktiviteten og reducere akkumuleret substrat. Inhibering er blevet anvendt som en metode til behandling af akut porfyri.

3 Allogen transplantation: ved at implantere den samme type celler, væv eller organer, der indeholder normale gener i genetisk syge individer, for at fremstille tilsvarende aktive enzymer og andre genprodukter i receptoren til terapeutiske formål, er transplantaterne i receptoren. Der er to mekanismer, der fungerer:

A. Produktion af et aktivt enzym, der metaboliseres in situ for at fjerne det originale lagersubstrat.

B. frigivelse af aktive enzymer, koenzymer eller immunologisk aktive faktorer i blodet, fordelt til andre væv i kroppen for at spille en rolle, indtil videre har udført sådanne allografter af organer og organer er: nyre, lever, binyrerne, knoglemarv, thymus, milt, bugspytkirtel Osv. Nogle har opnået betydelige resultater.

4 enzymerstatningsterapi: direkte give de tilsvarende normale enzymer til patienter med enzymmangel Med udviklingen af ​​enzymatisk teknologi og celleteknik, genteknologi er det muligt at tilvejebringe tilstrækkelige enzympræparater med høj renhed. Det har lang halveringstid, lav antigenicitet, god orientering osv. De metoder, der ofte bruges til dette, er:

A. Enzympræparatet pakkes ved anvendelse af en bærer, såsom en mikrokapsel, et liposom eller en rød blodlegemsskygge for at reducere immunogeniciteten og forlænge halveringstiden.

B. Anvendelse af receptormedieret molekylær genkendelse for at forbedre direktiviteten.

C. For nogle lysosomale opbevaringssygdomme, fordi sedimentet kan diffunderes i blodet og opretholde en dynamisk balance, kan det behandles ved hjælp af "balance-fjernelse" -metoden.

(3) Genterapi: Genterapi henviser til en ny behandlingsmetode, der bruger genetisk overførselsteknologi til direkte at introducere genetisk materiale i kimceller eller somatiske celler til behandling af genetiske sygdomme og andre sygdomme. Genterapi for genetiske sygdomme forventes at være Grundlæggende korriger de fænotype abnormiteter ved genetiske sygdomme.

1 Grundlæggende strategi for genterapi: I de sidste 10 år har genterapiforskningen blomstret, og mange nye ideer og nye ideer er blevet foreslået. På nuværende tidspunkt er de vigtigste strategier:

A. Korrektion in situ og erstatning in situ af genet: Formålet med denne strategi er at reparere det muterede gen in situ uden at påvirke strukturen og funktionen af ​​andre gener, der omgiver det, med korrektion in situ For punktmutationer eller småskala mutationer af gener foreslås det at fikse dem ved specifikke metoder.I stedet-udskiftning er det ideelt at fjerne gener med en lang række mutationer og erstatte dem med normale gener. Den mest direkte metode til at kurere genetisk variation, den aktuelle forskning på et antal pattedyrs intracellulære stedstyret integration (homolog rekombination), giver teoretisk og eksperimentel bevis for denne strategi, men er ikke blevet anvendt i humane forsøg.

B. Genforøgelse eller genkomplementering: overfør det eksogene funktionelle gen til den syge celle eller individuelle genom uden at ændre det defekte gen i sig selv og udtrykke det for at kompensere for tabet af det syge gen. Denne strategi er i øjeblikket den mest studerede og den mest modne metode.

C. Introduktion af et antisense-gen eller andet gen, der er målrettet mod et unormalt genekspressionsprodukt i en celle, og undertrykke det, eller geninhiberingsterapi eller intercellulær immunitet.

2 De tekniske punkter i genterapi er de mest studerede blandt de mange strategier for genterapi. De mest modne og anvendte til kliniske forsøg er genforbedrende strategier. Hele forskningsprocessen inkluderer normalt prækliniske studier og kliniske studier (tabel 2).

A. Valg af sygdom: På nuværende tidspunkt er det første valg til genterapi en enkelt genetisk mangel sygdom. De grundlæggende betingelser for selektion inkluderer ofte:

a. Det genetiske grundlag er relativt klart, og målgenet kan klones in vitro.

b. Genekspression behøver ikke at være reguleret fint og er ofte åben, og det fysiologiske niveau af produktet er ikke højt.

c. Det har en bestemt forekomst, der er skadelig, og der er stadig andre effektive behandlingstiltag.

Kina er et af de lande, der tidligere har foretaget forskning i genterapi.Xue Jinglun fra Fudan University og andre lande valgte hæmofili som forskningsobjekt i henhold til disse betingelser.Det har opnået gode resultater og nået verdens avanceret niveau. Naturligvis er disse betingelser begrænsede. Det aktuelle forskningsniveau præsenteres.

B. Valg af målceller: Målceller til genterapi kan opdeles i to hovedkategorier: kimceller og somatiske celler, som fører til klassificering af kimcelle-genterapi og somatisk genterapi, hvis det kan være på kimceller eller tidlige embryonale celler. Genreparation eller udskiftning, genetiske defekter kan rettes, genetiske sygdomme kan ikke kun behandles i nutiden, men kan også overføre nye gener til den næste generation og også reducere et skadeligt gen for befolkningen. Det er en ideel kur mod genetiske sygdomme, På grund af moderne bioteknologi, teoretiske begrænsninger og genetisk manipulation af kimceller, der involverer mange faktorer som etik, moral og lovgivning i det menneskelige samfund, kan dyreforsøg kun gennemføres i en lang periode. I 1985 havde den amerikanske regering fastsat, at Humane forsøg med genterapi er begrænset til somatiske celler og er blevet anvendt som målceller: hæmatopoietiske stamceller, hepatocytter, fibroblaster, endotelceller, lymfocytter og lignende.

C. Vectoroverførsels- og overførselsmetoder: konstruktion af passende overførsels- og ekspressionsvektorer og valg af effektive genoverførselsmetoder er nøglen til genterapi. Almindeligt anvendte vektorer er: retroviral vektor, plasmidvektor og adenoviral vektor, adeno-associeret virus Vektorer ud over liposomvektorer er der fire hovedtyper af genoverførselsmetoder:

a. Kemisk metode: hovedsageligt calciumfosfatudfældningsmetode.

b. Fysisk metode: almindeligt anvendt ledningsevne og mikroinjektion.

c. Membranfusionsmetode: bedre ved liposomindkapslingsmetode.

d. Viral metode: refererer hovedsageligt til retrovirus og adenovirus-medieret genoverførsel.

3 Perspektiver for genterapi: Begrebet genterapi er blevet offentliggjort i årtier, og det har kun været næsten 10 år. Med udviklingen af ​​moderne molekylærbiologiteknikker (især DNA-rekombinationsteknologi) har dette koncept fået en stærk teori. Understøttet af grundlæggende og tekniske metoder og implementeret i 1990 blev to patienter med svær immunsvigt forårsaget af adenosindeaminase (ADA) -mangel behandlet med succes med genterapi, som markerede begyndelsen på en ny forskning inden for genterapi. På dette stadie har biomedicinske forskere fra hele verden med støtte fra forskellige regeringsafdelinger og forskellige sociale kræfter lanceret en omfattende undersøgelse af genterapi, fra en enkelt genetisk sygdom til en tumor, infektionssygdom og andre sygdomme. Nye koncepter som genreguleringsterapi og genundertrykkelsesbehandling er blevet foreslået. I første halvdel af 1994 er mere end 100 kliniske forsøgsprogrammer blevet godkendt, og nogle har opnået gode resultater. Ikke længe har det brug for meget forskning og efterforskning for at blive udbredt i klinisk praksis, især følgende aspekter:

A. En dybere forståelse af det molekylære grundlag for flere genetiske sygdomme og reguleringsmekanismerne for genekspression, som er grundlaget for genterapi.

B. Konstruer vektorer, der udtrykkes og overføres mere effektivt og sikkert.

C. Etablering af en enklere og mere effektiv genoverførselsmetode.

D. Integreret fastpunkt, reparationssystem på stedet og andre teknologier.

E. Mere tæt på den faktiske dyremodel (især den transgene dyremodel), som er den eneste måde at præklinisk test af genterapi.

F. Drøftelse af etik for somatisk celleterapi, kimcelle genterapi og beslægtet videnskabelig og teknologisk ledelseslovgivning.

G. Det er også nødvendigt fuldt ud at overveje de mulige skader ved genterapi, såsom de alvorlige konsekvenser, der er forårsaget af indsættelse af mutationer, gendannelsen af ​​den defekte virusvektor efter rekonstitution og den potentielle skade af fremmede gener i kroppen. Kort sagt, mener vi, at Genterapi, som den eneste, der starter fra selve den genetiske defekt, forventes at helbrede den nye terapeutiske tilgang til genetiske sygdomme fuldstændigt.Den har en meget attraktiv fremtid, men den har stadig brug for omfattende og omfattende forskning og efterforskning fra grundlæggende teori, tekniske metoder og etik. For at tilpasse sig den moderne medicinske model er den blevet accepteret af mennesker og er blevet et effektivt middel til forebyggelse og behandling af menneskers sygdom.

Viskos opbevaringssygdom komplikationer af type I Komplikationer, hørselsnedsættelse

Denne type viskøs opbevaringssygdom kan kompliceres ved mental retardering, hørselsnedsættelse og mangelfuld osteogenese imperfecta.

Viskøs opbevaring sygdom type I symptomer almindelige symptomer mental retardering kort hoved misdannelse sprog Udviklingshæmning synsvækkelse muskelspænding reduktion øje bred bred nasal bro kollaps ataksi ataksi høretab hornhindens opacitet

Barnet er stadig normalt i den tidlige fase, men evnen til at sidde, stå og gå er sent. Fra 1 års alder er der et Hurler-syndromlignende ansigt, der er kendetegnet ved en alt for bred øjehul, et let fremspring af ganen, en flad næse og et kort hoved. Malformation, mild knogledeformitet ligner MPSIII-type, mental retardering, nogle børn har hornhindens opacitet og hudkirsebærrøde pletter, har ofte sprogudviklingshæmning og hørselsnedsættelse, skelettet abnormaliteter, mangfoldig osteogenese, i mental retardering På samme tid kan der være hypotoni, ataksi og perifer neuropati.Eldre børn kan have krampeanfald, og individuelle patienter kan have okkult synsnedsættelse.

Viskøs opbevaring af sygdom type I-undersøgelse

Forskellige histokemiske undersøgelser viste overdreven neutral mucopolysaccharid og mucoidaflejring. Efter fibroblastkultur var der tykke birefringente inklusionslegemer og α-N-acetylneuraminidase-aktivitet, lymfocytter og Knoglemarvsceller har vakuoler, og leverbiopsier har forhøjet beta-galactosidase og andre lysosomale enzymaktiviteter.

Røntgenundersøgelse.

Røntgenstrålingen viste en lignende type mild mucopolysaccharidose.

Identifikation af type I-diagnose af viskøs lagringssygdom

I henhold til de kliniske symptomer, røntgenfund, laboratoriefund og intet overskydende mucopolysaccharid i urinen, kan diagnosen først diagnosticeres, og manglen på α-N-acetylneuraminidase kan bekræftes ved hjælp af cellekultur. .

Denne type viskøs opbevaringssygdom skal differentieres fra andre typer viskøs opbevaringssygdomme.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.