Fabrys sygdom

Introduktion til Fabry sygdom Fabry sygdom er vaskulært keratomas syndrom eller Andeson-Fabrydisease eller alpha-galactosidase Adeficiency, en multi-organ sygdom i flere systemer inklusive hudlæsioner, neurologiske sygdomme, såsom ingen sved, unormal akral, hjerte-kar-sygdom, okulære læsioner, andre såsom anæmi, lymfoide hyperplasi, hepatosplenomegali, aseptisk nekrose i knoglen, myopati og lav Agammaglobulinæmi og lignende. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,001% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: diarré, angina pectoris, hjerteinfarkt

Fabry sygdom etiologi

(1) Årsager til sygdommen

Sygdommen er en seksuelt bundet dominerende genetisk sygdom, og det sygdomsfremkaldende gen er placeret i det midterste segment af X-kromosomet, Xq21 til Xq24. Derfor er den hæmisygote han alvorligt syg, mens den heterozygote hunn har forskellige manifestationer, og de fleste af de milde abnormiteter (såsom kun hornhinde ring) Mutant (som grumset), endda asymptomatisk, nogle få så tung som han, denne genmutation fører til manglen på a-galactosidase A (en lysosomal hydrolase), hvilket gør den terminale a-galactose-rest ikke i stand til at være fra neutrale glycosfingolipider ( Neutral glycosphingolipid) dissocierer på molekylet, og et sådant neutralt glycosphingolipid, hovedsageligt ceramidtrihexosid, har også mindre ceramid-serotonin, der aflejres i forskellige organer i kroppen. Klinisk har patienter med Fabry-sygdom med type B- eller AB-blodtype ofte tidlig debut og alvorlig sygdom, dette skyldes, at de to blodgrupper også har to andre glycosphingolipider, B og B1-glycosphingolipider, når α-galactosid Når enzym A er mangelfuld, kan de heller ikke adskille alfa-galactoseresten ved den molekylære ende. B- og B1-glycosfingolipiderne deponeres også sammen i organvæv, da patienter med B- eller AB-blodgruppe har mere end patienter med O- eller A-blodgruppe. Glycosphingolipid aflejres, så tilstanden er tung.

(to) patogenese

I 1967 klargjorde Brady et al. De biokemiske defekter af sygdommen.De mente, at det lysosomale enzym sphingosin triglucosidaseaktivitetsmangel førte til et fald i nedbrydningen af ​​neuraminidase, hvilket resulterede i en intracellulær neuroglycosylgalactosidase-kappe. Ved deponering af aminoalkohol er en terminal galactosylrest bundet til slutningen af ​​den intracellulære aflejring. På grund af anerkendelsen af ​​denne specifikke enzymmangel er det nu muligt nøjagtigt at diagnosticere en mand med hæmizygoter og at identificere heterozygote kvindelige bærere og Et foster, der er påvirket i paladset.

Det er blevet afklaret, at vaskulært keratoma-syndrom er en X-bundet genetisk sygdom. Det defekte gen er placeret på X-kromosomets lange arm. Genets penetration er høj i hæmizygoterne. De kliniske manifestationer af enzymmangel er både familie og familie. Intervariation, hele den genomiske sekvens af a-galactosidase er blevet dechiffreret, og cD-NA med tilstrækkelig længde kan opnås. Forskellige familier har forskellige molekylarrangementer, og der er exon-mutationer, genarrangementer og basepar-deletioner. Berørte hemizygote hanner udviser kliniske manifestationer med flere systemer, og heterozygote hunner har forskellige kliniske manifestationer og er asymptomatiske, men der er tegn på lipidlagring.

Fabry sygdomsforebyggelse

Der er ingen effektiv forebyggende foranstaltning for denne sygdom Aktiv symptomatisk behandling kan effektivt kontrollere sygdommens fremskridt og forhindre tidlig nyresvigt.

Komplikationer ved Fabry-sygdom Komplikationer diarré angina pectoris myokardieinfarkt

Almindelige komplikationer inkluderer gastrointestinale læsioner såsom postprandial ubehag, tidlig mættethed, kvalme, opkast, diarré og magekramper, jejunal divertikulum og tarmperforation. Nyre vaskulær sygdom er mere kompliceret end glomerulær læsion og kan være kompliceret ved nyreinfarkt. Andre, såsom alvorlig hjerteskade, kan have angina, hjerteinfarkt og kongestiv hjertesvigt og død.

Fabry sygdom symptomer almindelige symptomer demens myokardieinfarkt nyresvigt hypotension blødning tendens proteinuri

1. Nyrepræstation

Nyreinddragelse inkluderer hovedsageligt hypertension, hæmaturi, proteinuri og fedtholdig urin. 50% af patienterne udvikler ødemer, renal tubulær insufficiens, såsom koncentreret fortynding, forsuring og andre forhindringer er tidlige manifestationer af sygdommen, med sygdommens fremskridt, 30% af patienterne i 20 40 år gammel og endelig ind i sluttrinnet af nyresvigt, når nyrevolumen bliver mindre, såsom renal vaskulær sygdom end glomerulære læsioner kan kompliceres ved nyreinfarkt, nyresygdom er den førende årsag til forekomst og død af Fabry sygdom, hjerte-kar-sygdom Og cerebrovaskulær sygdom er også en almindelig manifestation af denne sygdom. Nyrelæsioner manifesteres ofte som skjult milde proteinuri mellem 20 og 30 år (0,5 ~ 2,0 g / 24 timer), 30 til 50 år udvikler sig ofte til uræmi med højt blodtryk, der er Patienten udviklede sig til slutfase af nyresygdom allerede fra 10 til 20 år. Proteinurien i det generelle nefropati-område er ikke almindelig. Hos patienter uden proteinuri kan et maltesisk kryds i urinen eller et rundt fedt i det lyse feltmikroskop ses under et polariserende mikroskop. Plasm, der antyder muligheden for lipidlagringssygdom, såsom opdagelsen af ​​myelin i urinen, kan diagnosticeres med Fabry-sygdom, heterozygote (kvindelige) og hemizygote (mandlige) patienter med urinvejsspolipider end normalt Mere end 20 til 80 gange, kan patienten have mild mikroskopisk hæmaturi, på grund af sygdom X-linked recessive leveringsmåde, hemizygote nyresvigt almindelige, medens heterozygoter også udvikles slutstadiet nyresygdom.

2. Systemydelse

(1) hudkarulær keratinom: er en karakteristisk læsion af denne sygdom, forekomsten er ca. 90%, gennemsnitsalderen for begyndelse er 17 år gammel, den mest åbenlyse scrotal hæmangiom, ofte ledsaget af ansigts-telangiectasia, i superoverfladen af ​​huden Klynge- eller druelignende punkteret lys rød, lilla eller rød-sort venøs vasodilatationsområde, blødningstendens, tryk falmer ikke, stort udslæt kan have overdreven keratinisering, hud vaskulære endotelceller og glatmuskelfaktor glycosphingolipid Aflejringen er svækket og derefter udvidet. Den er kun synlig ved fødslen og kan udvides til 4 mm senere. Den kan hæves over overfladen og fordeles i det såkaldte "siddebadsområde" mellem umbilicus og knæet (nederste bagagerum, arme, hofter, hofter og perineum) På samme tid, ofte bilateralt symmetrisk med stigningen i alderen, steg antallet og området af keratinom også.

(2) dysfunktion i det autonome nervesystem: nervesystemets manifestationer er ofte de tidligste symptomer på denne sygdom, aldersgrænsen er 10 år gammel, den første præstation kan forekomme hos børn kun 5 år gamle, kan vises før vaskulært keratinom for mange år siden, så Det er nødvendigt for børnelæger at forstå dette fænomen.

Manifestationerne af neurologiske skader i vaskulære keratomer er hovedsageligt paroxysmal palmar smerter (Fabrys krise) og lemmer myrer gennemsøgning.De typiske manifestationer af sputum smerter og lem ant crawling hos patienter med Fabrys sygdom er varme og kolde, træning, Efter fødslen prikken, håndflader og såler med mellemrum prikken, brændende smerter og udstråling til de proximale ekstremiteter Alvorlige periodiske episoder varede i flere minutter til flere uger, med 77% af patienterne med periodiske smerter og 89% med kronisk sygdom. 90% af livslang persistens, kan også udtrykkes som Renault-tegn, mavesmerter, antallet af smerteepisoder falder med alderen, graden reduceres, de disponible faktorer er feber, vejret er varmt, motion, nervøsitet, drikke, alvorlig smerte, ofte ledsaget Der er træthed, svaghed, feber, sved og erytrocytsedimentationsrate og forkert gigt, fysisk undersøgelse uden neurologiske tegn.

Derudover har 37% af patienterne symptomer på skader på centralnervesystemet, begyndelsesalderen er generelt større end 26 år gammel, manifesteret som slagtilfælde (24%), demens, passiv og deprimeret social interaktion (18%), cerebrospinalvæske Undersøgelsen er normal, og magnetisk resonansafbildning (MRI) i hjernen kan registrere tidlige læsioner af hvidt stof og gråt stof.

Nedsat autonom funktion kan forekomme med mindre sved eller ingen sved, sammentrækning, reduktion af tårer og sputum, impotens og ortostatisk hypotension osv., Ca. 69% af patienter med mave-tarmsymptomer, manifesteret som postprandial mavesmerter. Diarré, kvalme og opkast, fedtintolerance osv., De fleste patienter er betydeligt tynde.

(3) okulære læsioner: okulære tegn er en af ​​de karakteristiske ændringer af Fabrys sygdom. Hornhindens uigennemsigtighed kan ses i alle heterozygoter og de fleste af hæmizygoter. Patienter kan udvise abnormiteter i den forreste og bageste linse og grå stær. Og retinal vaskulær tortuositet, dilatation, hornhindens uigennemsigtighed, hornhindevirvelaflejringer, skønt dette ikke påvirker synet eller mild visuel tilbagegang, især hos kvinder, 70% til 80% kan kun vise øjetegn på sygdommen, når øjenlæge Fabry-sygdom bør tænkes på, når patientens hornhindedegeneration eller linseforandringer findes, og patienten tilrådes at foretage en genetisk test for at finde ud af, om andre familiemedlemmer i patienten også har sygdommen. Derfor bør øjenlægen starte med diagnosen Fabrys sygdom. Meget vigtig rolle.

(4) Hjerteskade: Hjerteskade er ofte en af ​​dødsårsagerne hos patienter med Fabrys sygdom, hovedsageligt manifesteret som ledningsforstyrrelser, kardiomyopati, koronarinsufficiens eller koronar arterie okklusion, der fører til hjerteinfarkt, hypertension (renal iskæmi fører til reninsekretion) Forøgelse), ventil og stigende aorta degenerativ sygdom (mitralventil prolaps mere almindelig), generelt er Fabrys sygdom patienter lysosomalt enzym α-galactosidase En enzymaktivitet er kun 1% ~ 17 af normale mennesker %, hvis den resterende enzymaktivitet er høj, kan patienten være asymptomatisk eller kun have hjertesygdomme, og når den iskæmiske hjertesygdom opstår, kan patienten dø af angina pectoris, hjerteinfarkt og kongestiv hjertesvigt.

(5) Andre systemiske organer: Ud over ovennævnte kliniske manifestationer kan patienter med vaskulært keratoma-syndrom også opleve et progressivt sensorineuralt høretab (78%); ødemer i ansigtet, tykkelse af læberne, øget deformitet i læberne og foldene (56) Derudover kan nogle patienter have hæmolytisk anæmi, lymfadenopati, hepatosplenomegali, aseptisk nekrose i knoglen, myopati, lungedysfunktion, lav immunfunktion, øget blodpladeaggregering og udsat for trombose og emboli.

Fabry sygdom undersøgelse

1. Urinundersøgelse rutinemæssig undersøgelse kan ses hæmaturi, proteinuri og faturia, renal tubulær insufficiens såsom koncentreret fortynding, forsuringsdysfunktion, urinsedimentering kan ses i nærvær af lipidindeslutningslegemer, ultrastrukturundersøgelse fundet typiske inklusionskropper Og intakte celler af fri myelin, omhyggelig mikroskopisk undersøgelse af urinsediment, ofte set i de skumlignende epitelceller, der indeholder bifokale lipider (denne lipidcelle formet som et maltesisk kryds under en polarisator), har konsekvenser for denne sygdom.

2. Blodbiokemisk undersøgelse af α-, galactosidaseaktivitet i plasma, leukocytter eller fibroblaster reduceres markant, princippet skyldes det lysosomale enzym α-galactosidase A hydrolyseret ceramid til sfingosin og en Frie fedtsyrer, i fravær af dette enzym, steg koncentrationen af ​​glycosphingolipider i plasma og afsætning i væv, koncentrationen af ​​ceramid i plasmaet hos hemizygote patienter steg til en normal værdi på 3 gange, steg i nogle væv. Op til 300 gange.

3. Fostervandsmembran eller korionisk sac-punktering kan hjælpe diagnosen prenatal ved at påvise aktiviteten af ​​α-galactosidase i fostervand og villus (ved 14 ugers graviditet).

4. Patologisk undersøgelse af nyrebiopsi:

1) Lysmikroskopisk undersøgelse af glomerulære viscerale epitelceller (undertiden med parietale epitelceller, endotelceller og renale tubulære epitelceller) steg med indeholdende adskillige vakuoler, vakuoler fyldt med lipider, polarisatorer Se dobbeltfoldede liposomer, der ligner det maltesiske kors; fokal fortykkelse af den glomerulære væg, glomerulær omkring og interstitiel fibrose.

De glomerulære ændringer af denne sygdom er de mest betydningsfulde. Paraffinsektionen viser, at de glomerulære viscerale epitelceller forstørres, og de intracellulære vakuoler dannes. Vakuolerne er normalt små og ensartede, så cellerne er bikageformede, og cytoplasmaet forsvinder næsten ikke genkendelig. Epitelcelleinddragelse er relativt sjælden, og endotelceller og mesangiale celler kan ses med vakuoler.I tidlige eller mildere patienter kan glomeruli være fri for andre abnormiteter. Efterhånden som sygdommen skrider frem til nyresvigt, går den gradvist videre til glomerulus. Segmental eller global sklerose, celler med vakuolisering kan stadig findes i skleroserende kugler, hvilket giver ledetråde til diagnose af patienter med progressiv nyresygdom, med lignende vakuolære celler i tubulerne, med distale snoede tubuli og Henle Det mest åbenlyse er, at de proximale, indviklede tubulusceller er mindre påvirkede. Der er en masse vakuolære celler i arterierne og små arterier. Endotelcellerne er ofte involveret, og cellerne udvides til skum. De glatte muskelceller i det midterste lag af blodkarene har vakuoler i forskellige størrelser.

锇 Fast plastindlejrede vævsektioner behandlet med toluidin eller methylenblå kan se fine mørkfarvede granulære indeslutninger i de tilsvarende dele af de tidligere nævnte intracellulære inklusionskropper Denne teknik har en større diagnostisk værdi. Især i fuldt eller lokalt hærdet glomeruli kan denne metode også bruges til at identificere påvirkede interstitielle celler.

2) Immunofluorescens Immunofluorescens er ofte negativ, og udviklingen af ​​avanceret glomeruli, såsom segmental sklerose, IgM, C3 og C1q kan være segmental eller granulær distribution i den vaskulære væg eller mesangium område.

3) Elektronmikroskopi viser, at cellerne indeholder adskillige runde eller ovale lagdelte legemer (disse kroppe kaldes "zebra legemer" eller "myelin lipider"), hvilket er meget meningsfuldt for diagnosen af ​​denne sygdom.

Næsten alle nyreceller af denne sygdom kan påvirkes, og de glomerulære kapillære epitelceller er de mest. De typiske cellelignende lysosomer i de berørte cellelysater kan ses som en lagdelt unormal inkludering af elektroner og tætte eosinofile lag. På grund af forskellige aspekter af overfladen kan krop være solring, krybende villøs eller zebra-lignende struktur, en række cellecytoplasmer med en række morfologisk forstørrede lysosomer, løg hudlignende, laglignende, tæt fast sfærisk Eller vakuol, så de lysosomale ændringer af sygdommen kan også være forskellige, derudover epitelcellefodeprocessfusion, kældermembranfortykning og andre ændringer.

Diagnose af Fabry sygdom

Diagnostiske kriterier

Selvom der er mange karakteristiske manifestationer af denne sygdom, er det ikke ualmindeligt, at patienter fejldiagnostiseres i mere end 10 år. Generelt set er begyndelsen af ​​Fabrys sygdomspatienter i sent barnealder eller tidlig ungdom, mænd er syge, hunner er bærere eller milde patienter, B Blodtype af type og AB-type er tidligt og mere alvorligt, den gennemsnitlige overlevelsesalder hos patienter er 50 år gammel, kvindelige genbærere har en længere overlevelsesalder, ca. 70 år gammel, og dødsårsagen er hovedsageligt nyresvigt eller hjerte-kar-og cerebrovaskulære komplikationer.

På grund af den manglende funktion eller aktivitet af det lysosomale enzym a-galactosidase A, der kræves til den normale katabolisme af ceramidtrihexosider hos patienter med Fabry-sygdom, er der en forstyrrelse i metabolismen af ​​glycosphingolipider, hvilket resulterer i nerver under lipidkatabolismen. Sphingolipider, hovedsageligt ceramidtrihexosid (CTH), er vidt deponeret i forskellige væv i kroppen, såsom intravaskulære og glatte muskelceller, nervesystemer i det centrale nervesystem, ganglier i det perifere nervesystem, hud, øjne, Mave-tarmkanal, hjerte, nyre osv., Så de kliniske symptomer er skader i flere systemer, undertiden baseret på en række systemiske symptomer, normalt baseret på kliniske manifestationer, karakteristiske tegn og positiv familiehistorie, biopsi væv og dyrkede hudfibroblaster Det er ikke vanskeligt at bekræfte diagnosen α-galactosidase-aktivitet. Hvis den kliniske manifestation er α-galactosidase A-mangel, kan koncentrationen af ​​enzymet i leukocytter isoleret fra perifert blod bruges til at diagnosticere den hemizygote patient. Næsten ingen enzymaktivitet, hvis enzymaktiviteten når 6% til 20% af normale mennesker, er der ingen kliniske symptomer. I heterozygoter er aktivitetsniveauet for enzymet mellem Mellem normal og hæmizygot er bestemmelsen af ​​α-galactosidase A-aktivitet i leukocytter ikke en følsom metode til identifikation af bærere. Det er bedst at bestemme koncentrationen af ​​ceramidgalactosidase og trihydroxylat i urinen. Prenatal diagnose kan udføres ved at måle niveauet af a-galactosidase A i dyrkede amniocytter.

Kun nogle få lagersygdomme har de samme nyrelæsioner og reservoirfordeling som Fabry-sygdom, og dannelsen af ​​vakuolær dannelse i glomerulær tubulepitelceller er ikke-specifik, men de ultrastrukturelle karakteristika af inklusionslegemer har diagnostisk betydning. For mandlige patienter med symptomer og symptomer, såsom inklusionskropper og et stort antal inklusionslegemer i de berørte celler, især i glomerulis epitelceller, bør diagnosen overvejes. Urinsedimenterne viser sig at indeholde typiske inklusionslegemer og fri De intakte celler i myelinlegemet er af stor værdi for diagnose.

Differentialdiagnose

I de tidlige stadier af sygdommen, eller når symptomerne ikke er typiske, skal den differentieres fra følgende sygdomme:

1. Reumatisk reumatisk feber er mere almindelig i klinisk praksis.Det har normalt en historie med tidlig streptokokkinfektion, anti-"O" stigning, subkutane knuder, gigt og chorea og andre symptomer og tegn, anti-reumatisk behandling er effektiv.

2. Medikamentinduceret øjenskade Medikamentinduceret øjenskade har en klar medicinhistorie, såsom chlorokin kan forårsage hornhindens opacitet svarende til Fabrys sygdom.

3. Hjerte-cerebral vaskulær sygdom hos unge mennesker med svær smertefuld neuropati eller kramper, hemiplegi, personlighed og adfærdsændringer med progressiv nyre-, kardiovaskulær og cerebrovaskulær dysfunktion, bør tænkes på denne sygdom. MR kan findes tidligt Hjerneskade.

Derudover skal man være opmærksom på differentieringen af ​​sygdomme i glomerulonephritis og renal tubulær dysfunktion forårsaget af andre årsager.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.