Dětská Gaucherova nemoc

Úvod do dětské Gosheho choroby Gauchersdisease (GD) je nejčastějším typem lyzozomálního onemocnění (LSD), je autozomálně recesivní, jeho klinickými znaky jsou hepatosplenomegalie, bolest kostí, typ II a III. Dítě má projev postižení centrálního nervového systému a Gaucherova buňka je rysem tohoto onemocnění. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,00005% Vnímaví lidé: děti Způsob infekce: neinfekční Komplikace: prasknutí sleziny, zlomenina

Příčina dětské Gaucherovy choroby

(1) Příčiny onemocnění

GD je autozomálně recesivní dědičné onemocnění v důsledku hromadění glukocerebrosidů v játrech, slezině, kostech a mononukleárních makrofázích centrálního nervového systému v důsledku nedostatku β-glukosidázy-glukocerebrosidázy.

(dvě) patogeneze

Lysozom je organela, ultrastruktura buněk. Jedná se o jednovrstvý povlečený vesikul s vrstvou lipoproteinové membrány. Jedná se o systém zpracování a regenerace buněk. Vnitřní kapalina je kyselá. Obsahuje více než 60 druhů kyselých hydroláz, může degradovat různé biologické makromolekuly, jako jsou nukleové kyseliny, proteiny, lipidy, mukopolysacharidy a glykogen. Různé biomolekuly, které tvoří buňky, jsou v dynamické rovnováze a neustále se rozkládají a nepřetržitě Biomakromolekuly, které jsou znovu syntetizovány a požívány endocytózou, je třeba před použitím rozdělit na různé složky, přičemž rozklad těchto makromolekul se provádí v lysozomech.

Každý z enzymů v lysosomu má svůj vlastní kódující gen. Vada každého enzymu přímo způsobuje, že specifická biomakromolekula není normálně degradována a je uložena v lysozomu. Běžným výsledkem je lysozym. Tělo potom bobtná, buňky se nafouknou, buněčná funkce je vážně ovlivněna a nakonec se onemocnění nazývá lysozomální akumulační onemocnění (LSD).

Glukocerebrosidáza je rozpustná glykolipid a je jednou ze složek buněk. Je široce přítomna v těle. Normální lidé obsahují 60-280 μg GC na gram tkáně sleziny (vlhká váha), zatímco pacienti s GD mohou být stejně vysoké jako 3 ～ 40,5 mg, fyziologicky, glukosinoláty odvozené ze stárnoucích mrtvých tkáňových buněk jsou fagocytovány mononukleárními makrofágy a poté hydrolyzovány lysosomem za vzniku glukózy a ceramidu ceramidem. Jeho reakční vzorec je následující:

GC H20, ceramid glukóza

GC akumulovaná v mozkové tkáni pochází hlavně z gangliosidu a může být také odvozena z různých tkání, jako jsou játra, ledviny a svaly v těle. Mutace genu GBA způsobuje GBA v nepřítomnosti produkce nebo produkce GBA in vivo. GC v mononukleárních makrofázích nelze účinně hydrolyzovat a velké množství GC se hromadí v mononukleárních makrofázích jater, sleziny, kostí, kostní dřeně, plic a mozku a tvoří typické Gaucherovy buňky.

Patogenní gen Gaucherovy choroby je lokalizován na chromozomu 1. Bylo zjištěno, že do patogeneze je zapojeno mnoho různých bodových mutací GBA. Gen kódující GC je umístěn na autozomu 1q21, gen je 7kb dlouhý, obsahuje 8 exonů a 16kb za tímto genem. Existuje vysoce homologní pseudogen a pacienti s GD mohou vidět missense mutace, sestřihové mutace, mutace metastázy, genové delece, genové a pseudogenní fúze atd., Přičemž nejběžnější jsou missense mutace, což vede ke snížení katalytické funkce a stability GC. Různé lidské genotypy mají různé variace. Například N370S je nejběžnější v populaci Ashkenzi, která se vyskytuje pouze u pacientů typu I. Homozygotní stav je mírný, ale v asijské populaci neexistuje žádná taková varianta. L444P je u pacientů typu I, II a III. Uprostřed jsou případy homozygotního onemocnění a často se vyskytují neurologické příznaky. U pacientů s GD bylo identifikováno více než 100 genetických mutací. Genotyp čínské GD byl hlášen v 10 případech, z toho 5 případů je typu G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P a R48W / R120W; 2 případy typu II jsou F213I / L444P; 3 případy typu III jsou N409H / N409H, G202R / N409H a L444P / L444P, z nichž nejčastější je genotyp L444P, Alela Okupace 40%, a objeví se v různých typech GD v F37V a Y205C pro čínské lidové unikátní de novo mutací.

Prevence dětských Gaucherových chorob

Antenatální diagnostika dědičného metabolického onemocnění je jedním z účinných opatření k prevenci výskytu genetických chorob, je praktickým uplatněním znalostí o genetice člověka a důležitým opatřením pro eugeniku. Druhé těhotenství matky může být použito pro prenatální genetickou diagnostiku, ale také pro heterozygotní vyšetření.

Amniocentézu lze provést břišní stěnou 17 až 20 týdnů těhotenství. Buňky plodové vody jsou epiteliální buňky, které jsou plotem plodu. Po kultivaci, enzymatické aktivitě nebo genetické analýze lze provést tuto ztrátu plodu 0,5%. Je to stále důležitý prostředek prenatální diagnostiky.

Villi pocházejí z embryonálního trofoblastu. Mohou být odebrány z břišní stěny do 10 až 12 týdnů těhotenství. Mohou být použity pro stanovení enzymatické aktivity nebo genetickou analýzu. Výhodou je, že amniocentéza je o 2 měsíce dříve než amniocentéza. Není nutné kultivovat a prenatální diagnózu lze získat dříve. Výsledkem je, že jakmile je plod nemocný, může si těhotná žena zvolit umělé potraty v čase, následná operace je relativně snadná a psychologická zátěž těhotné ženy se může co nejdříve zbavit.

Předpokladem prenatální diagnostiky je přesná diagnostika probandu. Matka může zkontrolovat enzym nebo genetický test v prenatální diagnostice pouze v případě, že je znovu těhotná, zejména prenatální genetická diagnostika, s výjimkou chybějících a Metoda PCR / ASO může přímo detekovat genové defekty a další metody analýzy vazeb jsou založeny na klinické diagnóze Důvodem je to, že některá genetická onemocnění mají genetickou heterogenitu a stejný fenotyp nemoci může být způsoben například mutacemi více lokusů. Svalová dystrofie, běžnější je DMD / BMD, ale existují i ​​jiné genetické mutace, které mohou způsobit svalovou dystrofii.Pokud není klinická diagnóza přesná, je nutné zavést genetickou diagnózu choroby B s polymorfismem A. Zavádějící, což vede k diagnostickým chybám a za druhé, aby se zabránilo kontaminaci vzorku, nelze kontaminaci mateřské DNA ve fetálních materiálech ignorovat, krvavá plodová voda je často jednou z hlavních příčin diagnostických chyb, těžká krvavá plodová voda musí být kulturou odstraněna, aby se odstranily bílé krvinky těhotných žen, klky Po odběru je nutné zkontrolovat a vybrat pod obráceným mikroskopem, aby se odstranila tkáň endometria.

V prenatálním období je jasné, zda je plod nemocný nebo ne, a někteří mohou také provést prenatální diagnostiku v prvním trimestru těhotenství. To má v eugenice význam „prevence“, protože podle jasné prenatální diagnostiky může zabránit porodu plodu klinicky. Není to jen jediná životaschopná eugenika, ale také snižuje zátěž pro rodiny a společnost a zvyšuje kvalitu obyvatelstva.

Komplikace dětských Goshových chorob Komplikace prasknutí sleziny

1. Hlavní komplikací je život ohrožující infarkt sleziny nebo prasknutí sleziny

2. V kombinaci s patologickými zlomeninami, které jsou běžné u zlomenin dolní části stehenní kosti, lze také pozorovat zlomeniny femuru a páteře.

Příznaky dětské Gosheovy choroby Časté příznaky Osteoporóza Osteoporóza, křeče, postižení plic, cervikální oblouk, přední ankylóza děložního čípku, uzavřená funkce jater, abnormální svalová atrofie

Symptomy se mohou značně lišit v závislosti na stupni nedostatku enzymů, ale stejný typ nemoci ve stejné rodině má stejný typ. Podle závažnosti GD a stupně viscerálního postižení a přítomnosti nebo nepřítomnosti neurologických symptomů je GD rozdělena do tří typů: Chronický (neurotyp, dospělý, typ I), akutní (typ II, neurologický) a subakutní (typ III, neurologický) a dále rozdělený do IIIa podle klinických projevů subakutních pacientů, IIIb a IIIc.

Klinický projev

Kvůli různému stupni deficience β-glycereesterázy jsou klinické projevy zcela odlišné, růst a vývoj jsou zpětné, a dokonce zpětně jsou játra a slezina progresivně zvětšována, zejména splenomegálie je více zřejmá, funkce jater je abnormální a slezina je hyperaktivní. Existují oteklé lymfatické uzliny, postižení kostí a kloubů, patologické zlomeniny, rentgenové vyšetření osteoporózy, lokalizované ničení kostí, distální zvětšení femuru, jako je baňka, typické rentgenové příznaky, některé s frakturou femorálního krku nebo kompresí páteře Sexuální zlomenina, pozdní hojení kostního jádra, portální hypertenze, plicní hypertenze, plicní postižení s kašlem, potíže s dýcháním a cyanózou, rentgenový snímek hrudníku s plicní infiltrací, poruchy pohybu očí, strabismus, obtíže s horizontálním pohledem, míč Spojovací symetrie hnědožlutý klínovitý plak, základna je na okraji rohovky, špička je nasměrována na oční víčko, nejprve je vidět na nosní straně a poté na časové straně, kůže může být viděna s ichtyózou, exponovaná část kůže může být viděna, může být vědomě narušena centrální nervová soustava , jazyková bariéra, ztuhlost krku, reflex úhlového oblouku, tuhost končetin, nůžky nohy, obtížné chůze, atrofie svalů, uzavřené čelisti, potíže s polykáním, krk, Pozdější epizody, EEG abnormality.

2. Klinická klasifikace

Podle stupně postižení každého orgánu je nástup onemocnění a přítomnost nebo nepřítomnost postižení nervového systému rozdělena do 3 typů.

(1) Typ I: Chronický typ, známý také jako neurologický typ, je nejčastější, zejména výskyt židovských druhů je vysoký, děti a dospělí mohou být nemocní, předškolní děti mají více případů, pomalý nástup, dlouhý průběh, žádný nervový systém Postižené příznaky, čím dříve je začátek, tím nižší je enzymatická aktivita. Obvykle je aktivita GBA u pacientů typu I ekvivalentní 12% až 45% normálních lidí a může být rozdělena do tří fází podle průběhu onemocnění:

Počáteční fáze: celkový stav je dobrý, pouze splenomegálie a mírně pozitivní pigmentovaná anémie, růst a vývoj jsou téměř normální.

V polovině období: Játra se postupně zvětšují, ale slezina se zjevně zvětšuje. Povrchové lymfatické uzliny nejsou oteklé. Jak se anémie zvyšuje, stává se pleť postupně bledá. V exponovaných částech a kůži má speciální nahnědlou žlutou barvu, u některých pacientů se vyskytují časné příznaky kloubů a mohou zde být bolesti kostí a kloubů.

Pozdní stadium: různé příznaky se postupně zhoršují, anémie je významná, bílé krvinky a krevní destičky jsou významně sníženy, často s infekcí a tendencí ke krvácení do sliznic kůže, lymfatické uzliny mohou být mírně zvětšeny, pokud je játra značně infiltrována, může dojít k poškození jaterních funkcí, varixům jícnu a koagulaci Častější je snižování faktorů, zejména nedostatek faktoru IX.Když infiltrace kostní dřeně může způsobit bolest kostí, otoky kloubů a bolest, někdy musí být odlišena od revmatoidní artritidy. Špička směřuje k víčkům, které jsou nejprve vidět na nosní straně a později na časové straně.

(2) Typ II: akutní typ, známý také jako neurologický typ, se obvykle vyskytuje do 1 roku věku a příznaky se objevují nejdříve 1 až 4 týdny po narození. Podmínka se mění s nástupem onemocnění, s výjimkou symptomů a příznaků typu I, nervového systému. Příznaky jsou zřejmé a většina z nich umírá před dosažením věku 2 let a tento typ GBA má nejnižší aktivitu a je téměř obtížné měřit.

(3) Typ III: Subakutní typ se také nazývá nervový typ. Počátek je pomalejší než typ II. Může se vyskytnout u kojenců a malých dětí. Kromě viscerálního postižení může existovat také mírný a středně silný výkon nervového systému, z nichž většina je kolem 10 let. Zdá se, že tento typ mentální retardace je relativně lehký, IQ je kolem 70, podle stupně postižení nervového systému pacienta, a poté se dělí na:

Typ 1IIIa: Existují 2 nebo více projevů postižení nervového systému a mírného viscerálního postižení.

Typ 2IIIb: pouze poruchy pohybu očí, s progresivním viscerálním postižením.

Typ 3IIIc: oční dysmotilita s progresivní kalcifikací srdeční chlopně a viscerálním postižením.

Aktivita GBA u tohoto typu pacientů odpovídá 13% až 20% normálních lidí.U pacientů s mladším věkem se mohou později objevit neurologické příznaky, proto je třeba je pozorovat a přetvořit.

Kontrola dětské Gaucherovy choroby

1. Krevní rutina může být normální a je vidět, že splenomegalie snižuje tři linie, nebo pouze trombocytopenii.

2. Rozštěp kostní dřeně lze nalézt v ocasu buňky drby, tato buňka je velká, má průměr přibližně 20 ~ 80μm, bohatá na cytoplazmu, vyplněná prokládanou do sítě nebo proužkové struktury podobné cibuli, s jedním nebo několika excentrickými jádry (Obr. 1); barvení glykogenem a kyselinou fosfatázou jsou silně pozitivní inkluzní tělíska glykosidu a jsou také pozorována v játrech, slezině a lymfatických uzlinách.

3. Enzymatické vyšetření GC je protein periferní membrány, který je často agregován s aktivačním proteinem Saposin C v lidských buňkách. Při měření enzymatické aktivity je třeba k měření bílých krvinek pacientů rozpustit sodíkový detergent taurocholát sodný. Nebo GC aktivita v kožních fibroblastech může být diagnostikována na GD. Tato metoda se také používá pro prenatální diagnostiku. Zjišťováním, zda je plod normální, se měří enzymatická aktivita v klků a amniocytech.

Rodiče dětí jsou heterozygotní a jejich enzymatické aktivity jsou mezi normálními a dětmi, protože se enzymatická aktivita heterozygotů překrývá s normálním dolním limitem, nelze ji použít pro heterozygotní vyšetření.

Malý počet pacientů s GD s normální enzymatickou aktivitou by měl být považován za vadu aktivačního proteinu Saposin C, který zvyšuje schopnost GC hydrolyzovat 4MU / GLC.

Zvýšené hladiny různých enzymatických aktivit v plazmě pacientů s GD, včetně kyselé fosfatázy a dalších lysozomálních enzymů, jako je hexosaminidáza, podpoří diagnózu GD.

4. Poměr kožních fibroblastů GC k galaktocerebrosidu byl 0,16 ± 0,08 a poměr pacientů typu I byl snížen na 0,04 ± 0,02.

5. Genetická diagnóza je lepší než enzymatická diagnóza. Je to kvalitativní a enzymatická diagnóza je kvantitativní a vzorek je stabilní. Prognózu nemoci lze odvodit analýzou typu mutantu. Například screening na L444P může potvrdit GD a pacient s genotypem N370S je obojí Homozygotní, prognóza je dobrá, obecně žádné neurologické příznaky, po stanovení genotypu dítěte může matka znovu provést prenatální genetickou diagnostiku, lze také detekovat v heterozygotech.

Genová diagnostika může být prováděna pomocí dvoustupňové metody PCR bez definitivního spojení mezi genotypem a klinickým fenotypem.

6. Měly by být provedeny další testy jater a koagulace krve.

Pomocná kontrola

EEG

Pacienti mohou mít abnormální průběhy EEG před nástupem neurologických příznaků, jako jsou pomalé vlny, hroty atd.

2. Kostní rentgenové vyšetření

Viditelné rozšíření medulární dutiny, generalizovaná osteoporóza a viditelná lokalizovaná destrukce kostí, obvykle viděná jako distální femorální zvětšení, jako baňka, často s frakturou femorálního krku a zlomeninou páteře, 3. RTG Invazivní léze v plicích jsou vidět.

4. Ostatní

Mělo by být stanoveno stáří kostí; břišní B-ultrazvukové měření velikosti jater a sleziny; test plicní funkce.

Diagnostika a diagnostika dětské Gaucherovy choroby

Diagnóza

Podle příznaků jater, splenomegálie nebo centrálního nervového systému, vyšetření kostní dřeně ukazuje typické Gaucherovy buňky, zvýšená hladina fosfatázy v séru za účelem provedení předběžné diagnózy, další diagnostika by měla být provedena pro GC aktivitu leukocytů nebo kožních fibroblastů Ano, někdy se v kostní dřeni vyskytuje pseudo Gaucherova buňka podobná Gaucherovým buňkám, která se může objevit u chronické myeloidní leukémie, thalassémie, mnohočetného myelomu, Hodgkinova lymfomu, Plasmacytoidní lymfom a chronická myeloidní leukémie, které se liší od Gaucherových buněk v tom, že v cytoplazmě neexistuje typická trubkovitá struktura, a aktivita GC enzymu může být stanovena v diferenciální diagnostice.

EEG dokáže včasně detekovat infiltraci nervového systému. Před symptomy nervového systému existuje celá řada abnormálních průběhů. Pacienti s typem III je obtížné rozlišit podle typu I, než se projeví příznaky nervového systému. EEG může předvídat budoucnost pacienta. Je možné mít neurologické příznaky?

Prenatální diagnostika: Matka pacienta může po těhotenství podstoupit prenatální diagnostiku buněk klků nebo plodové vody, a pokud byl stanoven genotyp pacienta, může být také provedena prenatální genetická diagnostika.

Diferenciální diagnostika

1. Niemann-Pickova choroba (onemocnění skladování sfingomyelinu) se vyskytuje u kojenců a játra a slezina jsou také oteklé, ale játra jsou větší než slezina; příznaky centrálního nervového systému nejsou tak významné jako Gaucherova choroba, hlavní identifikační bod je Žlutá skvrna na makule má třešňové červené skvrny, specifické buňky pozorované v kostní dřeni se výrazně liší od Gaucherovy choroby a reakce kyselé fosfatázy je negativní, což lze identifikovat kombinací jiného histochemického barvení.

2. Některá metabolická onemocnění, jako je GM1 gangliozidová choroba při skladování lipidů, choroba akumulace fukosidózy a mukopolysacharidóza typu IH (Hurlerův syndrom), mají hepatomegalii a slezinu Velký a výkonný nervový systém, ale GM1 gangliozidové úložné onemocnění 50%, žluté tečkované třešňové červené skvrny, pěnové buňky v kostní dřeni, všechny mají ošklivou tvář, velký jazyk, srdeční hypertrofii, rentgenový film má mnohočetné Změny sexuální dysplazie kostí, onemocnění ukládání fucoidů mají zahušťování kůže a potíže s dýcháním.

3. Nemoci s hepatosplenomegalií, jako je leukémie při krevních onemocněních, Hodgkinova choroba, Hand-Schüller-křesťanská nemoc, těžká anémie způsobující globin, identifikace obecně není obtížná, Han - Kromě zvětšení jater a splenomegálie stále přetrvávají kostní defekty a / nebo exoftalmy a / nebo diabetes insipidus a kromě toho by se mělo lišit od kala-azarů a schistosomiázy.

4. Onemocnění s Gaucherovými buňkami Gaucherovy buňky lze nalézt u chronické myeloidní leukémie, těžké anémie produkující globin, chronické lymfocytární leukémie, u které je β-glukocerebrosidáza normální, ale kvůli příliš velkému počtu bílých krvinek Například u chronické myeloidní leukémie je denní rychlost přeměny sfingolipidů 5 až 10krát normální, když dojde k těžké anémii produkující globin, zvyšuje se také rychlost přeměny sfingolipidů červených krvinek, čímž překonává katabolickou schopnost tkáňového makrofágového systému. A depozice glukocerebrosidu, tvorba Gaucherových buněk, AIDS a mykobakteriální infekce a Hodgkinova choroba mohou mít také Gossovy buňky, identifikace závisí na klinickém, pomocném vyšetření a β-glukosaminu. Stanovení lipázy.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.