Mitochondriální encefalomyopatie

Úvod do mitochondriální myopatie Mitochondriální encefalopatie (ME) je skupina různých systémových onemocnění charakterizovaných mozkovým a svalovým postižením způsobeným vzácnou mitochondriální strukturou a / nebo dysfunkcí. Poškození svalů je způsobeno zejména extrémní neschopností kosterního svalu tolerovat únavu, nervový systém zahrnuje zejména extraokulární paralýzu svalů, mozkovou mrtvici, opakující se záchvaty, myoklonus, migrénu, ataxii, mentální retardaci a optickou neuropatii. Výkon může zahrnovat srdeční blokádu, kardiomyopatii, cukrovku, renální nedostatečnost, pseudo-střevní obstrukci a krátkou postavu. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,002% Citlivé osoby: žádná konkrétní populace Způsob infekce: neinfekční Komplikace: hluchota

Příčiny mitochondriální myopatie

(1) Příčiny onemocnění

Ze současného výzkumu tohoto onemocnění se předpokládá, že toto onemocnění je způsobeno genetickými defekty a v mitochondriích pacientů existují různé funkční abnormality, což vede k rozmanitosti klinických projevů.

(dvě) patogeneze

Je známo, že různé strukturální části mitochondrií obsahují různé enzymatické systémy, jako je cytochrom C reduktáza, koenzym A mastné kyseliny A ligáza a monoamin oxidáza ve vnější membráně; adenylát kináza a nukleosid difosfát kináza ve vnější komoře; Enzymy a respirační řetězce fosforylačního systému (tj. Systémy přenosu elektronů). Oxidační fosforylace vyžaduje přenos elektronů. Enzymy oxidačního fosforylačního systému zahrnují adenosin-adenosin syntázu a sukcinátdehydrogenázu. Dýchací řetězec se skládá z flavoproteinu, bílkoviny železa a síry, koenzymu Q a cytochromu. Kromě toho vnitřní membrána také obsahuje acyltransferázu mastné kyseliny karnitinu. Matrice obsahuje enzym citrátového cyklu, oxidázu mastných kyselin, glutamát dehydrogenázu a proteinovou strukturní složku, která syntetizuje DNA a RNA. Kromě toho je mitochondriální DNA (mtDNA) v lidských matricích také genetickým materiálem. Právě kvůli složité struktuře a funkci mitochondrií není obtížné pochopit heterogenitu a klinické projevy mitochondriálních chorob z hlediska patogeneze. Jackson a kol. (1995) analyzovali 51 případů mitochondriální myopatie a mozkové myopatie, jejichž klinické projevy jsou klinické projevy syndromu nebo mitochondriální myopatie, ale biochemická analýza a studie molekulární biologie odhalily pacienty na mitochondriích Vady se mohou lišit.

Patologické změny svalů ukázaly RRF na modifikovaných řezech barvených Gomori trichromem, barvení sukcinát dehydrogenázou (SDH) bylo pozitivně barveno a modrá vlákna barvená SDH a ​​oxidem cytochromu C (COX). Barvení SDH také ukázalo silnou SDH-reaktivní cévu (SSV), která odráží velké množství mitochondriální akumulace ve vaskulárních endoteliálních buňkách nebo buňkách hladkého svalstva. Barvení COX znamená částečnou nebo úplnou ztrátu enzymatické aktivity. Pod elektronovým mikroskopem bylo nashromážděno velké množství mitochondrií pod submukózou nebo myofibrily a velikost a morfologie mitochondrie byla neobvyklá. V mitochondriích se objevily inkluzní tělesa podobná mříži a uspořádala se do struktury podobné parkovišti. Kromě toho mohou být mitochondrie uspořádány v lamelárním nebo soustředném vzoru a ten vypadá jako „roční prsten“. Mezi základní patologické změny mozku patří houba-podobná tkáň, degenerace neuronů, fokální nekróza mozkové tkáně, hyperplazie astrocytů, sekundární degenerace myelinu a depozice bazálního ganglia železa.

Prevence mitochondriální myopatie

Léčení genetických chorob je obtížné, účinnost není uspokojivá a prevence je důležitější. Mezi preventivní opatření patří vyhýbání se manželství blízkých příbuzných, provádění genetického poradenství, genetické testování nosičů, prenatální diagnostika a selektivní potrat, aby se zabránilo narození dětí.

Komplikace mitochondriální myopatie Komplikace

S rozvojem nemoci se mohou objevit různé příznaky a příznaky (viz klinické projevy této choroby).

Příznaky mitochondriální myopatie: Časté příznaky, slabost, zažívací edém, hluchota, selhání ledvin, neurologická hluchota, diplopie, paralýza, defekt zorného pole, oftalmoplegie

Běžné klinické syndromy mitochondriální myopatie jsou popsány následovně:

1. Mitochondriální myopatie:

Projevuje se hlavně jako svalová slabost s proximálními končetinami a cvičební tolerancí. Může se vyskytnout v každém věku a častěji se vyskytují děti a mladí lidé. Progresi myastenie je velmi pomalá a může zmírnit její opakování. Po desetiletích nemoci se mohou pacienti stále postarat o sebe. Kojenecká mitochondriální myopatie má dva typy infantilní letality a benigní. K fatální kojenecké myopatii dochází více než 1 týden po narození a je charakterizována svalovou silou, hypotonií, dušností, laktátovou acidózou a renální nedostatečností a smrtí do 1 roku věku. Pro benigní kojeneckou myopatii je charakteristická svalová síla, nízký svalový tonus a dušnost během kojeneckého období, po 1 roce věku se příznaky zmírňují a postupně se vrací k normálu.

Nejběžnější genetickou abnormalitou je mutace v místě mtDNA3250. Biochemické defekty jsou způsobeny hlavně nedostatkem enzymového komplexu I, ale také nedostatkem komplexu II, III. Ve svalové biopsii bylo pozorováno velké množství RRF a enzym sérového svalu byl normální nebo mírně zvýšený. Může existovat hyperlaktémie.

2. Mitochondriální encefalomyopatie s laktátovou acidózou a epizody strokelike (MELAS):

Je to skupina mitochondriálních nemocí s cévní mozkovou příhodou jako hlavním klinickým rysem, kterým je dědičnost matek, a více než 80% pacientů je nemocných do 20 let. Charakteristické klinické projevy jsou opakující se bolesti hlavy a / nebo zvracení, kortikální slepota (hemenóza) a částečné smyslové poruchy. Bolesti hlavy jsou migréna nebo jednostranná kraniofaciální bolest a opakované zvracení může nebo nemusí být doprovázeno migrénou. Kortikální slepota je velmi důležitým příznakem tohoto syndromu, z pacientů do 30 let s týlní mozkovou příhodou je MELAS 14%. Lokalizovaná epilepsie je někdy předchůdcem mozkové mrtvice a je jednou z charakteristik tohoto syndromu. Dalšími doprovodnými příznaky jsou krátká postava, mentální retardace, snížená svalová síla, senzorineurální hluchota a záchvaty.

Deficit enzymového komplexu I je nejběžnějším (50%) biochemickým defektem v MELASu, kromě deficitu komplexu III a IV. 80% MELAS mělo translokační mutace v lokusu mtDNA3243 a někteří pacienti také našli posunové mutace na 3271, 3252, 3260 a 3291. Hlavními mozkovými patologickými změnami MELAS jsou kavernózní degenerace mozku a mozkové kůry, jádro dentátu, multifokální nekróza mozkové kůry, bazální ganglie, thalamus, mozek a mozkový kmen. Falešná stratifikovaná nekróza mozkové kůry je také považována za patologický znak hypoxické encefalopatie v MELAS a difúzní kalcifikace mozku je také běžná. Protože u mozkových vaskulárních hladkých svalů, endoteliálních buněk a neuronálních buněk je pozorováno velké množství abnormálních mitochondriálních akumulací, není jasné, zda jsou epizody podobné mrtvici způsobeny cerebrovaskulárním onemocněním nebo neuronální dysfunkcí. Svalová biopsie prokázala RRF a silnou SDH-reaktivní cévu (SSV). Mozkový CT je charakterizován bílou hmotou, zejména mnohočetnými lézemi s nízkou hustotou v subkortikální bílé hmotě, bazální symetrií nebo difúzní kalcifikací celého mozku.

3. myoklonová epilepsie s rozedraným červeným vláknem (MERRF):

Je to mateřské dědictví. Může být diagnostikována před dosažením věku 40 let a častěji se vyskytuje, když je kolem 10 let. Jeho hlavní klinické rysy jsou mozková ataxie, myoklonus nebo myoklonická epilepsie. Mateřští příbuzní mohou vykazovat parciální fenotypy, jako je například hluchota nebo epilepsie (včetně záchvatů, záchvatů a nucených klonických záchvatů). Příznaky mohou zahrnovat krátkou postavu, mentální retardaci, neurologickou hluchotu, optickou atrofii, oftalmoplegii, lipom krku, periferní neuropatii, srdeční choroby a diabetes.

Většina biochemických defektů MERRF je nedostatek enzymového komplexu IV, následovaný nedostatkem enzymového komplexu I a IV. 80% pacientů s MERRF má posunovou mutaci v lokusu mtDNA8344. Patologické změny mozku se týkají hlavně jádra mozkového mozku, červeného jádra, putamenu a Luysova těla. Hlavní patologické změny ve svalu jsou: RRF a SSV, které odrážejí akumulaci mitochondrií ve vaskulárních endotelu a buňkách hladkého svalstva. Hladiny laktátu v krvi nebo mozkomíšním moku mohou být zvýšeny. Mozková atrofie je vidět v mozkovém CT.

4.Kearns-Sayreův syndrom (KSS) a Pearsonův syndrom:

KSS je častější před 20. rokem věku, většinou ojedinělé, kromě extraokulární šlachy s retinitis pigmentosa a / nebo srdečního bloku může také existovat krátká postava, neurologická hluchota a cerebelární ataxie. Pearsonův syndrom je skupina kojenců s neurologickými poruchami, včetně úplného úbytku krevních buněk, dysfunkce pankreatické exokrinní funkce, abnormální funkce jater, selhání ledvin a projevy KSS u pozdních přeživších. Genetickým základem tohoto syndromu je velké množství opakování mtDNA.

5. Chronická progresivní vnější oftalmoplegie (CPEO):

Může to být familiární nebo sporadické a dědičný vzorec familiární morbidity není v současné době úplně definován, částečně dědičnost matek nebo autozomálně dominantní dědičnost. Může se vyskytnout v jakémkoli věku, ale je běžnější před dosažením věku 20 let. Klinické projevy zahrnují oční dyskinezi, visící víčka a krátkodobou diplopii, často doprovázenou únavou a slabostí proximální končetiny. V patologii svalové biopsie bylo pozorováno velké množství delecí RRF a cytochrom oxidázy (COX). Pod elektronovým mikroskopem bylo pozorováno velké množství abnormálních mitochondriálních akumulací, mitochondriálních sputum abnormalit a intraorbitálních krystalických inkluzních tělísek. Vyšetření mozkomíšního moku může mít zvýšenou hladinu kyseliny mléčné a zvýšenou hladinu bílkovin. Domácí vědci potvrdili, že mtDNA má heterozygotní deleci, a sekvenování DNA potvrdilo, že v místě mtDNA10909 bylo vytvořeno nové restrikční místo PvuII a bylo nahrazeno jedinou bází, která je považována za novou bodovou mutaci (Chen Qingyi et al., 1996). Protein A koloidní zlato (PGA) a imunoelektronová mikroskopie odhalily, že částice zlata vázané na mitochondriální enzymový komplex I, II, III a IV ve svalové tkáni byly sníženy v menší míře, což naznačuje aktivitu enzymového komplexu v mitochondriálním respiračním řetězci. Lower (Song Donglin et al., 1996).

6.Všechna nemoc:

Také známý jako subakutní nekrotizující encefalomyelopatie. Pro rodinnou nebo sporadickou mitochondriální myopatii. Část mateřské dědičnosti, část autozomálně recesivní dědičnosti. Vyskytuje se do 6 měsíců až 2 let po narození. Typickými příznaky jsou potíže s krmením, ataxie, nízký svalový tonus, psychomotorické záchvaty a pokles očních víček způsobený poškozením mozkových kmenů, ochrnutím oka, sníženým zrakem a hluchotou. Klinicky by se měly zvážit děti s opakující se ataxií, sníženým svalovým tonem, symptomy rukou, nohou a zvracením. 5% genetická abnormalita tohoto onemocnění je stejná jako MERRF, což je mutace mtDNA8344 a 8993. Distribuce a patologické znaky poškození mozku jsou velmi podobné jako u Wernickeho encefalopatie, ale jsou rozsáhlejší než Wernickova encefalopatie, která je charakterizována dvoustrannými symetrickými spongiformními změnami se ztrátou myelinu, koloidním a synaptickým v thalamu, bazálním gangliím, midbrainem, poníky, medullou a míchou. Angiogeneze, periferní nervy mohou mít demyelinizační změny. Na rozdíl od Wernickeovy encefalopatie je bradavka zřídka ovlivněna. Svalová biopsie nevykazovala po elektronové mikroskopii žádné jiné abnormality než mitochondrie. Léze kostního jádra a mozkových kmenů se často vyskytují v mozkových CT a MRI. Hladiny kyseliny mléčné v krvi a mozkomíšním moku jsou téměř zvýšené.

7. Leberova dědičná optická neuropatie (LHON):

Odkazuje na akutní nebo subakutní dědičnou atrofii zraku v adolescenci nebo na počátku dospělosti. Poprvé ohlásil Leber v roce 1871. Muži jsou náchylní k rozvoji nemoci v jakémkoli věku, obvykle ve věku 20 až 30 let. Klinické projevy jsou akutní nebo subakutní defekty centrálního zorného pole. Nejprve je monokulární vidění nejasné, po několika týdnech nebo měsících jsou postiženy obě oči, poškození zraku je obvykle těžší a může způsobit oslepnutí. V rané fázi může dojít k opuchu optického disku a optický disk se po kontrakčním období zbledne. Pozoruhodnou vlastností LHON je to, že žáci reagují na světlo i v případě závažného defektu centrálního zorného pole. Ztráta zraku je většinou perzistentní, ale významná část pacientů může mít objektivní zlepšení zraku, z nichž někteří jsou dokonce dramatičtí. Kromě vizuálních příznaků mohou existovat příznaky a příznaky centrálního nervového systému, periferní neuropatie a srdeční blokády.

Hlavním biochemickým defektem LHON je deficit komplexu I, což je translokační mutace v lokusu mtDNA11778, kromě 14484 a 3460 bodových mutací. Hlavními patologickými změnami LHON jsou degenerace zrakových nervů a gangliových buněk bez zjevného zánětlivého procesu a 6 vrstev postranního genikulátu má zřejmou transdegenerační degeneraci. Svalová biopsie nemá žádné RRF a SSV a jiné histochemické abnormality enzymů.

8.Wolframův syndrom:

Hlavními klinickými projevy jsou diabetes a hluchota u dospívajících. Toto onemocnění má věk nástupu, různé stupně, zahrnující mnohočetné orgány a mateřské genetické vlastnosti. Genetickým základem je substituce A → G báze v místě 3243 genu tRNA leucinu (1eu) v mtDNA. Tento pacient odpovídá fenotypové mutaci při syndromu MELAS.

Vyšetření mitochondriální myopatie

1. Někteří pacienti mají zvýšené hladiny CPK a / nebo LDH v séru, vyšší hladiny laktátu a pyruvátu v krvi a vyšší poměr laktát / pyruvát v krvi (poměr nižší než 20 je normální), což je užitečné pro diagnostiku.

2. Minimální zátěžový test kyseliny mléčné a kyseliny pyrohroznové v krvi: obsah kyseliny mléčné v krvi a kyseliny pyruvové v krvi byl měřen po 5 minutách stoupání po schodech a pozitivní rychlost zvýšeného obsahu a abnormálního poměru byla vyšší, což bylo citlivější na diagnózu.

3. Elektromyografie: Většina jehlové elektromyografie je charakterizována myogenním poškozením.

4. Biopsie kosterního svalu:

(1) Zmrazené řezy byly obarveny modifikovaným Gomoriho trichromem a v submukózových nebo svalových vláknech byly pozorovány nepravidelné červené granulované změny, které se nazývají zlomená červená vlákna (RRF), což je projev abnormální mitochondriální akumulace.

(2) Pod elektronovým mikroskopem se zvýšil počet mitochondrií, morfologie byla odlišná, došlo k obrovským mitochondriím a mitochondriální roztoči byly narušeny. V mitochondriích byly pozorovány krystalická a lamelární inkluzní tělíska a bylo nashromážděno velké množství lipidových kapiček a glykogenových částic.

(3) Bylo zjištěno, že aktivita komplexu enzymu respiračního řetězce kosterního svalu je abnormální.

5. mtDNA analýza tkáně periferní krve nebo kosterního svalstva: lze najít genetické defekty.

Diagnostika a diagnostika mitochondriální myopatie

Diagnóza

Některé charakteristické změny v klinickém syndromu, mozkové CT a MRI a rodinné anamnéze dědičnosti matek založené na specifických kombinacích symptomů a příznaků jsou důležitými vodítky mitochondriálních chorob. Svalová biopsie je dalším důležitým prostředkem diagnostiky mitochondriálních chorob. Patologické změny diagnostické hodnoty zahrnují RRF, ztrátu cytochrom oxidázy a SSV. Stanovení hladiny kyseliny mléčné a pyruvátu v krvi a mozkomíšním moku je důležitým laboratorním testem pro screening na mitochondriální choroby.

mtDNA analýza je nejspolehlivější metodou pro diagnostiku mitochondriálních nemocí. Bylo objeveno více než 30 mtDNA mutací. K detekci více známých jednorázových metod lze použít multiplexní PCR / alelu-specifickou oligonukleotidovou sondu dot blot hybridizace a metody PCR s dlouhými fragmenty. Mutace místa mtDNA. Někteří pacienti mohou také použít biochemické metody k detekci abnormálních změn v mitochondriální biochemii, která hraje důležitou roli při dalším zkoumání změn v aktivitě tohoto onemocnění, jako je mitochondriální enzymový komplex, ale analýza mtDNA není v laboratoři podmíněných molekulárních biologií snadno podporovatelná. Pokračujte.

Diferenciální diagnostika

Pro jednoduchou mitochondriální myopatii by se měla věnovat pozornost diferenciaci myopatie z ukládání lipidů, nemoci ukládání glykogenu, polymyositidy a svalové dystrofie, u osob s extraokulární šlachou by měla být spojena s myasthenia gravis a rakovinnými očními svaly. Identifikace nemoci; bolest svalů je jasnější, podobná polymyositidě; svalová slabost s epizodami, ale také jako periodická paralýza, je třeba věnovat pozornost identifikaci; další různé syndromy, jako jsou MELAS a MERRF atd., By měly být i klinické Podobně podobné onemocnění je diskrétně rozlišováno.

Včasné vyšetření svalové biopsie může pomoci potvrdit diagnózu.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.