Mukolipidóza typu 1

Úvod do viskózní choroby skladování typu I Viskózní onemocnění skladování typu I, dříve známé jako lipidová mukopolysacharidóza, je vzácné, podobně jako mukopolysacharidóza typu I, ale kostní a klinické příznaky jsou mírné a množství mukopolysacharidu v moči se nezvyšuje. Léze se vyvíjejí pomalu. V kultivovaných fibroblastech existují dvojlomná inkluzní těla a toto inkluzní tělo má histochemické vlastnosti glykolipidů a kyselých mukopolysacharidů. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,001% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: sluchové postižení

Onemocnění při skladování mucinu typu I způsobuji

Příčina:

Příčinou onemocnění viskózního skladování je autozomálně recesivní dědičnost.

Patogeneze:

Základním biochemickým defektem patogeneze tohoto typu viskózního onemocnění při skladování je snížená aktivita a-N-acetylneuraminidázy, která v normálních časech rozkládá sialoglykoprotein a gangliozid v důsledku enzymu u pacientů Nedostatečná aktivita způsobuje, že se dva typy lipidů ukládají v nervové tkáni a dalších tkáních.

Patologie: Periferní lymfocyty a buňky kostní dřeně mají cytoplazmatické granule a hrubé vakuoly, vakuoly jsou naplněny sedimenty, histochemickým barvením, inkluzí neutrálních mukopolysacharidů a glykolipidů v těle, jaterní biopsií nalezenou v hepatocytech a Kupfer V buňkách je velké množství vakuol a biopsie sakrálního nervu vykazuje degeneraci myelinu, elektronovou mikroskopii a vnější membránu vakuol inkluzního těla, která obsahuje hydrofilní malé částice a malé množství strukturně hrubých myeloidních rysů.

Viskózní prevence nemocí typu I

Primární prevence

Prevence genetických chorob, kromě epidemiologického zkoumání z pohledu celé populace, jsou detekovány nosiče, genetické monitorování a monitorování životního prostředí populace, vedení manželství a narození, snaha o snížení výskytu genetických chorob v populaci, zlepšení kvality populace Kromě toho musí být pro jednotlivce přijata účinná preventivní opatření, aby se zabránilo narození geneticky nemocného potomka (tj. Eugenika) a genetické variace. Mezi obvyklá opatření patří: předmanželské vyšetření, genetické poradenství, prenatální péče a včasná léčba genetických chorob. .

(1) Předmanželské vyšetření: předmanželské vyšetření (tj. Zdravotní péče o manželství), je to důležitá vazba pro zajištění štěstí mužů i žen po sňatku, zdraví budoucích generací, zaměření předmanželského vyšetření je:

1 Vyšetřování genetických chorob, včetně podrobného průzkumu zdravotního stavu mužů a žen a jejich rodinných příslušníků, anamnézy a léčby v minulosti, zejména výskytu nebo nepřítomnosti vrozených malformací, genetické anamnézy a historie blízkých příbuzných manželství, pokud je to nutné, rodinných průzkumů, vyšetření krevních skupin, Vyšetření chromozomů nebo genetická diagnostika k detekci nosičů;

2 komplexní fyzikální vyšetření, zejména u akutních infekčních onemocnění, tuberkulózy nebo těžkého srdce, jater, ledvin, chronického zánětu močových cest a dalších onemocnění, která mohou vážně ohrozit zdraví jednotlivců nebo manželů, jakož i těžkou anémii ženy, cukrovku atd. Detekce nemoci způsobené plodem a mobilizace po vyléčení může být provdána;

3 Zkontrolujte mužské a ženské reprodukční orgány, odhalte malformace pohlavních orgánů, deformitu pohlaví a další nemoci, abyste mohli včas přijmout opatření.

(2) Genetické poradenství: Genetické poradenství je případ, kdy lékař a genetika odpovídají na otázky týkající se etiologie, dědičného režimu, diagnostiky, léčby a prognózy dědičných chorob. Odhadněte pravděpodobnost, že dítě bude trpět nemocí, a poskytněte pacientovi a jeho příbuzným radu a pokyny, na které se má odkazovat. Význam genetického poradenství je:

1 ke zmírnění fyzické a duševní bolesti pacientů, ke snížení psychického tlaku pacientů a jejich příbuzných, ke správnému zacházení s genetickými chorobami, k pochopení pravděpodobnosti onemocnění, ke správným preventivním a léčebným opatřením; 2 ke snížení výskytu genetických chorob v populacích, ke snížení škodlivých genů Frekvence a omezte příležitosti doručení.

2. Obecným principem v léčbě genetických chorob je zákaz jejich vyhýbání se, odstranění zbytku, úprava metabolické rovnováhy, zabránění výskytu příznaků.

(1) Oprava metabolických poruch: Jedná se o nejdůležitější metodu pro léčbu dědičných metabolických chorob. S prohlubováním porozumění patogenezi a průběžným procesům dědičných metabolických chorob se rovněž rozšiřuje oblast působnosti této metody.

1 kontrola stravy (zakázáno): Pokud metabolické abnormality způsobují, že některé základní látky v těle chybí, jsou doplněny dietou, při skladování metabolických látek je omezen příjem metabolitů nebo jejich prekurzorů. Dobrým příkladem pro udržení rovnováhy je nízká fenylalaninová strava u pacientů s fenylketonurií a může také snížit příjem omezením absorpce specifických látek, jako je fenylalanin-aminohydrolaza u pacientů s fenylketonurií. Kapsle, které přeměňují fenylalanin v potravě na kyselinu fenylakrylovou, jsou eliminovány.

2 snížit substrát (do zbytku): když je onemocnění způsobené metabolismem škodlivých látek, můžete kontrolu nebo zlepšení nemoci omezením škodlivých látek a snížením koncentrace jeho prekurzorů a metabolických derivátů, odstraněním nebo snížením toxických účinků Příznaky jsou hlavními metodami: A. chelatace nebo podpora vylučování; B. výměna plazmy a afinitní vazba; C. změna metabolické dráhy; D. chirurgická bypassová chirurgie; E. metabolická inhibice.

3 náhrada produktu (aby se to nahradilo): Pokud je důležitý produkt enzymatické reakce nedostatečný a způsobuje onemocnění, může přímo doplnit odpovídající základní konečné produkty, jako je podávání růstového hormonu pacientům trpícím hypofýzou a rezistence na pacienty s hemofilií. Hemofilický protein (koagulační faktor), což je odpovídající imunoglobulin pro pacienty s dědičnou imunodeficiencí.

(2) Oprava abnormální enzymatické aktivity:

1 Koenzymový doplněk: Některá genetická onemocnění, abnormální enzymatická aktivita mohou zahrnovat:

A. Vazebné místo pro specifický koenzym nebo vitamin.

B. Aktivní transport koenzymu nebo biosyntéza, což vede k abnormalitě, je pro normální aktivitu celého enzymu nezbytné mnoho koenzymů, takže doplnění koenzymové složky je také účinnou metodou k vyvolání zvýšení enzymatické aktivity, která může způsobit rozklad celého enzymu v buňkách. Zpomalení, prodloužení poločasu enzymu a snížení Michaelisovy konstanty (Km) enzymatické reakce se používá k léčbě více než 25 genetických chorob, jako je kobalamin (B12), k léčbě různých anémií. A methylmalonová acidurie a podobně.

2 indukce enzymu nebo inhibice zpětné vazby: další léčba úrovně nedostatku enzymu spočívá v použití léčiv ke zvýšení zbytkové enzymatické aktivity ke zlepšení metabolických hladin, jako je fenobarbitál a příbuzné léky mohou významně stimulovat tvorbu hladkého endoplazmatického retikula a mohou Zrychlení syntézy specifických enzymů v endoplazmatickém retikulu, včetně jaterní UDP glukuronyltransferázy, poskytuje teoretický základ pro léčbu Gibertova syndromu a Crigler-Najjarova syndromu fenobarbitálem.

Inhibice zpětné vazby je důležitou formou mnoha metabolických regulací.Pro akumulaci substrátů nebo jejich prekurzorů způsobených určitými enzymatickými defekty může inhibice zpětné vazby jiným metabolickým přemostěním zlepšit enzymatickou aktivitu a snížit nahromaděný substrát. Inhibice se používá jako způsob léčby akutní porfýrie.

3 Alogenní transplantace: implantováním stejného druhu buněk, tkání nebo orgánů obsahujících normální geny do geneticky nemocných jedinců, za účelem produkce odpovídajících aktivních enzymů a dalších genových produktů v receptoru pro terapeutické účely, jsou štěpy na receptoru. Fungují dva mechanismy:

A. Produkce aktivního enzymu, který je metabolizován in situ za účelem odstranění původního úložného substrátu.

B. uvolňování aktivních enzymů, koenzymů nebo imunologicky aktivních faktorů do krve, distribuovaných do jiných tkání těla, aby hrály roli, dosud byly provedeny takové aloštěpy orgánů a orgánů: ledviny, játra, nadledviny, kostní dřeň, brzlík, slezina, slinivka břišní Atd. Některé dosáhly významných výsledků.

4 enzymová substituční terapie: přímo poskytují odpovídající normální enzymy pacientům s nedostatkem enzymů. S rozvojem enzymatické technologie a buněčného inženýrství, technologie genetického inženýrství je možné poskytnout dostatečné, vysoce čisté enzymatické přípravky. Má dlouhý poločas, nízkou antigenicitu, dobrou orientaci atd. K tomu se běžně používají metody:

A. Enzymový přípravek se balí pomocí nosiče, jako je mikrokapsle, lipozom nebo stín červených krvinek, aby se snížila imunogenita a prodloužil poločas.

B. Aplikace molekulárního rozpoznávání zprostředkovaného receptorem ke zlepšení směrovosti.

C. U některých chorob lysozomálního skladování, protože sediment může být rozptýlen do krve a udržovat dynamickou rovnováhu, může být léčen metodou „odstranění rovnováhy“.

(3) Genová terapie: Genová terapie se týká nové metody léčby, která využívá technologii genetického přenosu k přímému zavedení genetického materiálu do zárodečných buněk nebo somatických buněk k léčbě genetických chorob a jiných chorob. Očekává se, že genová terapie pro genetická onemocnění bude Zásadně korigujte fenotypové abnormality genetických chorob.

1 Základní strategie genové terapie: V posledních 10 letech výzkum genové terapie vzkvétal a bylo navrženo mnoho nových nápadů a nových nápadů. V současné době jsou hlavní strategie:

A. Korekce in situ a nahrazení genu in situ: Účelem této strategie je oprava mutovaného genu in situ bez ovlivnění struktury a funkce ostatních genů, které jej obklopují, s opravou in situ Pro bodové mutace nebo mutace genů v malém měřítku se navrhuje jejich fixace specifickými metodami. Nahrazení in situ je ideální odstranit geny s velkým rozsahem mutací a nahradit je normálními geny. Nejpřímější metoda pro léčbu genetické variace, současný výzkum řady savčích intracelulárních místně orientovaných integrací (homologní rekombinace), poskytuje pro tuto strategii teoretické a experimentální důkazy, ale nebyl použit v pokusech na lidech.

B. Zvýšení genu nebo komplementace genu: přeneste exogenní funkční gen do nemocné buňky nebo jednotlivého genomu beze změny samotného defektního genu a vyjádřete jej, abyste kompenzovali ztrátu nemocného genu. Tato strategie je v současné době nejstudovanější a nejvyspělejší metodou.

C. Zavedení antisense genu nebo jiného genu, který cílí abnormální produkt genové exprese do buňky, a jeho potlačení, nebo terapie inhibice genu nebo mezibuněčná imunita.

2 Technické body genové terapie jsou nejstudovanější mezi mnoha strategiemi genové terapie. Nejzralejší a aplikované v klinických studiích jsou strategie zvyšující gen. Celý výzkumný proces obvykle zahrnuje předklinické studie a klinické studie (tabulka 2).

A. Volba onemocnění: V současné době je první volbou pro genovou terapii onemocnění s jedním genem. Základní podmínky pro výběr často zahrnují:

a. Genetický základ je relativně jasný a cílový gen může být klonován in vitro.

b. Exprese genu nemusí být jemně regulována a je často otevřená a fyziologická úroveň produktu není vysoká.

c. Má určitou míru výskytu, což je škodlivé a existují ještě jiná účinná léčebná opatření.

Čína je jednou ze zemí, které dříve provedly výzkum genové terapie. Xue Jinglun z Fudan University a dalších zemí si za těchto podmínek vybral jako výzkumný objekt hemofilii. Dosáhl dobrých výsledků a dosáhl světové pokročilé úrovně. Tyto podmínky jsou samozřejmě omezené. Je představena současná úroveň výzkumu.

B. Výběr cílových buněk: Cílové buňky pro genovou terapii lze rozdělit do dvou hlavních kategorií: zárodečné buňky a somatické buňky, které vedou ke klasifikaci genové terapie zárodečných buněk a somatické genové terapie, pokud se jedná o zárodečné buňky nebo rané embryonální buňky. Genová oprava nebo náhrada, genetické vady mohou být napraveny, genetická onemocnění mohou být léčena nejen v současné době, ale mohou také předávat nové geny další generaci a také redukovat škodlivý gen pro populaci. Je to však ideální lék na genetická onemocnění, Kvůli moderním biotechnologiím, teoretickým omezením a genetické manipulaci s zárodečnými buňkami, které v lidské společnosti zahrnují mnoho faktorů, jako je etika, morálka a právo, může být testování na zvířatech prováděno pouze po dlouhou dobu. V roce 1985 vláda USA stanovila, že Studie genové terapie u lidí jsou omezeny na somatické buňky a byly použity jako cílové buňky: hematopoetické kmenové buňky, hepatocyty, fibroblasty, endoteliální buňky, lymfocyty a podobně.

C. Metody přenosu a přenosu vektorů: konstrukce vhodných transferových a expresních vektorů a výběr účinných metod přenosu genů jsou klíčem k genové terapii. Obvykle používané vektory jsou: retrovirový vektor, plazmidový vektor a adenovirový vektor, adeno-asociovaný virus Vektory kromě liposomových vektorů existují čtyři hlavní typy metod přenosu genů:

a. Chemická metoda: zejména metoda srážení fosforečnanem vápenatým.

b. Fyzikální metoda: běžně používaná vodivost a mikroinjekce.

c. Metoda membránové fúze: lepší metodou zapouzdření liposomů.

d. Virová metoda: týká se hlavně přenosu genu retrovirem a adenovirem.

3 Perspektivy genové terapie: Koncept genové terapie byl publikován po celá desetiletí a je to již téměř 10 let. S rozvojem moderních technik molekulární biologie (zejména technologie rekombinace DNA) získal tento koncept silnou teorii. S podporou základních a technických metod a realizovaných v roce 1990 byli dva pacienti se závažnou imunodeficiencí způsobenou deficitem adenosin deaminázy (ADA) úspěšně léčeni genovou terapií, což znamenalo začátek nového výzkumu genové terapie. V této fázi zahájili biomedicínští vědci z celého světa s podporou různých vládních resortů a různých sociálních sil komplexní výzkum genové terapie, od jediného genetického onemocnění po nádor, infekční onemocnění a další nemoci. Byly navrženy nové koncepty, jako je genová regulační terapie a terapie potlačení genů, do první poloviny roku 1994 bylo schváleno více než 100 programů klinických studií a některé dosáhly dobrých výsledků. Samozřejmě historie vývoje genové terapie Netrvalo dlouho, je třeba hodně výzkumu a průzkumu, aby byly široce využívány v klinické praxi, zejména následující aspekty:

A. Hlubší pochopení molekulárního základu více genetických chorob a regulačních mechanismů genové exprese, která je základem genové terapie.

B. Vytvořte vektory, které jsou exprimovány a přenášeny efektivněji a bezpečněji.

C. Zřízení jednodušší a účinnější metody přenosu genů.

D. Integrace pevných bodů, opravný systém in situ a další technologie.

E. Blíže ke skutečnému zvířecímu modelu (zejména transgennímu zvířecímu modelu), což je jediný způsob předklinického testování genové terapie.

F. Diskuse o etice genové terapie somatických buněk, genové terapie zárodečných buněk a souvisejících právních předpisů v oblasti vědeckého a technologického řízení.

G. Je také nutné plně zvážit možná poškození genové terapie, jako jsou vážné důsledky způsobené inzercí mutací, zotavení vadného virového vektoru po rekonstituci a možné poškození cizích genů v těle. Očekává se, že genová terapie jako jediná, která začíná samotným genetickým defektem, zcela vyléčí nový terapeutický přístup genetických chorob, má velmi atraktivní budoucnost, ale stále potřebuje rozsáhlý a rozsáhlý výzkum a zkoumání ze základní teorie, technických metod a etiky. Aby se přizpůsobil modernímu lékařskému modelu, lidé jej přijali a stali se účinným prostředkem pro prevenci a léčbu lidských chorob.

Viskózní komplikace onemocnění typu I Komplikace, poškození sluchu

Tento typ viskózního onemocnění může být komplikován mentální retardací, poruchou sluchu a mnohočetnou nedokonalostí osteogeneze.

Viskózní skladování onemocnění typu I příznaky běžné příznaky mentální retardace krátká hlava malformace jazyk vývojová retardace zrakové postižení svalové napětí redukce oko široká nosní můstek kolaps ataxie ataxie ztráta sluchu rohovka opacity

Dítě je stále v počátečním stádiu, ale schopnost sedět, stát a chodit je pozdě. Od 1 roku je zde tvář podobná Hurlerovu syndromu, která se vyznačuje příliš velkou oční mezerou, mírným výčnělkem patra, plochým nosem a krátkou hlavou. Malformace, mírná deformita kostí je podobná typu MPSIII, mentální retardace, některé děti mají zákal rohovky a třešňové červené skvrny, často mají retardaci vývoje jazyka a poškození sluchu, abnormality skeletu, mnohočetná osteogeneze imperfecta, při mentální retardaci Současně může docházet k hypotonii, ataxii a periferní neuropatii, starší děti mohou mít křeče a jednotliví pacienti mohou mít okultní poškození zraku.

Vyšetření viskózního onemocnění typu I

Různá histochemická vyšetření ukázala nadměrné ukládání neutrálního mukopolysacharidu a mukoidů Po kultivaci fibroblastů existovaly silné dvojlomné inkluzní tělíska a aktivita a-N-acetylneuraminidázy, lymfocyty a Buňky kostní dřeně mají vakuoly a jaterní biopsie mají zvýšenou aktivitu beta-galaktosidázy a dalších lyzozomálních enzymů.

Rentgenové vyšetření.

Rentgen ukázal podobný typ mírné mukopolysacharidózy.

Identifikace diagnostiky viskózního onemocnění typu I

Podle klinických symptomů, rentgenových nálezů, laboratorních nálezů a žádného nadbytku mukopolysacharidu v moči může být diagnóza zpočátku diagnostikována a nedostatek α-N-acetylneuraminidázy může být potvrzen buněčnou kulturou. .

Tento typ viskózního onemocnění při skladování je třeba odlišit od ostatních typů viskózních onemocnění při skladování.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.