Mannosidóza

Úvod do nemoci skladování manosidu Mannosidóza je systémové onemocnění způsobené nedostatkem a-mannosidázy, jejíž klinické rysy jsou podobné Hurlerovu syndromu, žádný mukopolysacharid, ale složky obsahující manosu v tkáních jsou zvýšeny. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,003% Citlivé osoby: dobré pro děti ve věku 1-2 let Způsob infekce: neinfekční Komplikace: vývojové zpoždění

Příčiny nemoci skladování manosidu

(1) Příčiny onemocnění

Genetické defekty, nedostatek kyselé alfa-mannosidázy u pacientů je hlavní příčinou onemocnění.

(dvě) patogeneze

Základní biochemickou abnormalitou tohoto onemocnění je nedostatek a-mannosidázy kyselého typu a. Gen je lokalizován na 19p13,2 ~ q 12. Normálně tento enzym hydrolyzuje oligosacharidový a-vazebně vázaný manosid kvůli aciditě nemoci. Typ a-mannosidáza je deficientní, takže glykoprotein nemůže být rozložen a oligosacharid bohatý na manosu je uložen v tkáni, hlavně v mozku, a je vylučován močí. Neurony v mozku jsou oteklé a podobné balonům a jejich depozice Látkou je manosa obsahující glykoprotein.

Patologie: Obecný otok neuronů v mozkové kůře, mozkovém kmeni a míchy, změny podobné balonům, na zmrazené části, materiál inkluzního těla PAS barvící pozitivní, trigeminální a paraspinální sympatické ganglie také obsahují stejné inkluzní tělo Kromě toho dochází k difúzní ztrátě nervových buněk, demyelinizaci a glióze v bílé hmotě, cerebelární atrofii, histologickým změnám, rozsáhlým ztrátám Purkinjeho buněk a granulóz a biopsii jater ukazuje cytoplazmu Inkluzní tělíska, ve velikosti od 1 do 9 μm, elektronová mikroskopie ukázala, že nervové inkluze vykazovaly jednovrstvou membránu uzavřenou vakuolu s elektronově čistícím jemnozrnným materiálem, módním a jemným vláknitým materiálem a elektronovým mikroskopickým vyšetřením jater. Buněčné inkluze jsou viditelné u vakuol obklopujících membránu, které obsahují síťované částice, elektrony neprůhledné globule, fragmenty membrány a myelin, v Kupfferových buňkách a sinusové epiteliální buňky. Inkluzní tělíska byla nalezena ve slezinných lymfocytech, lymfatických uzlinách, buňkách periferní krve, submukózních buňkách pojivové tkáně a kostní dřeni.

Prevence nemocí při skladování manosidu

1. Primární prevence: prevence genetických chorob, kromě epidemiologického zkoumání z pohledu celé populace, jsou detekovány nosiče, genetické monitorování a monitorování životního prostředí populace, manželské a porodní vedení, snahy o snížení výskytu genetických chorob v populaci Kromě zlepšení kvality populace je třeba přijmout účinná preventivní opatření, aby se jednotlivci vyhnuli narození geneticky nemocných potomků (tj. Eugenika) a genetické variace. Mezi obvyklá opatření patří: předmanželské vyšetření, genetické poradenství, prenatální vyšetření. A včasné léčení genetických chorob.

(1) Předmanželské vyšetření: předmanželské vyšetření (tj. Zdravotní péče o manželství), je to důležitá vazba pro zajištění štěstí mužů i žen po sňatku, zdraví budoucích generací, zaměření předmanželského vyšetření je:

1 Vyšetřování genetických chorob, včetně podrobného průzkumu zdravotního stavu mužů a žen a jejich rodinných příslušníků, anamnézy a léčby v minulosti, zejména výskytu nebo nepřítomnosti vrozených malformací, genetické anamnézy a historie blízkých příbuzných manželství, pokud je to nutné, rodinných průzkumů, vyšetření krevních skupin, Vyšetření chromozomů nebo genetická diagnostika k detekci nosičů;

2 komplexní fyzikální vyšetření, zejména u akutních infekčních onemocnění, tuberkulózy nebo těžkého srdce, jater, ledvin, chronického zánětu močových cest a dalších onemocnění, která mohou vážně ohrozit zdraví jednotlivců nebo manželů, jakož i těžkou anémii ženy, cukrovku atd. Detekce nemoci způsobené plodem a mobilizace po vyléčení může být provdána;

3 Zkontrolujte mužské a ženské reprodukční orgány, odhalte malformace pohlavních orgánů, deformitu pohlaví a další nemoci, abyste mohli přijmout včasná opatření.

(2) Genetické poradenství: genetické poradenství je pozitivní odpovědí lékařů a genetiky a příčin, dědičných metod, diagnostiky, léčby a prognózy dědičných chorob vyvolaných pacienty s genetickými chorobami a jejich příbuznými. Odhadněte pravděpodobnost, že dítě bude trpět nemocí, a poskytněte pacientovi a jeho příbuzným rady a pokyny, na které se má odkazovat. Význam genetického poradenství je: 1 ke zmírnění fyzické a duševní bolesti pacienta a ke zmírnění psychického stresu pacienta a jeho příbuzných, Pomozte jim správně zacházet s genetickými chorobami, pochopte pravděpodobnost nemocnosti, přijměte správná preventivní a léčebná opatření, 2 snižujte výskyt genetických chorob v populacích, snižujte frekvenci škodlivých genů a snižujte možnosti přenosu.

2. Obecným principem v léčbě genetických chorob je zákaz jejich vyhýbání se, odstranění zbytku, úprava metabolické rovnováhy, zabránění výskytu příznaků.

(1) Oprava metabolických poruch: Jedná se o nejdůležitější metodu pro léčbu dědičných metabolických chorob. S prohlubováním porozumění patogenezi a průběžným procesům dědičných metabolických chorob se rovněž rozšiřuje oblast působnosti této metody.

1 kontrola stravy (zakázáno): Pokud metabolické abnormality způsobují nedostatek některých základních látek v těle, jsou doplněny dietou, při skladování metabolických látek je omezen příjem metabolitů nebo jejich prekurzorů. Dobrým příkladem pro udržení rovnováhy je nízká fenylalaninová strava u pacientů s fenylketonurií a může také snížit příjem omezením absorpce specifických látek, jako je fenylalanin-aminohydrolaza u pacientů s fenylketonurií. Kapsle, které přeměňují fenylalanin v potravě na kyselinu fenylakrylovou, jsou eliminovány.

2 snížit substrát (do zbytku): když je onemocnění způsobené metabolismem škodlivých látek, můžete kontrolu nebo zlepšení nemoci omezením škodlivých látek a snížením koncentrace jeho prekurzorů a metabolických derivátů, odstraněním nebo snížením toxických účinků Příznaky jsou hlavními metodami: A. chelatace nebo podpora vylučování; B. výměna plazmy a afinitní vazba; C. změna metabolické dráhy; D. chirurgická bypassová chirurgie; E. metabolická inhibice.

3 náhrada produktu (aby se to nahradilo): Pokud je důležitý produkt enzymatické reakce nedostatečný a způsobuje onemocnění, může přímo doplnit odpovídající základní konečné produkty, jako je podávání růstového hormonu pacientům trpícím hypofýzou a rezistence na pacienty s hemofilií. Hemofilický protein (koagulační faktor), což je odpovídající imunoglobulin pro pacienty s dědičnou imunodeficiencí.

(2) Oprava abnormální enzymatické aktivity:

1 Koenzymový doplněk: Některá genetická onemocnění, abnormální enzymatická aktivita mohou zahrnovat:

A. Vazebné místo pro specifický koenzym nebo vitamin.

B. Aktivní transport koenzymu nebo biosyntéza, což vede k abnormalitě, je pro normální aktivitu celého enzymu nezbytné mnoho koenzymů, takže doplnění koenzymové složky je také účinnou metodou k vyvolání zvýšení enzymatické aktivity, která může způsobit rozklad celého enzymu v buňkách. Pomalejší rychlost, prodloužení poločasu enzymu a snížení Michaelisovy konstanty (Km) enzymatické reakce V současné době bylo touto metodou léčeno více než 25 genetických chorob, jako je kobalamin (B12), při léčbě různých anémií a nehtů. Základní malonateuria a podobně.

2 indukce enzymu nebo inhibice zpětné vazby: další léčba úrovně nedostatku enzymu spočívá v použití léčiv ke zvýšení zbytkové enzymatické aktivity ke zlepšení metabolických hladin, jako je fenobarbitál a příbuzné léky mohou významně stimulovat tvorbu hladkého endoplazmatického retikula a mohou Zrychlení syntézy specifických enzymů v endoplazmatickém retikulu, včetně jaterní UDP glukuronyltransferázy, poskytuje teoretický základ pro léčbu Gibertova syndromu a Crigler-Najjarova syndromu fenobarbitálem.

Inhibice zpětné vazby je důležitou formou mnoha metabolických regulací.Pro akumulaci substrátů nebo jejich prekurzorů způsobených určitými enzymatickými defekty může inhibice zpětné vazby jiným metabolickým přemostěním zlepšit enzymatickou aktivitu a snížit nahromaděný substrát. Inhibice se používá jako způsob léčby akutní porfýrie.

3 Alogenní transplantace: implantováním stejného druhu buněk, tkání nebo orgánů obsahujících normální geny do geneticky nemocných jedinců, za účelem produkce odpovídajících aktivních enzymů a dalších genových produktů v receptoru pro terapeutické účely, jsou štěpy na receptoru. Fungují dva mechanismy:

A. Produkce aktivního enzymu, který je metabolizován in situ za účelem odstranění původního úložného substrátu.

B. uvolňování aktivních enzymů, koenzymů nebo imunologicky aktivních faktorů do krve, distribuovaných do jiných tkání těla, aby hrály roli, dosud byly provedeny takové aloštěpy orgánů a orgánů: ledviny, játra, nadledviny, kostní dřeň, brzlík, slezina, slinivka břišní Atd. Některé dosáhly významných výsledků.

4 enzymová substituční terapie: přímo poskytují odpovídající normální enzymy pacientům s nedostatkem enzymů. S rozvojem enzymatické technologie a buněčného inženýrství, technologie genetického inženýrství je možné poskytnout dostatečné, vysoce čisté enzymatické přípravky. Má dlouhý poločas, nízkou antigenicitu, dobrou orientaci atd. K tomu se běžně používají metody:

A. Enzymový přípravek se balí pomocí nosiče, jako je mikrokapsle, lipozom nebo stín červených krvinek, aby se snížila imunogenita a prodloužil poločas.

B. Aplikace molekulárního rozpoznávání zprostředkovaného receptorem ke zlepšení směrovosti.

C. U některých chorob lysozomálního skladování, protože sediment může být rozptýlen do krve a udržovat dynamickou rovnováhu, může být léčen metodou „odstranění rovnováhy“.

(3) Genová terapie: Genová terapie se týká nové metody léčby, která využívá technologii genetického přenosu k přímému zavedení genetického materiálu do zárodečných buněk nebo somatických buněk k léčbě genetických chorob a jiných chorob. Očekává se, že genová terapie pro genetická onemocnění bude Zásadně korigujte fenotypové abnormality genetických chorob.

1 Základní strategie genové terapie: V posledních 10 letech výzkum genové terapie vzkvétal a bylo navrženo mnoho nových nápadů a nových nápadů. V současné době jsou hlavní strategie:

A. Korekce in situ a nahrazení genu in situ Účelem této strategie je opravit mutovaný gen in situ bez ovlivnění struktury a funkce ostatních genů, které jej obklopují, s korekcí in situ Pro bodové mutace nebo mutace genů v malém měřítku se navrhuje jejich fixace specifickými metodami. Nahrazení in situ je ideální odstranit geny s velkým rozsahem mutací a nahradit je normálními geny. Nejpřímější metoda pro léčbu genetické variace, současný výzkum řady savčích intracelulárních místně orientovaných integrací (homologní rekombinace), poskytuje pro tuto strategii teoretické a experimentální důkazy, ale nebyl použit v pokusech na lidech.

B. Zvýšení genu nebo komplementace genu, přeneste exogenní funkční gen do nemocné buňky nebo jednotlivého genomu beze změny samotného defektního genu a exprimujte jej, aby kompenzoval ztrátu nemocného genu. Tato strategie je v současné době nejstudovanější a nejvyspělejší metodou.

C. Zavedení antisense genu nebo jiného genu, který cílí abnormální produkt genové exprese do buňky, a jeho potlačení, nebo terapie inhibice genu nebo mezibuněčná imunita.

2 Technické body genové terapie jsou nejstudovanější v mnoha strategiích genové terapie. Nejzralejší a nejpoužívanější v klinických studiích jsou strategie zvyšující gen. Celý výzkumný proces obvykle zahrnuje předklinický výzkum a klinický výzkum.

A. Volba onemocnění: V současné době je první volbou pro genovou terapii onemocnění s jedním genem. Základní podmínky pro výběr často zahrnují:

a. Genetický základ je relativně jasný a cílový gen může být klonován in vitro.

b. Exprese genu nemusí být jemně regulována a je často otevřená a fyziologická úroveň produktu není vysoká.

c. Má určitou míru výskytu, což je škodlivé a existují ještě jiná účinná léčebná opatření.

Čína je jednou ze zemí, které dříve provedly výzkum genové terapie. Xue Jinglun z Fudan University a dalších zemí si za těchto podmínek vybral jako výzkumný objekt hemofilii. Dosáhl dobrých výsledků a dosáhl světové pokročilé úrovně. Tyto podmínky jsou samozřejmě omezené. Je představena současná úroveň výzkumu.

B. Výběr cílových buněk: Cílové buňky pro genovou terapii lze rozdělit do dvou hlavních kategorií: zárodečné buňky a somatické buňky, které vedou ke klasifikaci genové terapie zárodečných buněk a somatické genové terapie, pokud se jedná o zárodečné buňky nebo rané embryonální buňky. Genová oprava nebo náhrada, genetické vady mohou být napraveny, genetická onemocnění mohou být léčena nejen v současné době, ale mohou také předávat nové geny další generaci a také redukovat škodlivý gen pro populaci. Je to však ideální lék na genetická onemocnění, Kvůli moderním biotechnologiím, teoretickým omezením a genetické manipulaci s zárodečnými buňkami, které v lidské společnosti zahrnují mnoho faktorů, jako je etika, morálka a právo, může být testování na zvířatech prováděno pouze po dlouhou dobu. V roce 1985 vláda USA stanovila, že Studie genové terapie u lidí jsou omezeny na somatické buňky a byly použity jako cílové buňky: hematopoetické kmenové buňky, hepatocyty, fibroblasty, endoteliální buňky, lymfocyty a podobně.

C. Metody přenosu a přenosu vektorů: konstrukce vhodných transferových a expresních vektorů a výběr účinných metod přenosu genů jsou klíčem k genové terapii. Obvykle používané vektory jsou: retrovirový vektor, plazmidový vektor a adenovirový vektor, adeno-asociovaný virus Vektory kromě liposomových vektorů existují čtyři hlavní typy metod přenosu genů:

a. Chemická metoda: zejména metoda srážení fosforečnanem vápenatým.

b. Fyzikální metoda: běžně používaná vodivost a mikroinjekce.

c. Metoda membránové fúze: lepší metodou zapouzdření liposomů.

d. Virová metoda: týká se hlavně přenosu genu retrovirem a adenovirem.

3 Perspektivy genové terapie: Koncept genové terapie byl navržen po celá desetiletí, je to již téměř deset let. S rozvojem moderních technik molekulární biologie (zejména technologie rekombinace DNA) získal tento koncept silnou teorii. Byly podporovány a uvedeny do praxe základní a technické metody, v roce 1990 byli dva pacienti se závažnou imunodeficiencí způsobenou nedostatkem adenosin deaminázy (ADA) úspěšně léčeni genovou terapií, což znamenalo začátek nové studie genové terapie. V této fázi zahájili biomedicínští vědci z celého světa s podporou různých vládních resortů a různých sociálních sil komplexní výzkum genové terapie, od jediného genetického onemocnění po nádor, infekční onemocnění a další nemoci. Byly navrženy nové koncepty, jako je genová regulační terapie a terapie potlačení genů, do první poloviny roku 1994 bylo schváleno více než 100 programů klinických studií a některé dosáhly dobrých výsledků. Samozřejmě historie vývoje genové terapie Netrvalo dlouho, je třeba hodně výzkumu a průzkumu, aby byly široce využívány v klinické praxi, zejména následující aspekty:

A. Hlubší pochopení molekulárního základu více genetických chorob a regulačních mechanismů genové exprese, která je základem genové terapie.

B. Vytvořte vektory, které jsou exprimovány a přenášeny efektivněji a bezpečněji.

C. Zřízení jednodušší a účinnější metody přenosu genů.

D. Integrace pevných bodů, opravný systém in situ a další technologie.

E. Blíže ke skutečnému zvířecímu modelu (zejména transgennímu zvířecímu modelu), což je jediný způsob předklinického testování genové terapie.

F. Diskuse o etice genové terapie somatických buněk, genové terapie zárodečných buněk a souvisejících právních předpisů v oblasti vědeckého a technologického řízení.

G. Je také nutné plně zvážit možná poškození genové terapie, jako jsou vážné důsledky způsobené inzercí mutací, zotavení vadného virového vektoru po rekonstituci a možné poškození cizích genů v těle. Očekává se, že genová terapie jako jediná, která začíná samotným genetickým defektem, zcela vyléčí nový terapeutický přístup genetických chorob, má velmi atraktivní budoucnost, ale stále potřebuje rozsáhlý a rozsáhlý výzkum a zkoumání ze základní teorie, technických metod a etiky. Aby se přizpůsobil modernímu lékařskému modelu, lidé jej přijali a stali se účinným prostředkem pro prevenci a léčbu lidských chorob.

Komplikace nemoci skladování manosidu Komplikace, zakrnění

Onemocnění může být komplikováno zpožděním vývoje mozku a někteří pacienti mohou mít snížení plné krve.

Symptomy nemoci při skladování manosy Časté příznaky Hluchota opakované infekce Obrovské řezáky hrbáčů rozšířily sternální výtečnost

Podle věku nástupu může být onemocnění při skladování manosidu vážně diagnostikováno a nazýváno typem I nebo kojeneckým typem v kojeneckém stavu; stav je mírný a typ juvenilního typu se nazývá typ II nebo juvenilní typ a první je při narození normální. Asi 1 rok starý, může existovat progresivní ošklivost obličeje, obří jazyk, plochý nos, velká uši, široká mezizubní šířka, velká hlava, velké ruce a nohy, nízké svalové napětí končetin a pomalý pohyb, ale ne tolik jako Hurlerův syndrom, sternální výtečnost, hrudník a pas. Keporkak, zahuštění lebeční kosti, rohovka je obecně jasná, ale někteří pacienti mají krystalovou opacitu, někteří mají při narození hluchotu nebo jazykovou bariéru, mentální retardace, typ II více než 2 roky po nástupu, fyzický a duševní vývoj je normální Po 2 letech se začal vyvíjet sexuální retardace mozku, časté respirační infekce, ošklivá tvář, silné obočí, rozšiřování řezáků, konvexní čelist, nízká přední vlasová linie, mírná oboustranná hluchota (většinou smyslová), část Pacient může mít snížení plné krve.

Inspekce nemocí při skladování manosidu

Neutrofily v okolní krvi, vakuoly a buňky kostní dřeně lze pozorovat ve vakuolách, jaterní tkáni a jiných tkáňových biopsiích, biochemická analýza ukázala zvýšený deficit manosidu a kyselého typu a-mannosidázy, oligo obsahující močovou manosu Cukr.

Rentgenové vyšetření: Rentgenové vyšetření ukázalo mírnou mnohočetnou dysplázii kostí, bederní vertebrální dysplázii, zobák, mírný valgus iliakálního hřebenu, deformitu kyčelního kloubu, rozšiřování žeber, dlouhé kosti, páteř, Metacarpal a falanga jsou zesíleny, lebka a lebka jsou ztuhlé a v některých případech může dojít k závažné skolióze a hrbolku.

Diagnostika a identifikace nemoci skladování manosidů

Diagnóza

Podle klinických symptomů, rentgenové nálezy, opakované infekce, mentální retardace, pomalý pohyb, jaterní a jiná tkáňová biopsie ukázaly deficit α-mannosidázy kyselého typu a žádný nadměrný mukopolysacharid v moči atd., Mohou diagnostikovat onemocnění.

Diferenciální diagnostika

Při diferenciální diagnostice je třeba věnovat pozornost identifikaci několika dalších mucinózních chorob skladování.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.