Fabryho nemoc

Úvod do Fabryho choroby Fabryho choroba je syndrom cévních keratomů nebo Andeson-Fabrydisease nebo alfa-galaktosidázová adeficience, multiorgánová multisystémová nemoc , včetně kožních lézí, neurologických onemocnění, jako je žádné pocení, abnormální akrál, kardiovaskulární onemocnění, oční léze, jiné jako anémie, lymfoidní hyperplazie, hepatosplenomegalie, aseptická nekróza kosti, myopatie a nízká Agammaglobulinémie a podobně. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,001% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: průjem, angina pectoris, infarkt myokardu

Etiologie Fabryho choroby

(1) Příčiny onemocnění

Toto onemocnění je sexuálně spojené dominantní genetické onemocnění a gen způsobující onemocnění je umístěn ve středním segmentu chromozomu X, Xq21 až Xq24. Proto je hemizygotní muž vážně nemocný, zatímco heterozygotní samice má různé projevy a většinu mírných abnormalit (jako je pouze rohovkový kruh) Mutantní (jako zakalená), dokonce asymptomatická, málo těžká jako samec, vede tato genová mutace k nedostatku a-galaktosidázy A (lysosomální hydrolázy), což činí koncový a-galaktosový zbytek neschopným být z neutrálních glykosfingolipidů ( Neutrální glykosfingolipid) se v molekule disociuje a takový neutrální glykosfingolipid, zejména ceramid trihexosid, má také méně ceramid serotoninu, který je uložen v různých orgánech těla. Klinicky mají pacienti s Fabryho chorobou s krevním typem typu B nebo AB často časný nástup a závažné onemocnění, protože obě krevní skupiny mají také dva další glykosfingolipidy, B a B1 glykosfingolipidy, když a-galaktosid Když je enzym A deficientní, nemohou také disociovat zbytek alfa-galaktózy na molekulárním konci. Glykosfingolipidy B a B1 jsou také uloženy společně v orgánových tkáních, protože pacienti s B nebo AB krevní skupinou mají více než pacienti s O nebo A krevní skupinou. Glykosfingolipidy se usazují, takže stav je těžký.

(dvě) patogeneze

V roce 1967 Brady et al. Objasnili biochemické defekty nemoci a věřili, že nedostatek aktivity lysozomálního enzymu sfingosin triglukosidáza vedl ke snížení rozkladu neuraminidázy, což mělo za následek intracelulární neuroglykosyl galaktosidázový plášť. Při ukládání aminoalkoholu je na konec intracelulárního depozitu připojen koncový galaktosylový zbytek. Díky rozpoznání tohoto specifického nedostatku enzymu je nyní možné přesně diagnostikovat muže hemizygotů a identifikovat heterozygotní ženské nosiče a Plod, který je ovlivněn v paláci.

Bylo objasněno, že syndrom vaskulárního keratomu je genetické onemocnění spojené s X. Defektní gen se nachází na dlouhém rameni chromozomu X. Penetrace genu je vysoká v hemizygotech. Klinické projevy nedostatku enzymu jsou jak rodina, tak rodina. Inter-variace, celá genomická sekvence a-galaktosidázy byla dešifrována a lze získat dostatečnou délku cD-NA. Různé rodiny mají různá molekulární uspořádání a existují exonové mutace, přeskupení genů a delece párů bází. Postižení hemizygotní samci vykazují klinické projevy v různých systémech a heterozygotní samice mají různé klinické projevy a jsou asymptomatické, ale lze najít důkaz o skladování lipidů.

Prevence Fabryho choroby

Neexistuje žádná účinná preventivní opatření pro toto onemocnění. Aktivní symptomatická léčba může účinně řídit průběh onemocnění a zabránit časnému selhání ledvin.

Komplikace Fabryho choroby Komplikace průjem angina pectoris infarkt myokardu

Mezi běžné komplikace patří gastrointestinální léze, jako je postprandiální nepohodlí, časná sytost, nevolnost, zvracení, průjem a břišní křeče, jejunální divertikulum a perforace střeva. Renální vaskulární onemocnění je komplikovanější než glomerulární léze a může být komplikováno renálním infarktem. Jiní, jako je těžké poškození srdce, mohou mít anginu pectoris, infarkt myokardu a městnavé srdeční selhání a smrt.

Příznaky Fabryho choroby časté příznaky demence myokardiální infarkt selhání ledvin hypotenze krvácení tendence proteinurie

1. Výkon ledvin

Renální postižení zahrnuje zejména hypertenzi, hematurii, proteinurii a mastnou moč. 50% pacientů se vyvíjí edém, renální tubulární nedostatečnost, jako je koncentrované ředění, okyselení a další překážky, jsou časnými projevy onemocnění, s progresí onemocnění, 30% pacientů ve 20 ～ 40 let a konečně vstoupí do konečného stadia selhání ledvin, kdy se objem ledvin zmenší, například renální vaskulární onemocnění než glomerulární léze mohou být komplikovány infarktem ledvin, onemocnění ledvin je hlavní příčinou výskytu a úmrtí Fabryho choroby, kardiovaskulární onemocnění A cerebrovaskulární onemocnění je také častým projevem tohoto onemocnění, renální léze se nejčastěji projevují jako skrytá mírná proteinurie mezi 20 a 30 lety (0,5 ~ 2,0 g / 24 h), 30 až 50 let se často vyvíjí na urémii s vysokým krevním tlakem, Pacient se vyvinul do konečného stadia onemocnění ledvin již ve věku 10 až 20 let. Proteinurie v obecném rozmezí nefropatie je neobvyklá: U pacientů bez proteinurie lze pozorovat maltézský kříž v moči nebo kulatý tuk v mikroskopu s jasným polem pod polarizačním mikroskopem. Plazma naznačující možnost onemocnění lipidů, jako je objev myelinu v moči, může být diagnostikována Fabryho chorobou, heterozygotní (ženská) a hemizygózní (mužská) pacienti s močovými sfingolipidy než obvykle Více než 20 až 80 krát, pacient může mít mírné mikroskopická hematurie, vzhledem k onemocnění, X-vázaná recesivní způsobu dodávání, hemizygotní selhání ledvin jsou běžné, zatímco heterozygoti být také vytvořeny v konečném stádiu onemocnění ledvin.

2. Výkon systému

(1) kožní cévní keratinom: je charakteristická léze tohoto onemocnění, incidence je asi 90%, průměrný věk nástupu je 17 let, nejzjevnější skeletální hemangiom, často doprovázený obličejovou telangiektázií, na povrchu pokožky Vazodilatační oblast shluků nebo hroznů podobná jasně červené, fialové nebo červeno-černé žilní vazodilatační oblasti, sklon ke krvácení, tlak nezmizí, velká vyrážka může mít nadměrnou keratinizaci, kožní vaskulární endoteliální buňky a hladký svalový faktor glykosfingolipid Depozice je oslabena a poté expandována. Je viditelná pouze při narození a může být rozšířena až na 4 mm později. Může být zvýšena nad povrch a distribuována v tzv. „Sedací lázni“ mezi umbilikem a kolenem (spodní kmen, paže, boky, boky a perineum). Současně, často bilaterálně symetrický, se vzrůstajícím věkem se také zvyšoval počet a plocha keratinomu.

(2) dysfunkce autonomního nervového systému: projevy nervového systému jsou často nejčasnějšími příznaky tohoto onemocnění, věk nástupu je 10 let starý, počáteční výkon se může objevit u dětí pouhých 5 let, může se objevit před cévním keratinomem před mnoha lety, takže Je nezbytné, aby pediatrové tento jev pochopili.

Projevy neurologického poškození vaskulárních keratomů jsou hlavně paroxysmální bolest v dlaních (Fabrysova krize) a procházení mravenců končetin. Mezi typické projevy bolesti ve sputu a plazení končetin u pacientů s Fabrysovou chorobou patří horká a chladná cvičení, Po porodu dlaně a chodidla chodidel přerušovaně brnění, pálení bolesti a vyzařování do proximálních končetin. Těžké periodické epizody trvaly několik minut až několik týdnů, se 77% pacientů s periodickou bolestí a 89% s chronickým onemocněním. 90% celoživotní perzistence, lze také vyjádřit jako příznak Renault, bolest břicha, počet epizod bolesti klesá s věkem, stupeň se snižuje, predisponující faktory jsou horečka, počasí je teplé, cvičení, nervozita, pití, silná bolest, často doprovázené Únava, slabost, horečka, pocení a sedimentace erytrocytů a chybný revmatismus, fyzické vyšetření bez neurologických příznaků.

Kromě toho má 37% pacientů příznaky poškození centrálního nervového systému, věk nástupu je obecně vyšší než 26 let, projevuje se jako mozková mrtvice (24%), demence, pasivní a depresivní porucha sociální interakce (18%), mozkomíšní mok Vyšetření je normální a mozkové zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) mozku dokáže detekovat časné léze bílé hmoty a šedé hmoty.

Zhoršená autonomní funkce může nastat s menším potem nebo bez potu, kontrakcí, snížením slz a sputa, impotencí a ortostatickou hypotenzí atd., Asi 69% pacientů s gastrointestinálními příznaky, projevujících se jako postprandiální bolest břicha. Průjem, nevolnost a zvracení, nesnášenlivost tuků atd., Většina pacientů je výrazně tenká.

(3) oční léze: oční příznaky jsou jednou z charakteristických změn Fabrysovy choroby. Zakalení rohovky lze pozorovat u všech heterozygotů a většiny hemizygotů. Pacienti mohou vykazovat abnormality v přední a zadní čočce a katarakta. A sítnicová vaskulární tortuozita, dilatace, zákal rohovky, vklady rohovky, ačkoli to neovlivňuje vidění nebo mírný pokles zraku, zejména u žen, 70% až 80% může ukazovat oční příznaky nemoci, když oftalmolog Fabryho choroba by se měla myslet na případy, kdy je zjištěna degenerace rohovky nebo změny čoček pacienta, a pacientovi se doporučuje provést genetický test, aby zjistil, zda má nemoc i další členové rodiny, a proto by měl oftalmolog začít s diagnostikou Fabrysovy choroby. Velmi důležitá role.

(4) Poškození srdce: Poškození srdce je často jednou z příčin úmrtí u pacientů s Fabrysovou chorobou, která se projevuje hlavně poruchami vedení, kardiomyopatií, koronární nedostatečností nebo okluzí koronárních tepen, které vedou k infarktu myokardu, hypertenze (ischemie ledvin vede k sekreci reninu) Zvýšení), chlopně a stoupající degenerativní choroby aorty (prolaps mitrální chlopně častěji), obecně, Fabrysova choroba, lysozomální enzym a-galaktosidáza A, enzymatická aktivita pouze 1% ~ 17 normálních lidí %, pokud je zbytková enzymatická aktivita vysoká, může být pacient asymptomatický nebo může mít pouze srdeční onemocnění, a když dojde k ischemické srdeční chorobě, může pacient umřít na anginu pectoris, infarkt myokardu a kongestivní srdeční selhání.

(5) Jiné systémové orgány: Kromě výše uvedených klinických projevů se u pacientů s vaskulárním keratomovým syndromem může vyskytnout také progresivní senzorineurální ztráta sluchu (78%); otoky na obličeji, ztluštění rtů, zvýšená deformace rtů a záhybů (56) Kromě toho mohou mít někteří pacienti hemolytickou anémii, lymfadenopatii, hepatosplenomegalii, aseptickou nekrózu kostí, myopatii, plicní dysfunkci, nízkou imunitní funkci, zvýšenou agregaci krevních destiček a náchylnou k trombóze a embolii.

Vyšetření Fabryho choroby

1. rutinní vyšetření moči lze pozorovat hematurii, proteinurii a faturii, renální tubulární nedostatečnost, jako je koncentrované ředění, acidifikační dysfunkce, sedimentaci moči lze pozorovat v přítomnosti inkluzních tělísek, ultrastrukturální vyšetření našlo typické inkluzní tělíska A neporušené buňky volného myelinu, pečlivé mikroskopické vyšetření močového sedimentu, často pozorovaného v epiteliálních buňkách podobných pěně obsahujícím bifokální lipidy (tato lipidová buňka ve tvaru maltézského kříže pod polarizátorem), má důsledky pro toto onemocnění.

2. Biochemické vyšetření a, galaktosidasové aktivity v krvi v plazmě, leukocytech nebo fibroblastech v krvi je významně sníženo, tento princip je způsoben lyzozomálním enzymem α-galaktosidázy A hydrolyzovaným ceramidem na sfingosin a Volné mastné kyseliny, v nepřítomnosti tohoto enzymu, koncentrace glykosfingolipidů v plazmě a depozice v tkáních vzrostly, koncentrace ceramidu v plazmě hemizygních pacientů se zvýšila na normální hodnotu 3krát, v některých tkáních vzrostla. Až 300krát.

3. Punkce amniotické membrány nebo chorionického vaku může pomoci prenatální diagnostice detekcí aktivity α-galaktosidázy v plodové vodě a klků (ve 14 týdnech těhotenství).

4. Patologické vyšetření biopsií ledviny:

1) Světelné mikroskopické vyšetření glomerulárních viscerálních epiteliálních buněk (někdy s parietálními epiteliálními buňkami, endoteliálními buňkami a renálními tubulárními epiteliálními buňkami) se zvýšilo a obsahovalo četné vakuoly, vakuoly naplněné lipidy, polarizátory Podívejte se na dvojitě složené lipozomy, připomínající maltézský kříž, fokální zesílení glomerulární stěny, glomerulární kolem a intersticiální fibrózu.

Nejvýznamnější jsou glomerulární změny tohoto onemocnění: Parafínová sekce ukazuje, že glomerulární viscerální epiteliální buňky jsou zvětšeny a tvoří se intracelulární vakuoly. Vakuoly jsou obvykle malé a jednotné, takže buňky mají tvar plástve a cytoplazma mizí téměř nerozpoznatelně. Zapojení epitelových buněk je relativně vzácné a endoteliální buňky a mezangiální buňky lze pozorovat u vakuol. U časných nebo mírnějších pacientů mohou být glomeruly bez dalších abnormalit. Jak nemoc postupuje k selhání ledvin, postupně postupuje do glomerulu. Segmentální nebo globální skleróza, buňky s vakuolizací, lze stále nalézt ve sklerotizujících globulích, které poskytují vodítka pro diagnostiku pacientů s progresivním onemocněním ledvin, s podobnými vakuolárními buňkami v tubulích, s distálními spletenými tubuly a Henle Nejzřetelnější je to, že proximálně spletené tubulární buňky jsou méně ovlivněny. V tepnách a malých tepnách je mnoho vakuulárních buněk. Často se podílí na endoteliálních buňkách a buňky se expandují do pěny. Buňky hladkého svalstva ve střední vrstvě krevních cév mají vakuoly různých velikostí.

锇 Fixované plastové tkáňové řezy ošetřené toluidinem nebo methylenovou modří mohou v odpovídajících částech výše zmíněných intracelulárních inkluzních tělísek vidět jemné tmavě zbarvené granulární inkluze. Tato technika má větší diagnostickou hodnotu. Zejména u plně nebo lokálně kalených glomerulů lze tuto metodu použít také k identifikaci postižených intersticiálních buněk.

Imunofluorescenční imunofluorescence je často negativní a vývoj pokročilých glomerulů, jako je segmentová skleróza, IgM, C3 a C1q, může být segmentální nebo granulární distribuce ve vaskulární stěně nebo mesangiu. Okres.

Elektronová mikroskopie ukazuje, že buňky obsahují četná kulatá nebo oválná vrstvená těla (tato těla se nazývají "zebra těla" nebo "myelinové lipidy"), což je velmi důležité pro diagnózu této choroby.

Mohou být postiženy téměř všechny ledvinové buňky tohoto onemocnění a nejvíce jsou glomerulární kapilární epiteliální buňky. Typické buněčné lyzozomy v postižených buněčných lyzátech lze považovat za vrstvené abnormální začlenění elektronů a hustou eozinofilní vrstvu. Tělem může být vzhledem k různým aspektům povrchu sluneční kruh, plíživý vilus nebo struktura podobná zebře, různé buněčné cytoplazmy s řadou morfologicky zvětšených lysozomů, cibulovitá kůže, vrstvovitá, hustá tuhá kulovitá hmota Nebo vakuola, takže lysozomální změny nemoci mohou být také rozmanité, navíc fúzi epiteliálních buněčných nohou, zesílení bazální membrány a další změny.

Diagnóza Fabryho choroby

Diagnostická kritéria

Ačkoli existuje mnoho charakteristických projevů tohoto onemocnění, není neobvyklé, že by pacienti byli nesprávně diagnostikováni déle než 10 let. Obecně řečeno, věk nástupu pacientů s Fabrysovou chorobou je v pozdním dětství nebo v raném dospívání, muži jsou nemocní, ženy jsou přenašeči nebo mírní pacienti, B Krevní typ typu a AB je časný a závažnější, průměrný věk přežití pacientů je 50 let, ženské genové nosiče mají delší věk přežití, asi 70 let, a příčinou úmrtí jsou hlavně renální selhání nebo kardiovaskulární a cerebrovaskulární komplikace.

V důsledku nedostatečné funkce nebo aktivity lysozomálního enzymu a-galaktosidázy A, který je nutný pro normální katabolismus ceramid trihexosidů u pacientů s Fabryho chorobou, dochází k poruše metabolismu glykosfingolipidů, což vede k nervům během lipidového katabolismu. Sfingolipidy, zejména ceramid trihexosid (CTH), jsou široce ukládány v různých tkáních těla, jako jsou například intravaskulární a hladké svalové buňky, neurony centrálního nervového systému, ganglie periferního nervového systému, kůže, oči, Gastrointestinální trakt, srdce, ledviny atd., Takže klinické příznaky jsou poškození více systémů, někdy na základě určitých systémových příznaků, obvykle na základě klinických projevů, charakteristických příznaků a pozitivní rodinné historie, biopsie tkáně a kultivovaných kožních fibroblastů Není obtížné potvrdit diagnózu a-galaktosidázové aktivity. Pokud je klinickým projevem nedostatek a-galaktosidázy A, lze k diagnostice hemizygního pacienta použít koncentraci enzymu v leukocytech izolovaných z periferní krve. Téměř žádná aktivita enzymu, pokud aktivita enzymu dosáhne 6% až 20% normálních lidí, neexistuje žádný klinický příznak. U heterozygotů je úroveň aktivity enzymu mezi Mezi normální a hemizygotní není stanovení aktivity a-galaktosidázy A v leukocytech citlivou metodou pro identifikaci nosičů, je nejlepší stanovit koncentraci ceramid galaktosidázy a trihydroxylátu v moči. Prenatální diagnostika může být provedena měřením hladiny a-galaktosidázy A v kultivovaných amniocytech.

Pouze několik nemocí z ukládání má stejné renální léze a distribuci rezervoáru jako Fabryho choroba a tvorba vakuolární tvorby v epiteliálních buňkách glomerulárních kanálků je nespecifická, ale ultrastrukturální charakteristiky inkluzních těl mají diagnostický význam. U mužských pacientů se symptomy a příznaky, jako jsou inkluzní tělíska a velké množství inkluzních těl v postižených buňkách, zejména v epitelových buňkách glomerulů, by měla být zvážena diagnóza. Neporušené buňky myelinového těla mají velkou hodnotu pro diagnostiku.

Diferenciální diagnostika

V raných stádiích nemoci nebo v případě, že příznaky nejsou typické, je třeba odlišit od následujících nemocí:

1. Reumatická revmatická horečka je běžnější v klinické praxi, obvykle má v anamnéze časnou streptokokovou infekci, zvýšení „O“, subkutánní uzliny, artritidu a chorea a další příznaky a příznaky, antireumatická léčba je účinná.

2. Poškození očí vyvolané léčivem Poškození očí způsobené léčivem má jasnou anamnézu léků, jako je chlorochin, který může způsobit zákal rohovky podobný Fabrysově chorobě.

3. Kardiovaskulární cévní onemocnění u mladých lidí s těžkou bolestivou neuropatií nebo křečemi, hemiplegií, změnami osobnosti a chování, s progresivní renální, kardiovaskulární a cerebrovaskulární dysfunkcí, by mělo být uvažováno o tomto onemocnění, MRI lze nalézt brzy Poškození mozku.

Kromě toho je třeba věnovat pozornost diferenciaci onemocnění glomerulonefritidy a renální tubulární dysfunkce způsobené jinými příčinami.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.