Machado-Josephova nemoc

Úvod do Machado-Josephovy choroby Machado-Josephova choroba (MJD) je pojmenována po prvních dvou příjmeních (AntoneJoseph a Machado) a je také známá jako azorská nemoc kvůli nemoci na Azorských ostrovech. Sexuální degenerativní degenerativní choroby nervového systému. Machado-Josephova choroba je druh dědičné spinocerebelární ataxie (typ III, SCA3) s mozkovou ataxií, znakem pyramidálního traktu, abnormálním svalovým tonem a tonickým a jiným extrapyramidovým syndromem, končetinami Svalová atrofie a smyslové poruchy, extraokulární šlachy a nystagmus se vyznačují autozomálně dominantní dědičností. Onemocnění bylo poprvé nahlášeno Nakanoem (1972), které bylo považováno za dědičné onemocnění portugalské pokrevní linie a v posledních letech se vyskytovalo také u černých a žlutých rodin. Čína byla poprvé hlášena v roce 1988, takže je zde uvedena samostatně. Základní znalosti Podíl nemoci: incidence je asi 0,006% -0,01% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: ataxie

Příčina Machado-Josephovy choroby

(1) Příčiny onemocnění

Předchozí studie ukázaly, že gen Machado-Josephovy choroby (MJD1) je umístěn v oblasti chromozomu 14q32.1 a třetím exonem genu poblíž 3. konce je nestabilní opakování CAG (C: cytosin; A: adenin) ; G: guanin), kódující genový produkt MJD1 ataxin-3, polyglutaminový řetězec, normální funkce ataxinu-3, je stále nejasný a jeho extenzivní mutace vede k Machado-Josephově chorobě a počet kopií CAG je 60 ~ 84 (normální počet kopií CAG je 14 až 47), kódovaný polyglutaminový řetězec může být proteinovým základem onemocnění a má toxický účinek na nervový systém.

(dvě) patogeneze

Studie ukázaly, že mutantní ataxin-3 může být integrován do kultivovaných buněk a poškozených oblastí pacientů s MJD, což vede k neuronální tvorbě neuronálních intranukleárních inkluzí (Nlls) a může způsobit smrt infikovaných buněk.

MJD je jedním z nejméně 8 neurodegenerativních onemocnění (Huntingtonova choroba, SCA1 atd.) Způsobených opakováním CAG. Počet opakování CAG pozitivně koreluje se závažností patologických změn. To je důležitý rys Machado-Josephovy choroby, ale tvorba NII a neuronů Vztah mezi denaturací je nejasný.

Wang et al. Zjistili, že ataxin-3 interaguje s homology RAD23, HHR23A a HR23B dvou lidských kvasinkových opravných proteinů DNA a že ataxin-3 interaguje s N-koncovou ubikvitinovou oblastí proteinu HHR23, posledně jmenovanou pro nukleosidy. Oprava excize kyseliny je mimořádně důležitá: Kromě toho je HHR23A doplněna o ataxin-3 pro vstup do jaderných inkluzních tělísek vytvořených mutantním ataxinem 3. Výsledky naznačují, že tato interakce souvisí s normální funkcí ataxin-3, která může existovat v MJD. HHR23 nefunkční protein.

Isica a kol. A Yasuhiro porovnávali opakování CAG u 6 až 12 tkání pacientů s Machado-Josephem a zjistili, že existují rozdíly v počtu opakování CAG v různých tkáních, tj. Pacienti s Machado-Josephovým onemocněním mají somatický mozaika (SM), ale Selektivita lézí nesouvisí s SM.V roce 1998, Cancel et al uvedl, že u pacientů s Machado-Josephovou chorobou nemusí existovat SM. Lima et al se domníval, že vysoce opakující se haplotypy CAG byly spojeny s věkem nástupu.

Van Alfen et al uvedli, že nizozemská rodina měla 2 generace 4 lidí s opakováním CAG 53-54, s výjimkou nejmladší, která vykazovala syndrom neklidných nohou a senzorimotorický axonalismus s nedobrovolnou kontrakcí svalových vláken. Polyneuropatie se autoři domnívají, že počet opakování CAG souvisí s patogenezí a souvisí se syndromem neklidných nohou a poškozením periferních nervů.

Zhou Yongxing analyzoval opakování CAG (cytosin adenin guanin) na 3. konci oblasti kódující gen 15 pacientů a 18 zdravých lidí ze 4 rodin, bylo zjištěno, že všech 15 pacientů mělo opakované prodloužení CAG a počet opakování byl 72-86. Ve srovnání s normálními lidmi (14-40) byl rozdíl významný. Kromě toho byl věk nástupu signifikantně negativně korelován s počtem opakování CAG. Nebyla zjištěna významná korelace mezi klinickými příznaky a počtem opakování CAG. Další analýza počtu opakování CAG v každé generaci rodiny Zjistilo se, že v počtu opakování CAG existuje mezigenerační nestabilita. Tato nestabilita je molekulárně genetický základ fenoménu klinického genetického předčasného výskytu. Shao Ziqiang et al. Studoval a porovnával CAG více než 30 tkání u 4 čínských pacientů s Machado-Josephovou chorobou. Počet opakování naznačuje, že neexistuje rozdíl v opakování expanze CAG v různých tkáních pacientů s Machado-Josephovou chorobou, ale opakování CAG a jeho kódovaný polyglutaminový řetězec hrají různé role v nemocných neuronech a dalších normálních tkáňových buňkách; Citlivost histiocytů na patogenní účinky opakování CAG a jejich expresních produktů polyglutaminový řetězec může hrát důležitou roli při Machado-Josephově chorobě.

Patologické změny: patologicky jsou centrální a periferní nervy značně poškozeny, vysoce selektivní invaze substantia nigra a vnitřní strana globus pallidus, motorické neurony mozkového kmene a míchy a dentální jádro mozečku, projevující se jako substantia nigra, jádro dentátu, poníky, Mozkové kmenové jádro, Clerkeho kolona a degenerace buněk předních rohů, mírná proliferace gliových buněk, malé množství může ovlivnit mozkovou kůru, thalamus, retikulární strukturu, spodní olivové jádro a autonomní nervové centrum.

Dalším znakem patologie je to, že postižené části neuronů mají intranukleární inkluze, ačkoli cytotoxicita inkluzních tělísek v jádru je kontroverzní, inkluzní tělíska v neuronech se stala neuropatologickými rysy opakujících se chorob CAG, které se týkají více nervových systémů. V této části se tento difuzní nukleární patologický marker může objevit u MJD, Huntingtonovy choroby, atrofie míchy a míšního svalu, což naznačuje, že tato jaderná patologie může být charakteristickou změnou mnoha neuronů v opakované nemoci CAG. Na jadernou funkci má určitý vliv.

Yamada et al., Imunohistochemicky prokázáno, že polyglutamin prodlužoval a akumuloval velké množství neuronů v jaderném jádru.Tato jaderné abnormality zahrnují mnoho neuronů v centrálním a periferním nervovém systému, včetně předchozí konvenční patologie. V mozkové kůře, thalamu a autonomním nervovém centru mohou být tato nová místa zapojení prokázaná imunohistochemií polyglutaminu spojená s nedávnou klinickou a neuroradiologickou kortikální dysfunkcí a autonomní dysfunkcí.

Fujigasaki a další studie ukázaly, že ve dvou různých případech je do jádra přidán ataxin-3 a podílí se na procesu formování inkluze v jádru. V marines co se navrhuje, aby se ataxin-3 přidával do jaderných inkluzních těl, dokonce do jádra nervových buněk polyglutaminového řetězce postrádajícího patologickou expanzi. V mozku MJD anti-ataxin-3 protilátka, anti-ubiquitinová protilátka a Imunohistochemická analýza, jako je monoklonální protilátka IC2, identifikovala rozšířené polyglutaminové řetězce.Výsledky ukázaly, že počet a průměr Nll rozeznávaných různými protilátkami byly různé. Tyto výsledky in vivo naznačují, že rozšířený ataxin-3 tvoří centrum, zatímco původní ataxin-3 vstupuje do jádra obklopujícího centrální část a je pak aktivován cestou závislou na ubikvitinu / ATP. V obou případech ataxin -3 může být přidán do jádra a tvořit intranukleární inkluzní tělíska, což naznačuje, že ataxin-3 může působit pod neurotoxickými účinky určitých stresových faktorů, jako jsou stárnutí a polyglutaminové řetězce působící na nervové buňky. Bit do jádra.

Coutinho hlásí patologické projevy rodiny, kromě běžných lézí existují smyslová centra, mediální mediální sloupce a tenká jádra svazku a degenerace jádra klínovitého svazku.

Machado-Josephova prevence nemocí

Genetické poradenství, preventivní opatření zahrnují vyhýbání se blízkým příbuzným, genetické testování nosičů a prenatální diagnostiku a selektivní potrat, aby se zabránilo narození dětí.

Machado-Josephovy komplikace Komplikace, ataxie

Machado-Josephova choroba je druh dědičné spinocerebelární ataxie (typ III, SCA3), s extraklinálním syndromem, jako je cerebelární ataxie, znamení pyramidálního traktu, abnormální svalový tonus a tonicita, končetiny Charakteristické jsou svalová atrofie a smyslové poruchy, extraokulární šlachy a nystagmus.

Machado-Joseph příznaky nemoci běžné příznaky nystagmus smyslová porucha extrapyramidální poškození dysartrie obrna mozková ataxie fascikulace porucha spánku ataxie dysplasia myoclonus

1. Hlavní klinické příznaky

Hlavními klinickými příznaky jsou cerebelární ataxie a různé stupně příznaků pyramidálního traktu, extrapyramidálních příznaků nebo periferní svalové atrofie.

2. Klinická klasifikace

Klinické projevy pacientů s různým věkem nástupu se mírně lišily Coutinho klasifikoval nemoc do 3 typů podle klinických projevů: typ I představoval 15%, věk nástupu byl dříve, 20 až 30 let starý, se známkou pyramidálního traktu, znakem extrapyramidového poškození Progresivní extraokulární paralýza svalů, může mít obličejové svaly, lingvální svalové záškuby a mírnou mozkovou dysfunkci a další příznaky, nejrychlejší postup, většinou zemřel ve věku 45 let; typ II, známý také jako Josephova choroba, představující 38%, 30 ～ 50 let, charakterizované mozkovou dysfunkcí a znakem pyramidálního traktu, s extraokulární šlachou nebo bez ní, bez extrapyramidálních příznaků, mírné příznaky, věk smrti je asi 60 let, typ III je také známý jako Machadoova choroba 47%, věk nástupu je pozdější, 50-60 let nebo 60 let, s mozkovou dysfunkcí a motorickou neuronefropatií (atrofie symetrické končetiny svalu), s extraokulární šlachou a kuželem nebo bez ní Tělesné znamení, pomalý postup, dobrá prognóza, ne všichni pacienti se mohou setkat s výše uvedenými typy 3 a některé případy jsou smíšené typu 3, Jardim et al pozoroval 62 případů pacientů s MJD, nalezl MJD typu I a jaderný oční sval Paralýza je pozitivně korelována, MJD typu III je pozitivně spojena s supranukleární oftalmoplegií Průměrná délka CAG starší a pyramidové příznaky a související dystonie.

Maruvama et al. Navrhli novou klasifikační metodu založenou na opakované délce CAG a klinickém výzkumu: typ A (adolescentní typ): hyperreflexie a dystonie, žádná propriocepce; typ C (dospělý typ): reflexní pokles a propriocepce, ne Dystonia; typ B (přechodný): smíšený typ, mezi těmito dvěma.

3. Hlavní příznaky a příznaky

Počáteční klinické příznaky jsou většinou ataxie chůze, rané projevy zahrnují měkké patro, dysartrii, vertikální nebo horizontální nystagmus a potíže s otevřením očních víček, potíže se zrakem oční bulvy, konvexní oči v pozdním stádiu, zejména obličej. Chvění a atrofie periorálních a lingválních svalových vláken, oční kontraktura, někteří pacienti mají obličejovou nebo měkkou bránici kýla a V, VII, IX ~ XII mozkové inervace svalové postižení, svalová rigidita, sputum a patologické příznaky pozitivní pyramidální trakt Mohou se vyskytnout také hyperkineze a dystonie, extrapyramidové příznaky, jako je ruka a noha, svalové třes končetin a terminální svalová atrofie, může dojít ke ztrátě vibrací hypotalamem a přibližně 1/3 pacientů má skoliózu. Noha ve tvaru luku, kluby a další příznaky deformity kostí.

Porucha očního pohybu u tohoto onemocnění je zcela charakteristická. Většina případů má extraokulární svalové křeče, impulzivní poruchu pohybu oka a další abnormální pohyby očí, horizontální nebo vertikální nystagmus, ale také exoftalmy, diplopii, optickou atrofii, pigmentovanou degeneraci sítnice atd. Oční nemoc.

Schols a kol. Uvedli, že 45% pacientů má syndrom neklidných nohou a ostatní pacienti s autozomálně dominantní cerebelární ataxií jsou vzácní. Syndrom neklidných nohou je běžnou, ale nikoli jedinou příčinou poruch spánku u pacientů s MJD. Dlouhodobě přetrvávající onemocnění a postižení mozkových kmenů související s věkem.

Shimizu analyzoval abnormality abnormalit pohybů očí ve 12 případech rodiny MJD v Japonsku, 12 případů mělo obrnu horních očí, horizontální pohled, sbíhající se překážky, většina měla rychlé zametané překážky, následovala porucha pohybu očí a otevřené oči. Potíže, několik projevů exophthalmos, zrakové postižení, trhnutí čtvercovými vlnami atd., Tvar zornice a fotoreakce jsou normální, autor v kombinaci s klinickými projevy této rodiny také hlásil případ pitvy, patologické nálezy: spinální mozeček Degenerace svazků, Clarkeho kolona, ​​přední roh, jádro dentátu a substantia nigra pars compacta, neurony jádra zrakového nervu byly významně ztraceny, jádro Edinger-Westphal bylo relativně zachováno, trochlearní jádro bylo mírně zapojeno a jádro relativně Neporušené, vestibulární jádro neuronů se snížilo, záda středního mozku, včetně horního humeru, předních a zadních kombinovaných neuronů, demyelinace, glióza, střední degenerace podélného paprsku, autor věří, že pitevní případ okulomotorového jádra Ztráta, zatímco jádro Edinger-Westphal je relativně zachováno, což je charakteristický patologický nález.

Machado-Josephova kontrola nemoci

Detekce lymfocytů periferní krve, plodové vody, chorionické klky atd. Může ukázat počet opakování CAG genu MJD opakovaně.

Vyšetření mozku MRI může mít mozkovou mozkovou a cerebelární atrofii; snímky vážené T2 ukázaly, že pacienti s M2D měli vysoký signál 45,2% mozkových poníků, zatímco sporadičtí mozkové poníky měli cerebelární atrofii vysoký signál a kontrolní skupina neměli vysoký signál. Charakteristiky MRI u pacientů s MJD byly ovlivněny cerebelárním efferentem a aferentem a frontotemporální lalok a globus pallidus byly atrofovány.

Diagnóza Machado-Josephovy choroby

Diagnóza

Diagnostická kritéria jsou:

1 autozomálně dominantní dědičnost.

2 Mezi hlavní projevy nervového systému patří cerebelární ataxie se znakem pyramidálního traktu (typ II), s různými stupni extrapyramidálních příznaků, jako je stabilita dystonie (typ I), nebo periferní svalová atrofie a smyslové poruchy. (Typ III).

3 sekundární, ale specifičtější příznaky, jako je progresivní extraokulární paralýza svalů, obličejové svaly a lingvální svalové otřesy a exoftalmy, tyto příznaky nejsou nutné, ale pomáhají provádět fyzické vyšetření členů rodiny probandů, Pomáhá včasné diagnostice pacientů.

Detekce PCR je užitečná pro diagnostiku: Hsieh et al. Použila PCR k detekci počtu opakování CAG rozšířených o gen MJD.Je považována za jednoduchou, spolehlivou a dostupnou diagnostickou metodu pro pacienty, pre-symptomy a narození. Předdiagnostika.

Diferenciální diagnostika

Olive-ponsius-cerebelární atrofie (OPCA) může mít oční syndrom podobný MJD Shimizu porovnává Shy-Draerův syndrom (SDS) porucha pohybu očí s 27 případy OPCA a zjistila, že konvergence není možná, horizontální nystagmus, vertikální stav Omezený pohled, nedostatek vizuální inhibice fluoroskopie s odezvou na horkou vodu, výskyt OPCA je extrémně nízký, rozdíl je statisticky významný a otevření víčka je obtížné, exophthalmos a nedobrovolný pohyb oka jsou pro MJD jedinečné, proto jsou dílčí složky pohybu očí Analýza, identifikace MJD a OPCA je prospěšná.

Toto onemocnění může být typické a může být také účinné pro levodopu, ale současně lze identifikovat dysfunkci zahrnující pyramidální a mozkové příznaky, periferní neuropatii a / nebo přední rohové buňky.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.