Paroxysmální noční hemoglobinurie

Úvod do paroxysmální noční hemoglobinurie Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH), chronická intravaskulární hemolýza způsobená získanými defekty membrány erytrocytů, často zhoršená během spánku, může být spojena s paroxysmální hemoglobinurií a pancytopenií, i když toto onemocnění je vzácné, ale toto onemocnění je vzácné, V posledních letech došlo k rostoucímu trendu. Více než polovina severu Číny je na jihu a více než polovina z nich jsou mladí dospělí ve věku 20–40 let, někteří jsou mladší než 10 let a starší 70 let. Více mužů než žen bylo PNH vždy klasifikováno jako hemolytické onemocnění, ale kromě anémie je často doprovázen poklesem neutrofilů a (nebo) krevních destiček a molekulární léze PNH zahrnují různé krevní buňky, takže v posledních letech někteří autoři považují PNH za Hematopoetické kmenové buňky. Hlavní příčinou úmrtí je infekce v zemi a cévní embolie v zahraničí. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,003% Citlivé osoby: žádná konkrétní populace Způsob infekce: neinfekční Komplikace: trombóza, cholelitiáza, leukémie

Paroxysmální noční hemoglobinurie

Mutace buněčného genu (30%):

PNH je získané onemocnění, nikdy nedošlo k hlášení vrozeného nástupu (s výjimkou vrozeného deficitu CD59) a neexistuje tendence k familiární agregaci. Přesná příčina lézí hematopoetických kmenových buněk je nejasná. Toto onemocnění je získaná pluripotentní hematopoéza. Onemocnění kmenových buněk, patogenní faktory mohou být chemické, radiační nebo virové infekce, patogenní chromozomové mutace, abnormální linie kmenových buněk, proliferace, diferenciace červených krvinek, granulocyty a krevní destičky mají běžné defekty.

Abnormální klony (20%):

Proto se předpokládá, že některé PNH mohou mít více než jeden abnormální klon. Červené krvinky, neutrofily, monocyty, lymfocyty a krevní destičky pacientů PNH mají všechny delece membránových proteinů. Je možné, že k mutacím genu musí dojít ve velmi časných hematopoetických kmenových buňkách. Není však jasné, proč existují genetické mutace u pacientů s PNH a jaké jsou cizí mutageny. Navíc vzhledem k tomu, že pacienti s PNH často mají více než jeden abnormální klon, existuje více než jedna mutace genu PIG-A; V roce 2002 Horikawa K a kol. Také uvedli, že gen Hypoxanthin-Guanin-fosforibosyltransferáza (HPRT), který není spojen s patogenezí PNH, je také citlivý na mutace u pacientů s PNH, jinými slovy, pacientů s PNH. Bylo více mutací PIG-A a HPRT než mutací bez normálních mutací PIG-A, což naznačuje, že v exogenním mutagenu je také vnitřní nestabilita genu, ale Purow DB a kol. Také pozorovali v roce 1999 dva nesouvisející geny u pacientů s PNH, HPRT a TcR. Výsledky ukázaly, že jednotliví pacienti s PNH také měli výše uvedené dva geny. Jedna mutace a většina z těchto dvou genů se nezměnila, takže zda PNH pacienti mají rozsáhlou genetickou nestabilitu, musí být potvrzeno.

Hematopoetické buňky jsou inhibovány (25%):

Abnormální klonování pacientů s PNH nemá povahu autonomní nekonečné amplifikace, ale koneckonců musí existovat určitá expanzní schopnost zvýšit počet abnormálních buněk natolik, aby vyvolaly projevy nemoci, s ohledem na skutečnost, že PNH často interaguje s aplastickou anémií (AA) nebo Současně se má za to, že ať už se tyto dva vztahují k etiologii, to znamená, že klon PNH může být rozšířen pouze tehdy, když jsou inhibovány normální hematopoetické buňky, a proto je kromě mutagenů třeba myslet na mnoho příčin AA. Například kvůli určitým faktorům, jako jsou viry, léky atd., Které mohou inhibovat autoimunitní onemocnění krvetvorných buněk, je to dvojí příčina PNH nebo dvoustupňová patogeneze.

Patogeneze

Patogeneze PNH zahrnuje více než jeden faktor.

1. Genová mutace způsobuje výskyt abnormálních buněčných klonů. PNH abnormální krvinky mají společnou vlastnost, že na povrchu buněčné membrány chybí skupina membránových proteinů. Tyto membránové proteiny jsou na membránu vázány glykositol fosfolipidy (GPI), souhrnně nazývané glykositol fosfolipid konexin (GPI konexin) se zúčastněný protein a GPI tvoří v endoplazmatickém retikulu. Jakmile je protein vytvořen, je okamžitě spojen s GPI a poté je přenesena vnější vrstva buněčné membrány. Protože buňky PNH mohou detekovat volný protein a odpovídající mRNA, Lze odvodit, že abnormální buňky PNH postrádají GPI konexin, ne proto, že nemohou produkovat protein, ale protože nemohou produkovat GPI, takže tento protein nemůže existovat na membráně. GPI sestává z lipidové části a struktury jádra a lipidové části různých druhů GPI. Rozdíl je velmi velký, ale struktura jádra je velmi konzervativní, sestávající z 1 inositol fosfolipidu, 1 glukosaminu, 3 manosy a 1 ethanolaminu postupně, jedné mastné kyseliny na inositol fosfolipidu (některé jsou Tři) jsou vloženy do vnější vrstvy lipidové membrány buněčné membrány a druhý konec je připojen k proteinu pomocí ethanolaminu. Pro každý krok produkce GPI je vyžadován jeden klíčový enzym.

V posledních letech byly k vytvoření buněčných linií použity abnormální lymfocyty infikované PNH (jako jsou například B lymfocyty infikované virem Epstein-Barr) a v tomto kroku se objevily různé buněčné linie thymomu, o kterých je známo, že jim chybí GPI [Thy] -1 (-) buněčná linie je fúzována, a pokud je exprimována, GPI konexin může být exprimován, což naznačuje, že defekty obou jsou odlišné a mohou být komplementární; pokud GPI konexin není exprimován po fúzi, defekty jsou stejné, takže se nekomplementují. U této metody buněčné fúze bylo u 40 pacientů prokázáno, že defekty abnormálních buněk PNH jsou stejné jako u buněk Thy-1 (-) buněk typu A. Nedostatek GPI je způsoben prvním krokem při produkci GPI, konkrétně N- Acetylglukosamin nemůže být přidán k fosfoinositidu (PI), takže již není možné přidat 3 manosu a 1 ethanolamin, aby se vytvořil kompletní GPI dektenin. Označte jednotlivé složky GPI radionuklidem a sledujte GPI. V procesu výroby lze také zjistit, že PNH abnormální buňky nemohou produkovat GPI kvůli výše zmíněným překážkám Je známo, že PNH abnormální buňky postrádají jeden protein a mají velkou homologii s myší acetylglukosamin transferázou. CDNA a genové nukleotidové sekvence tohoto proteinu byly vyjasněny a gen PIG-A byl exprimován fluorescenční in situ hybridizací v místě p22.1 chromozomu X. Studie prokázaly, že se nachází v krevních buňkách všech testovaných pacientů s PNH. Mutace genu PIG-A vede k částečné nebo úplné deleci konexinu GPI, což ukazuje, že mutace genu PIG-A hraje důležitou roli v patogenezi PNH.

CDNA PIG-A je 1452 bp, kódující 484 aminokyselin Nukleotidová sekvence genu PIG-A má délku více než 17 kbp a existuje 6 exonů: první exon je pouze 23 bp, kódující 5 'netranslatovanou oblast; Druhý exon má 777 bp, kódující druhou část 5 'netranslatované oblasti a asi polovinu proteinu; třetí exon má 133 bp, kódující část proteinu; čtvrtý exon je 133 bp, kódující část proteinu; Pátý exon je 207 bp, kódující část proteinu, šestý exon je 2316 bp dlouhý, kódující zbytek proteinu a 3 'netranslatovanou oblast a 5' hraniční 583 bp region genu PIG-A má promotorovou aktivitu. V této oblasti neexistuje žádná TATA-podobná sekvence, existují 4 CAAT boxy, 2 AP-2 sekvence, 1 CRE sekvence a PIG.A gen má 2 alternativní sestřihové produkty, které jsou 347 respektive 658 nukleotidů, takže je normální. Produkt RT-PCR mRNA PIG-A má také tři pásy, 1500 bp, 1250 bp, respektive 850 bp, a tyto produkty nemají žádnou funkci.

Mutace genu PNH-A u PNH je heterogenní. Dosud bylo hlášeno více než 100 genových mutací, které jsou široce distribuovány ve více kódujících regionech a sestřihových místech, žádné shluky nebo horké skvrny mutací a hlavně malé mutace, velké Mutace je vzácná a mutace PNH-A nemá významný rozdíl v genetické mapě PNH ve srovnání se syndromem AA-PNH. Podle Rosse et al. (1995) byly hlášeny výsledky 72 pacientů v 11 laboratořích. Z mutací bylo 53 delecí nebo inzercí nukleotidů, z toho 42 delecí, asi 1/3 (24 z 84 mutací) měla pouze 1 deleci nukleotidů a pouze 2 mutace měly velké segmenty ( Delece více než 100 nukleotidů, relativně málo nukleotidových inzercí, 5 případů delecí a inzercí současně, hlavním důsledkem delece nebo inzerce je posun rámce, 45 z 51 malých delecí nebo (a) inzerčních mutací Předčasný terminační kód způsobuje snížení proteinu, 1 protíná terminační kód a zvyšuje protein o 32 aminokyselin a 4 deleční mutace mění sestřihové místo exon / intron, což ovlivňuje velikost a stabilitu mRNA PIG-A. Sex, v krabici je další delece, nedostatek 3 nukleotidů způsobuje, že protein postrádá 151. amoniak Kyselina báze (fenylalanin), 1/3 všech mutací (31 z 84 mutací) jsou bodové mutace a 1 nukleotid je nahrazen jiným nukleotidem, v těchto 31 bodových mutacích: 18 jsou missense mutace, takže jedna aminokyselina v aminokyselinové sekvenci proteinu je nahrazena jinou aminokyselinou; 6 jsou nesmyslové mutace, které vedou k okamžitému terminačnímu kódu; 7 jsou mutace sestřihových bodů, které ovlivňují velikost mRNA PIG-A A stabilita.

Dosud nebyly nalezeny žádné bodové mutace v 5 'promotorové oblasti nebo 3' netranslatované oblasti genu PIG-A a jedna velká delece zahrnuje promotorovou oblast, první exon a část prvního intronu, Kinoshita Et al. (1995) získali stejné porozumění ze 62 případů. Všichni pacienti s PNH měli mutace genu PIG-A a místa mutace byla náhodně distribuována. Z 62 případů zahrnulo 56 mutací pouze 1 nebo 2 změny bází a důsledky mutace byly posunuty. Nejběžnější kód (63%), různé typy mutací genu PIG-A u různých pacientů, bylo nalezeno pouze 5 ze 62 případů u 2, 3 pacientů, pokud stejný pacient má 2 abnormální buňky (GPI konexin ne Nebo chybí, může to být způsobeno dvěma abnormálními klony produkovanými dvěma mutacemi, ale ve skutečnosti mohou někteří pacienti detekovat pouze jednu mutaci, i když existují dvě abnormální buňky, a někteří pacienti mají pouze jeden GPI konexin zcela chybějící. Abnormální buňky, ale mohou detekovat dvě mutace, tyto případy je třeba pečlivě prozkoumat. Luzzatto v roce 2000 analyzovalo 28 ze 146 pacientů PNH hlášených ve světě 174 mutací PIG-A, z nichž 135 (včetně velkých sekcí bude Jedná se o úplnou inaktivaci genového produktu PIG-A.

V druhé skupině bylo 35 missense mutací a 4 byly malé delece v rámci. V důsledku toho byla deletována část genového produktu PIG-A. Buňky vytvořené v bývalé skupině zcela postrádaly GPI konexin (ekvivalent k buňkám typu PNH III). ), druhá skupina buněk částečně deletovala GPI konexin (ekvivalent k buňkám typu PNHII) a Norris et al. zpočátku studovali účinky různých míst mutace genu PIG-A na strukturu a funkci proteinu PIG-A. Autoři analyzovali 18 Například bylo zjištěno, že missense mutace genu PIG-A je lokalizována v kódujících sekvencích 128-129 a 15l-156. Tyto kódující sekvence jsou umístěny ve vysoce konzervovaných regionech homologních genů PIG-A myší a kvasinek. Tyto kódující sekvence mohou kódovat klíčovou část PIG-A proteinu. Autoři získali cDNA PIG-A s těmito kódujícími mutacemi bodovou mutagenezí a přenesli je do prokaryotických a eukaryotických expresních systémů pro měření jejich PIG-A proteinu. Struktura a funkce genu ukazují, že missense mutace v kódování histidinu 128 (H128), serinu 129 (S129) a serinu 155 (S155) vede k částečné ztrátě funkce proteinu PIG-A a dochází k kódování. Kódování aminokyselinových zbytků postranního řetězce Sense mutace v PIG-A neměl žádný vliv na funkci proteinu, narážka kódující H128, S129 a S155 je klíčovou součástí kódovaného dílčího PIG-A vliv na funkci proteinu.

Závěrem lze říci, že mutační místo PIG-A u pacientů s PNH je rozloženo na více místech v celé kódující oblasti exonu 2-6 a mezi některými introny není hotspot mutace, druhý exon je delší a mutační místo je také Existuje mnoho typů mutací a mutace PIG-A u různých pacientů se často liší. V současné době se u různých pacientů vyskytuje jen několik stejných mutací, ale není známo, zda pacienti v různých zemích mohou mít rozdíly. Podle zpráv v Japonsku 20 Mezi mutacemi bylo 9 bazických substitucí a pouze 1 byla polybázová delece, zatímco v Thajsku pouze 2 z nich byly bazické substituce, ale 4 byly multibázové delece, v evropských a amerických zemích chyběly velké fragmenty. Běžnější než v Japonsku, zajímalo by mě, jestli se mutageny na různých místech budou lišit.

Přenos normální PIG-A cDNA do PNH abnormálních buněk může napravit poruchu, že tato neexprimuje GPI konexin. PNH lze potvrdit mutací genu PIG-A, nejméně 12 genů se podílí na celém procesu produkce GPI. Kromě PIG-A existují PIG-C, PIG-H atd., Ale kromě PIG-A jsou na autosomu umístěny další geny a současně jsou inaktivovány dvě alely. Pravděpodobnost je velmi malá a gen PIG-A je umístěn na chromozomu X. Dokonce ani u žen není mutovaný chromozom X náhodně inaktivován, takže nebyly nalezeny žádné jiné mutace než mutace genu PIG-A. PNH.

2. Udržování a amplifikace abnormálních buněčných klonů Jak udržovat a pokračovat v expanzi po vytvoření buněčného klonu, zejména v přítomnosti normálních krvetvorných buněk, jak abnormální buňky soutěží a počet se zvyšuje natolik, že způsobuje projevy nemoci, V současné době není jasné, existují dva aspekty, na které lze myslet:

(1) Abnormální buňky nejsou snadno apoptotické a mají silnou vitalitu: v roce 1997 Brodsky RA a kol. A Horikawa K uvedli, že abnormální krevní buňky pacientů s PNH mají schopnost odolat apoptóze, což vysvětluje zvýšení podílu abnormálních buněk, ale Ware RE a kol. (1998) uvádí, že neutrofily s GPI konexinem se neliší od neutrofilních apoptotických buněk postrádajících GPI konexin: PIG-A cDNA se zavede do PNH fenotypu B-lymfocytového kmene Nebyl žádný rozdíl v apoptóze indukované Fas ligandem nebo rentgenovým paprskem mezi buňkami před a po zavedení, což naznačuje, že delece genu PIG-A neovlivňuje apoptózu. Vzhledem k tomuto odlišnému pozorování nejsou abnormální buňky PNH snadno apoptózy. V budoucnu bychom se měli zaměřit na časné hematopoetické buňky a porovnat abnormality pacientů s PNH s normálními a normálními lidskými buňkami a za normálních podmínek nebo za podmínek in vivo.

(2) Abnormální buňky mají silnější proliferativní kapacitu: myši s těžkým kombinovaným imunodeficienčním onemocněním, které jsou subletálně ozářeny, jsou infundovány kostní dření pacientů s PNH nebo normálních lidí. Po 7 měsících normální kostní dřeň zmizí a kostní dřeň pacientů s PNH zůstává. Existence Han Bing a kol., 2000, použila průtokovou cytometrii k třídění buněk CD34 CD59 od pacientů s PNH ve srovnání s jejich vlastními buňkami CD34 + CD59 + a normálními lidskými buňkami CD34 + CD59. Výsledky byly buď jednobuněčné kultury, nebo populační buněčné kultury. V kapalném médiu se ukázalo, že buňky CD34 CD59- u pacientů s PNH měly větší dělení, tvorbu kolonií a celkový počet amplifikací než buňky CD34 + CD59 a oba byly horší než normální lidské buňky CD34 +. Předpokládá se, že abnormální fenotyp časných krvetvorných buněk u pacientů s PNH je silnější než fenotyp normálních fenotypů, ale ani odpovídající buňky normálních lidí, jinými slovy, abnormální buňky PNH mají určité účinky na jejich normální buňky. Proliferativní výhoda a takzvané normální buňky pacienta jsou vlastně abnormální z hlediska proliferativní kapacity.

Xiao Juan a kol. Však použili metodu imunomagnetického kmene k třídění buněk ve stejném období a nedokázali prokázat výhodu proliferace buněk abnormálního fenotypu PNH v kapalné kultuře i v polotuhé kultuře. Avšak normální fenotyp pacienta a abnormální fenotyp Proliferační kapacita časných hematopoetických buněk je mnohem horší než u normálních lidských buněk, a bylo to znovu potvrzeno. Rovněž se uvádí, že stejná genová transplantace kostní dřeně se provádí u pacientů s PNH. Pokud není provedeno správné předběžné ošetření, onemocnění se po uvolnění opět zhorší. Je také ukázáno, že klony PNH mají výhodu proliferace, ale vědci, kteří se domnívají, že hematopoetické buňky inaktivované genem PIG-A nemají výhody vlastní proliferace, mohou také uvést některé příklady: například embryonální kmenové buňky inaktivované genem PIG-A nemohou přežít a růst. Pokud je gen PIG-A inaktivován během časného embryonálního vývoje a chiméra je úspěšně produkována, pouze 5% červených krvinek a neutrofilů postrádá protein spojený s GPI, když zahajuje hematopoézu, a poté se procento postupně snižuje a konečně stabilizuje, což naznačuje, že buňky Neexistuje žádná tendence k dalšímu množení, jako další příklad Araten DJ a kol. (1999) zjistili, že většina normálních lidí má červené krvinky a neutrofily postrádající CD55 a CD59. Jedná se o 22/1 milionu, respektive 8/1 milionu, a mohou také detekovat mutace genu PIG-A, ale nevyvíjejí se v nemocech. Stručně řečeno, zda abnormální klony PNH mají vlastní růstové výhody, nejsou přesvědčivé, ale celkově pacienti s PNH Schopnost hematopoetických buněk proliferovat (ať už normální nebo abnormální) je pod normální a lze ji stanovit.

(3) Abnormální klonování PNH je založeno na útlumu normální hematopoetické funkce kostní dřeně za účelem získání relativních růstových výhod: Li Qiang a kol. (1997), Xiao Juan a kol. (2000), Han Bing a kol. (2000) ve své vlastní práci. Stejný jev byl zjištěn, že hematopoetické kmenové / progenitorové buňky CD34 + v kostní dřeni pacientů s PNH byly menší než normální a CD59- buňky byly významně více než CD59 +, což naznačuje, že počet normálních hematopoetických kmenových / progenitorových buněk u pacientů s PNH je malý, abnormální hematopoetický kmen / Progenitorové buňky mají komparativní výhodu v kvantitě. Lze předpokládat, že abnormální klony PNH se rozšiřují na základě normálního hematopoetického selhání. V roce 2001 měla podobná pozorování Pakdeesuwan K. z Thajska. Již v roce 1961 navrhli Dacie a Lewis Klinicky je PNH úzce spjata s aplastickou anémií Později mnoho vědců potvrdilo a věřilo, že se oba vztahují také k patogenezi. V posledních letech je jedním názorem, že k mutaci genu PIG-A může dojít u normálních lidí av mnoha případech. Nicméně, pouze když je normální hematopoetická funkce ochuzena, je možné se vyvinout v onemocnění. Dokonce i PNH je považován za nezbytný pro aplastickou anémii a pozornost bude zaměřena na autoimunitní re Na druhé straně se navrhuje, že na povrchu normálních hematopoetických buněk jsou nějaké GPI konexiny, které mohou být usmrceny antigeny nebo kostimulačními faktory, které mohou stimulovat buňky zabíjející buňky (jako například T lymfocyty), a buňky s mutacemi genu PIG-A chybí GPI. Konnexiny se tak mohou vyhnout zabíjení. Karadimitris A et al. (2000, 2001) navrhl, že všechny komponenty T buněk mohou být abnormální a GPI konexiny jsou přítomny v cílení autoreaktivních T buněk.

(4) Ostatní: Účinek séra pacientů s PNH na normální hematopoetické kmenové / progenitorové buňky, výsledky pozorování jsou odlišné. Podle pozorování Wang Yuzhou v roce 2001 nemají CD59 + nebo lymfocyty pacientů a jejich kultivační supernatanty žádný účinek na proliferaci buněk CD34 +. Podle Han Bing v roce 2000 byla schopnost tvořit kolonie fibroblastů kostní dřeně u pacientů s PNH normální a mRNA exprese TNFa a IL-6 ve fibroblastech byla také normální, jiní pozorovali, že EPO a G-CSF v séru rostly. IFNy je normální a Nishimura et al. Navrhli, že FGFp receptor je také GPI konexin. Hematopoetické buňky PNH nejsou inhibovány proliferací TGF v důsledku nedostatku TGF receptoru.

Závěrem lze říci, že ačkoli patogeneze PNH byla v posledních letech studována, mutace genu PIG-A a oslabení normální proliferace hematopoetických buněk v kostní dřeni jsou dva důležité faktory, ale jak vytvořit nerovnováhu mezi abnormálními hematopoetickými buňkami a normální tvorbou a proliferací hematopoetických buněk. Jak zjistit počet abnormálních buněk, faktory ovlivňující počet abnormálních buněk a vývoj a změny nemoci PNH, jak získat přirozenou úlevu PNH a zda se změnilo hematopoetické mikroprostředí atd., Je zapotřebí dalšího výzkumu.

Paroxysmální noční noční hemoglobinurie

Patogeneze paroxysmální noční hemoglobinurie není zcela jasná, takže není známo, jak zabránit výskytu tohoto onemocnění, ale je zřejmé, že některé faktory mohou vyvolat nebo zhoršit hemoglobinurii, takže pacienti by měli věnovat pozornost tomu, aby se vyhnuli infekci, zejména infekci horních cest dýchacích; Nadměrná únava nebo duševní stres, vyhýbání se zneužívání drog atd., Protože nemoc je imaginární, je nutné smířit ducha a ošetřovat tělo, „jen ve vzduchu, zlo se nedá udělat“, může správně cvičit qigong, Taijiquan, aby se zlepšil odpor.

Paroxysmální noční noční hemoglobinurie Komplikace trombóza cholelitiáza leukémie

Časté komplikace:

Infekce

Pacienti s PNH jsou citliví na různé infekce, zejména infekce dýchacích cest a močových cest, které mohou vyvolat hemoglobinurii. V Číně jsou závažné infekce u pacientů s PNH často hlavní infekcí.

2. Trombóza

Trombóza v různých částech představuje 23% až 50% případů PNH v Evropě a Americe, což je hlavní příčinou úmrtí pacientů s PNH v těchto oblastech. V Číně je trombóza mnohem méně než v Evropě a Americe. Čína, Thajsko a Japonsko to nehlásí. Více než 10% jsou domácí případy charakterizovány více trombózou na jednom místě, častějšími, mělčími krevními cévami, méně důležitými orgány, žilní trombózou dolních končetin, následovanou mozkovou trombózou, velmi malým počtem portálních žil nebo mezentérií Trombóza a podle Hillmen (1995) mělo 39% z 80 pacientů žilní tromboembolismus: u 41 žilní trombózy byly nejčastějšími jaterní žíla, mezenterická žíla, mozková žíla, poměrně častá byla také plicní embolie, Vena cava, slezina, embolizace renální žíly, 1/4 v hlubokých žilách nebo povrchových žilách končetin, kromě 6 případů infarktu myokardu, 2 případů mozkového infarktu, celkový vzhled je žilní trombóza než arterie, zahrnující závažnější embolii orgánů .

3. Cholelitiáza

PNH jako dlouhodobé hemolytické onemocnění s cholelitiázou není podle domácích zpráv tolik představitelné, ale 4% může být způsobeno asymptomatickými, skutečný případ bude více.

4. Renální selhání

Pacienti s PNH mají v ledvinách hemosiderin, ale klinicky je poškození funkce ledvin vzácné. Malý počet případů má mírnou proteinurii a / nebo zvýšený dusík v moči v krvi. Někteří lidé si myslí, že pokud to budete pozorovat po dlouhou dobu, najdete to. Funkce ledvin u pacientů s tímto onemocněním se postupně snižuje. Infekce nebo těžká hemolýza může způsobit akutní selhání ledvin, ale může být obnovena po léčbě.V posledních letech analýza magnetického rezonance ukázala, že intenzita renálního kortikálního signálu u většiny pacientů s PNH je oslabena, což naznačuje, že existuje Hemosiderin je výsledkem dlouhodobé intravaskulární hemolýzy, ale ne u pacientů s autoimunitní hemolytickou anémií.

5. Ostatní

Dlouhodobá anémie může způsobit anémii srdečních chorob, závažné případy mohou způsobit srdeční selhání, jednotliví pacienti mají závažné krvácení, jako je mozkové krvácení, krvácení do gastrointestinálního traktu, a dlouhodobé užívání sekundárního diabetu kortikálních hormonů nadledvin není neobvyklé.

Transformace: Přibližně 20% pacientů s PNH je transformováno aplastickou anémií (Aplastická anémie), z nichž většina je převedena na PNH po období aplastické anémie nebo po zotavení. V posledních letech bylo hlášeno mnoho pacientů s aplastickou anémií s antimymatickou Po léčbě buněčným (nebo thymocytárním) globulinem (ALG, ATG) nebo jinou imunoterapií bylo 10% až 31% převedeno na PNH V poslední době bylo zjištěno přibližně 30% pacientů s aplastickou anémií detekcí proteinu vázaného na GPI na povrchu krvinek. Buňky s charakteristikami PNH lze nalézt v buňkách periferní krve nebo kostní dřeně, což naznačuje, že pacienti s aplastickou anémií mohou mít možnost přechodu na PNH. Zda může transformace záviset na počtu zbývajících normálních krvetvorných buněk a zda klony PNH mohou růst nebo přežít. Výhody, malý počet (asi 5%) pacientů s PNH se po určité době mění na aplastickou anémii a někteří pacienti mají PNH i aplastickou anémii. Tyto stavy se souhrnně nazývají syndrom PNLAST aplastické anémie, který je 479 v různých oblastech Číny. V případě PNH k tomu patří 79 případů (16,5%). Obecně platí, že konverze aplastické anémie na PNH je více, PNH je méně pravděpodobné, že se jedná o aplastickou anémii, a není mnoho vlastností obou. Lze přeměnit na leukémii, která je akutní Převažuje myeloidní leukémie.

Paroxysmální noční hemoglobinurie příznaky časté příznaky únava srdeční palpitace, ztráta chuti k jídlu, hemoglobinurie, nauzea, bledá bílkovina, močová žloutenka, nízkomolekulární proteinurie

Nejprve příznaky:

Počátek je pomalý, prvním příznakem je anémie u časného výkonu, která činila 60,3%, a malý počet pacientů je více akutním nástupem v důsledku akutní hemolýzy a najednou se objevil v moči, nejčastějšími příznaky chronické anémie, únava, závratě, bledý, palpitace, dušnost , tinnitus, oční vlasy atd., paroxysmální zhoršení nebo paroxysmální hemoglobinurie je typickým příznakem tohoto onemocnění, 35% pacientů s hemoglobinurií a spánkem, hemoragické epizody lze pozorovat po spánku hnědou močí a sójovou omáčkou, několik pacientů může mít závažný záchvat Bolesti zad, bolest v končetinách, ztráta chuti k jídlu, horečka, nevolnost a zvracení, močová nedostatečnost, uretrální bolest.

Za druhé, vlastnosti:

1. Převážná většina pacientů s anémií má různý stupeň anémie, často středně těžký, těžký, v důsledku anémie může být bledý, bledý rty a světlý bledý a nehtový záhon, protože anémie je většinou pomalá, pacienti často mají Dobrá přizpůsobivost, takže hemoglobin je stále nízký, ale stále aktivní a dokonce funguje. Kromě toho díky dlouhodobé intravaskulární hemolýze má pokožka ukládání hemosiderinu, takže obličej a kůže mají často tmavě hnědou barvu.

2. Hemoglobinurie Typická hemoglobinurie je sójová omáčka nebo bohatá hnědá barva, která trvá 2 až 3 dny. Není nutné ji léčit, aby se rozpadla sama. Je to závažné po dobu 1 až 2 týdnů, a dokonce i déle. Někteří pacienti mají častou hemoglobinurii a někteří mají časté záchvaty. Pacient má epizodu nebo záchvaty jednou za několik měsíců.U některých pacientů, i když barva moči není hluboká, je okultní krev v moči nadále pozitivní a asi 25% pacientů nemá záchvaty během dlouhého období nebo období pozorování, což může způsobit hemoglobinurii. Faktory útoku zahrnují nachlazení nebo jiné infekce, krevní transfúze, užívání železa, únavu atd. Hemoglobinurie může mít nachlazení, bolest v dolní části zad, bolest břicha a další příznaky. Co se týká toho, proč někteří pacienti mají hemoglobinurii během spánku, není dobré Vysvětlete, že bylo navrženo, že v důsledku absorpce bakteriálního lipopolysacharidu ve střevě během spánku byla způsobena aktivace komplementu, pozorování Wang Weizhou v roce 2000 ukázalo, že nedošlo k žádné významné změně hodnoty pH krve během spánku a hodnota C3d aktivačního produktu komplementu 3 se mírně zvýšila. Stejné jako normální lidé.

3. Asi třetina pacientů s PNH má mírné hemoragické projevy, jako je krvácení z dásní, krvácení z nosu a krvácení z kůže atd., A pacientky také mohou vykazovat větší menoragii. Jednotlivé pacientky mohou mít velké množství Střeva, ne lokální příčiny, mohou vysvětlit pooperační krvácení, krvácení po potratu, krev podobnou dehtu ve stolici a krvácení do fundusu.

4. V důsledku hemolýzy má 47% pacientů v průběhu onemocnění žloutenku, zatímco u pacientů se žloutenkou jako prvním z nich činí 4% a žloutenka je většinou mírná nebo střední.

5. Většina pacientů s hepatosplenomegalií nemá hepatosplenomegalii, přibližně 1/4 pacientů s PNH má pouze mírnou hepatomegalii a méně než 15% má mírnou splenomegalii.

6. U ostatních dlouhodobých anemických srdcí je vidět kompenzační expanze.

Paroxysmální noční hemoglobinurie

1. Kompletní krevní buňky periferní krve jsou sníženy, většina pacientů má různé stupně anémie, normální je jen malý počet hemoglobinu, retikulocyty se často zvyšují, ale často nejsou tak zřejmé jako u jiných hemolytických onemocnění, kostní dřeň je většinou aktivní nebo významně aktivní, červená Systém je prosperující a jen velmi málo pacientů má určitý stupeň patologické hematopoézy.

Kostní dřeň: od hyperplázie k hyperplázii, se zjevnou proliferací mladých červených krvinek, normální granulocyt, buněčná linie megakaryocytů, intracelulární, extracelulární železo je sníženo nebo chybí.

Zvýšil se nepřímý krevní erytropoetin, sérový haptoglobin se snížil nebo zmizel, hladina hemoglobinu v plazmě se zvýšila a hemosiderin v moči byl pozitivní.

2. Acidifikovaný test na hemolýzu v séru (Ham test) Patologické červené krvinky PNH se snadno lyzují alternativní cestou aktivovanou při pH 6,4 a normální červené krvinky nejsou. Tento test má silnou specificitu a je považován za diagnózu PNH doma i v zahraničí. Hlavním základem je použití fotoelektrické kolorimetrické metody ke zjištění stupně hemolýzy, PNH je většinou nad 10% a přibližně 79% pacientů s tímto onemocněním je pozitivních.

3. Test na hemolýzu v cukrové vodě (test na hemolýzu v sacharóze) Tento test je vysoce citlivý a pacienti s PNH jsou asi 88% pozitivní. Japonští vědci se domnívají, že je nejlepším skríningovým testem pro diagnostiku tohoto onemocnění.

4. Test na hemolýzu s faktorem jedu jedu (CoF) Tento test má také silnou specificitu, citlivost je silnější než Hamův test, mírně horší než sirupový test a pacienti s PNH jsou asi 81% pozitivní.

5. Test citlivosti na hemolýzu komplementu Tento test může rozdělit červené krvinky PNH na tři typy I, II a III. Klinická hmotnost hemolýzy závisí na počtu buněk typu III.

6. Detekce a kvantifikace abnormálních krevních buněk PNH může detekovat abnormální retikulocyty, což je nejkonkrétnější, nejcitlivější a kvantifikovatelná metoda pro stanovení diagnózy. Detekce buněk kostní dřeně je významnější než buňky periferní krve.

7. Přímý test proti lidskému globulinu, nepřímý test proti lidskému globulinu byl negativní.

1. Buněčná kultura kostní dřeně často zjistí, že CFU-E, CFU-GM a další kolonie jsou menší než normální kostní dřeň.

2. Brodsky et al., Popsali novou diagnostickou metodu využívající bakterii (Aerolysin) produkovanou bakteriemi rodu Aeromonas, která může tvořit kanál na buněčné membráně spojením s GPI proteinem, čímž praskne normální buňky. Zabijte jej a PNH buňky nejsou ovlivněny tímto toxinem kvůli nedostatku proteinu GPI. PNH buňky zůstávají neporušené. Tato metoda je jednoduchá, snadná, levná a specifická a může detekovat průtokovou cytometrii. Buňky PNH, které nelze detekovat, mají široké klinické vyhlídky v klinické praxi.

3. Skenovací elektronová mikroskopie ukázala, že červené krvinky většinou ztratily tvar dvojitého konkávního disku, který vykazoval různé velikosti, nerovnosti okrajů a nerovnosti hrbolků.

4. Podle klinických projevů jsou symptomy a příznaky vybírány pro rentgen, B-ultrazvuk, elektrokardiogram, biochemii, jaterní a ledvinové testy.

Diagnostika a diagnostika paroxysmální noční hemoglobinurie

Diagnostická kritéria

Za prvé, diagnostické podmínky PNH

1. Klinické projevy jsou v souladu s PNH.

2, laboratorní testy: okyselený test na hemolýzu v séru (Ham test), test na cukrovou vodu, test na hemolýzu faktoru hadího jedu, okultní krev v moči (nebo hemosiderin v moči) a další experimenty, kde jsou splněny následující podmínky:

a, více než dva pozitivní;

b, pozitivní, ale s následujícími podmínkami:

(1) Více než dvě pozitiva nebo jedna pozitivní, ale operace je normální, existuje negativní kontrola, výsledky jsou spolehlivé a okamžité opakování je stále pozitivní.

(2) Jiný nepřímý důkaz hemolýzy nebo pozitivní hemoglobinurie.

(3) Může vyloučit jinou hemolýzu, zejména dědičnou sférocytózu, autoimunitní anémii.

Za druhé, diagnóza syndromu aplastické anémie-PNH

Tam, kde je aplastická anémie přeměněna na PNH nebo PNH na aplastickou anémii nebo obojí, je to syndrom aplastické anémie-PNH.

Zatřetí, ačkoli se toto onemocnění nazývá paroxysmální noční hemoglobinurie, ale ne všechna hemoglobinurie, i když to nemusí být nutně epizoda, není to nutně ve spánku, a pouze několik pacientů s hemoglobinurií jako první výkon, Podle souhrnných údajů o 651 případech v Číně je 54,9% anémie, 18,3% je anémie a krvácení jako počáteční výkon. Po značné době se hemoglobinurie objevuje, a to i z hemoglobinurie bez viditelných očí, pouze 22,5% s hemoglobinurií jako prvním výkonem. Kromě toho klinické projevy komorbidit a transformace nemocí, které vedou k pacientům s PNH, často nemohou získat včasnou diagnózu, a dokonce i vynechanou diagnózu, nesprávnou diagnózu, u pacientů s hemoglobinurií nebo dlouhodobou chronickou anémií, zejména doprovázenou Leukocyty a (nebo) trombocytopenie a hyperplázie kostní dřeně by měly být brány v úvahu při diferenciální diagnóze onemocnění, diagnostika tohoto onemocnění vyžaduje laboratorní diagnostické metody.

Diagnostické vyhodnocení

(1) Hamův test je stále považován za hlavní základ pro diagnózu paroxysmální noční hemoglobinurie doma i v zahraničí: pozitivní rychlost Hamova testu je vyšší při zahájení hemolýzy a negativní výsledek v hemolytickém intervalu je často negativní. V té době je test na hemolýzu sírové vody náchylný k falešně pozitivním výsledkům. Test na hemolýzu hadího jedu je citlivější než test Ham. Pokud by podmíněná laboratoř měla provádět 3 testy současně, je to užitečné pro klinickou diagnostiku.

(2) Protože PNH je občasná epizoda: při analýze laboratorních výsledků je třeba splnit jedno z následujících kritérií pro diagnostiku:

Více než 12 pozitivních,

21 pozitivních, ale více než 2 pozitivních nebo pouze 1 pozitivních, jsou zkušební operace a výsledky velmi spolehlivé, avšak výsledky musí být kombinovány s klinickými projevy, věnovat pozornost času odeslání vzorků a mít pozitivní hemoglobinurii Nebo přímý nebo nepřímý základ intravaskulární hemolýzy a může vyloučit další hemolytická onemocnění.

(3) Pomocí průtokové cytometrie k detekci protilátek CD55, CD59 specifických pro krevní buňky, které se používají ke stanovení abnormálních buněk postrádajících membránové proteiny, a pro výpočet procenta abnormálních buněk. Tato metoda může detekovat červené krvinky, neutrofily, jednotlivé Nukleární buňky, lymfocyty a další buňky, abnormální neutrofily jsou nejdříve detekovány, se mohou objevit před pozitivním testem na Ham, takže naznačují, že i když existují abnormální buňky, je snadné diagnostikovat v kombinaci s klinickými a jinými laboratorními testy.

(4) Za účelem nalezení hemoglobinurie, která není snadno patrná pouhým okem: okultní krev v moči by měla být vyšetřována každý den po dobu několika dnů. Například po právě probíhající hemolýze nebo po velkém množství krevní transfúze jsou laboratorní testy náchylné k negativním výsledkům.

(5) 20% pacientů s PNH může být transformováno aplastickou anémií: nazývá se syndrom aplastické anémie - PNH. Obě choroby se mohou vyskytovat současně nebo současně. Obě onemocnění jsou často chybně diagnostikována jako aplastická anémie v důsledku úplné hematocytopenie. U těchto pacientů by mělo být provedeno několik vyšetřování laboratorních testů PNH a punkcí kostní dřeně.

(6) Hemosiderin v moči Rousův test pochází z ledvinových tubulárních buněk: může tedy být negativní při akutní hemolýze, obvykle pozitivní po několika dnech hemolýzy, a trvá chvíli, takže je užitečné posoudit, zda v blízké budoucnosti něco existuje. Spolehlivý důkaz hemoglobinémie.

Syndrom Aplastic Barrier Syndrom PNH zahrnuje následující čtyři podmínky:

1 Aplastická anémie - PNH: odkazuje na původní afirmativní aplastickou anémii (nikoli na včasný projev PNH, který nebyl diagnostikován) a poté převedena na PNH, a výkon aplastické anémie již není přítomen;

2PNH - re-bariéra: odkazuje na původní pozitivní PNH (namísto čtvrté kategorie níže) a poté převedena na aplastickou anémii a výkon PNH (včetně laboratorních testů) již neexistuje;

3PNH s charakteristikami aplastické anémie: odkazuje na klinické a laboratorní testy, které ukazují, že stav je stále založen na PNH, ale je doprovázen jednou nebo více hyperplazií kostní dřeně, megakaryocyty se snížily a počet retikulocytů není vysoký, jako je aplastická anémie;

4 Aplastická anémie s charakteristikami PNH: Jak klinické, tak laboratorní testy ukazují, že podmínkou stále dominuje aplastická anémie, ale objevují se abnormální krevní buňky PNH (pozitivní testy na detekci citlivosti na komplement nebo abnormální buňky PNH lze detekovat jinými metodami).

Podle nedávného výzkumu může být klasifikace PNH zjednodušena na:

1 hemolytický PNH: hlavně charakterizovaný častou nebo trvalou hemolýzou a zvyšuje se počet buněk postrádajících GPI konexin;

2 hypoplastický PNH: projevuje se hlavně významnou redukcí celých krevních buněk nebo hypoplasií, lze charakterizovat normální hyperplázii hematopoetických buněk pomocí průtokové cytometrie kombinované s klinickým vyšetřením a vyšetřením kostní dřeně, tato jednoduchá metoda typizace Má určitý hlavní význam pro diagnostiku a léčbu.

Včasná zmeškaná diagnóza tohoto onemocnění, míra chybné diagnózy je vysoká, přibližně polovina redukce celých krvinek je chybně diagnostikována jako aplastická anémie a zadruhé nesprávně diagnostikovaná jako jiná proliferativní anémie nebo nesprávně diagnostikovaná jako hepatitida, nefritida způsobená žloutenkou, abnormální moč atd., Klíčem k včasné diagnostice je:

1 přemýšlet o nemoci a rozpoznat rozmanitost klinických projevů nemoci;

2 věnovat zvýšenou pozornost vzniku hemoglobinurie, kontrolovat okultní krev v moči každý den po dobu několika dnů, někdy pomůže najít hemoglobinurii, která není pouhým okem snadno patrná;

3 Správnost výsledků testu pro stanovení PNH by měla být správně posouzena. Pozitivní test závisí na počtu abnormálních krevních buněk. Ihned po hemolýze může být test negativní, protože abnormální červené krvinky byly zničeny a normální buňky po velkém počtu krevních transfuzí. Zvýšené, abnormální buňky jsou relativně redukovány, ovlivní to také výsledky, takže nemohou být negativní, protože negativní výsledek, by se měly opakovat a několik testů najednou, v posledních letech s použitím specifických protilátek a technologie průtokové cytometrie může najít některé Časné nebo pokročilé případy PNH a mohou detekovat abnormální neutrofily atd., Čímž se snižuje dopad krevní transfúze, ale všechny tyto testy ukazují pouze na přítomnost abnormálních buněk, zda je hlavním příznakem PNH stále potřeba komplexní analýzy a uzavření Následné sledování může vyvodit závěry, protože u některých jiných nemocí, jako je myelodysplastický syndrom, může také dojít k malému množství abnormálních červených krvinek podobných PNH. Malé množství abnormálních buněk v procesu abnormality může být také přechodné a nemusí se nutně vyvinout v PNH.

Diferenciální diagnostika

1. Aplastická anémie se snadno zaměňuje s PNH, 47,3% případů má úplnou cytopenii, hlavní rozdíl mezi těmito dvěma je, že aplastická anémie by měla být snížena myeloproliferací, zatímco PNH je aktivní v myeloproliferaci (zejména erytroidu). Snížené a mohou detekovat abnormální červené krvinky podobné PNH nebo klinické a laboratorní nálezy PNH, ale nízké myeloproliferativní, by měly být podezřelé z převodu nemoci nebo obou nemocí (aplastická anémie-PNH syndrom) ).

2. Anémie s nedostatkem železa PNH ztrácí železo v důsledku dlouhodobé opakované hemoglobinurie, která může být spojena s nedostatkem železa, ale na rozdíl od anémie s nedostatkem železa nelze po suplementaci železa úplně opravit anémii.

3.营养性巨幼细胞贫血因溶血促使骨髓代偿性过度增生，叶酸可能相对不足，造成巨幼细胞贫血，但补充叶酸后并不能彻底纠正本病所致贫血。

4.骨髓增生异常综合征(MDS) 个别PNH患者骨髓象可看到病态造血现象，甚至原始粒细胞轻度增高或在外周血中看到少量原始粒细胞，有些学者甚至将PNH也视为MDS的一种，但据我们观察，PNH的病态造血或原始细胞增多现象系一过性，可以消失，极个别患者可完全变为MDS，另一方面，一些MDS患者也可具有类似PNH的异常血细胞，但其基本特点和疾病的发展仍以MDS为主，很少发生典型的血红蛋白尿或PNH的表现。

5.自身免疫溶血性贫血个别PNH患者直接抗人球蛋白试验可阳性，另一方面，个别自身免疫溶血性贫血患者的糖水溶血试验可阳性，但经过追查这些试验都可转为阴性，更重要的是这两种病各有自己的临床和实验检查特点，鉴别不困难，此外，在大多数情况下肾上腺皮质激素对自身免疫溶血性贫血的治疗效果远比PNH为好。

6. 遗传性球形红细胞增多症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。

7. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。

8.阵发性冷性血红蛋白尿：遇冷后出现手足发绀，保暖后好转;冷热溶血试验阳性。

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.