Síndrome de Fanconi Pediátrica

Introdução à síndrome de Fanconi pediátrica A síndrome de Faniel é caracterizada por insuficiência hematopoiética da medula óssea caracterizada por múltiplas disfunções tubulares renais que causam anemia, aminoácidos, glicose, fosfato, bicarbonato e outras provenientes dos túbulos proximais ou distais. Substâncias orgânicas ou inorgânicas são muito perdidas pela urina, resultando em acidose, hipofosfatemia, hipocalcemia, desidratação, raquitismo, osteoporose e retardo de crescimento. A síndrome de Fanconi pode ser dividida em congênita ou adquirida, primária ou secundária, completa ou incompleta. Clinicamente, é raro, o início é lento e há mais sintomas do que os adultos jovens.O prognóstico está relacionado ao tratamento matutino e vespertino e à resposta ao tratamento. Conhecimento básico Proporção de doença: 0,0001% Pessoas suscetíveis: crianças Modo de infecção: não infecciosa Complicações: deficiência de vitamina D raquitismo desnutrição pediátrica leucemia

A causa da síndrome de Fanconi pediátrica

(1) Causas da doença

A maioria das crianças é geneticamente relacionada, e as crianças mais velhas são freqüentemente secundárias a doenças imunológicas, venenos ou envenenamento por drogas e várias doenças renais.

1. Primária (doença sistémica inexplicável ou inexistente) incluindo autossómica dominante hereditária (DA), autossómica recessiva (AR), recessiva ligada ao X (XLR), esporádica, especial (ou seja, semelhante a uma escova) Tipo ausente na borda).

2. Secundária (sintomática) (1) Doença metabólica congênita: 1 Distúrbio do metabolismo de aminoácidos: A. Doença de Cystine (autossômica recessiva, AR), B. Tirosinemia tipo I (AR), C. Síndrome de Busby (RA), síndrome de D. Luder sheldon (DA), 2 Distúrbios do metabolismo dos carboidratos: A. Doença de depósito de glicogênio tipo I (síndrome de Fanconi-Bickel, RA), B. galactosemia (AR), C. Intolerância hereditária à frutose (RA), 3 outros: síndrome de A. Lowe (XLR), B. Degeneração hepatolenticular (AR), C. Deficiência de citocromo C oxidase (AR ), Doença de D.Dent (doença tubular proximal familiar, XLR), síndrome de E. Pearson, doença de Wilson, F. Deficiência de vitamina B12.

(2) Doenças adquiridas como: 1 mieloma múltiplo, 2 síndrome nefrótica, 3 transplantes renais, 4 tumores, 5 diabetes, 6 nefrite intersticial crônica, 7 necrose tubular aguda, 8 desnutrição; Doença renal, 10 hipocalemia grave.

(3) Danos causados ​​por drogas e envenenamento, tais como: 1 metal pesado (mercúrio, sódio, chumbo, cádmio); 2 ácido venenoso químico masculino, para crianças, tolueno, cresol, nitrato, etc; 3 tetraciclina expirada, ácido propiônico; Platina, IFostamide, antibióticos aminoglicosídeos, intoxicação por vitaminas, 5 rametidina, cimetidina, fitoterapia chinesa, tais como danos nos rins aristolóquicos.

(dois) patogênese

1. Patogênese A patogênese desta doença não é totalmente compreendida, e existem várias possibilidades:

(1) Defeitos de fluxo: O fluxo no lúmen para o tecido é reduzido, o que é encontrado no tipo ausente na ponta da escova.

(2) Aumento do extravasamento intracelular para a cavidade tubular renal: como intoxicação por ácido maleico.

(3) Refluxo reduzido: redução do refluxo da membrana celular através do lado basal, causando acúmulo de substâncias intracelulares, afetando a absorção de volta, como a síndrome de Fanconi-Bickel.

(4) Aumento da perfusão: aumento da perfusão do sangue para as células, aumentada pelo refluxo lúmen das junções apertadas das células, como deficiência de citocromo c oxidase, transporte de membrana tubular renal anormal no exame histopatológico não mostrou desempenho específico Existem experimentos sugerindo que a função intrínseca intracelular de transporte da atividade ATP é incompleta devido à depleção de fosfato, causando degradação intracelular de nucleotídeos, resultando em depleção de ATP, e as alterações fisiopatológicas desta doença são mostradas na Figura 1.

2. Patologia e Fisiopatologia Com o progresso da biologia molecular, foi reconhecido que a ocorrência de FA é um processo fisiopatológico complexo.O reconhecimento de danos ao DNA ou defeitos de reparo são a chave para AF, e patologias relacionadas são iniciadas devido ao DNA anormal. Mecanismo

(1) defeitos de reparação de ligação cruzada de ADN: as células FA são sensíveis a agentes de reticulação bifuncional (como DEB, MMC, mostarda nitrogenada, ciclofosfamida, cisplatina, etc.) capazes de produzir reticulações intracadeias e inter-cadeias induzidas por DEB e MMC. O reparo de reticulação intra-cadeia corta a fita de DNA, e o DNA de fita dupla é danificado ao mesmo tempo, não há nenhum modelo para reparo e precisa ser reparado por junção não homóloga (NHEJ) .As células FA diminuem a fidelidade do reparo de recombinação não homólogo. , levando a defeitos celulares, pelo contrário, a recombinação homóloga pela troca de cromátides irmãs não é defeituosa na FA, exceto pela anormalidade NHEJ, a identificação de danos no DNA também é prejudicada, de modo que as células FA são presas no ponto de checagem G2 após a replicação. .

(2) Hipersensibilidade das células FA ao oxigênio: Uma teoria sustenta que as células FA são danificadas por radicais livres de oxigênio acumulados, que são produzidos pelos seguintes agentes mutagênicos, tais como: alta tensão de oxigênio, γ- Radiação, chamariz e drogas ativas produtoras de hidroxila, células FA, níveis de glutationa (SOD) de glóbulos vermelhos são reduzidas, enquanto as concentrações de SOD dos glóbulos brancos são normais, há também SOD de glóbulos vermelhos, catalase e glutationa Os níveis de oxidases são normais e os níveis de glutationa transferase estão elevados.Na AF, os níveis de SOD nos fibroblastos são normais, e as concentrações de Mn-SOD, catalase e glutationa peroxidase estão aumentadas. O papel dos oxidantes pode ser limitado ao sistema hematopoiético, SOD ou catalase podem ser adicionados à cultura linfocitária de FA para reduzir o número de quebras.Outros pesquisadores descobriram que SOD, catalase ou cisteína podem reduzir as quebras induzidas por MMC. A cultura de linfócitos sob alta tensão de oxigênio resultou em um aumento no número de quebras arbitrárias em algumas células FA, e não houve aumento de células normais e de todas as células FA após a adição de MMC Clarke e cols estudaram a apoptose de células FA, mostrando A exposição à MMC na concentração de oxigênio de 5% é idêntica às células normais e hipersensibilidade à MMC na concentração de 20% de oxigênio, sugerindo que o efeito tóxico nas células FA é causado pelo produto de reação de oxigênio (ROS) produzido pela MMC, ao invés da troca de DNA. Em combinação, a sensibilidade ao oxigênio da AF envolve a habilidade de controlar sistemas complexos de superprodução de ROS ou tolerar dano induzido por oxigênio.Além das mitocôndrias, a produção intracelular de ROS é em grande parte devida ao sistema enzimático do citocromo P450, e estudos mostraram que a proteína FANCC Interação com NADPH citocromo P450 redutase, proteína FANCG e citocromo P4502E1 (CYP2E1), ambas as enzimas produzem ROS, tensão hipóxica e antioxidantes são usados ​​para melhorar o crescimento e reduzir a indução de células FA ou induzidas por MMC Cromossomo quebra.

Prevenção da Síndrome de Fanconi Pediátrica

A etiologia desta doença é desconhecida, podendo ser causada por fatores genéticos como infecção viral e fatores físicos e químicos durante o período embrionário, resultando em variações genéticas e anomalias cromossômicas, levando a danos às células-tronco hematopoiéticas da medula óssea e outras malformações congênitas, devendo-se atentar para o cuidado da gestação e prevenção ativa. Várias infecções, especialmente doenças infecciosas virais, evitam fatores físicos e químicos, danos a substâncias tóxicas.

Complicações da síndrome de Fanconi pediátrica Complicações Deficiência de vitamina D raquitismo desnutrição infantil leucemia

Complicação

Frequentemente complicada por distúrbios do desenvolvimento, raquitismo e carência de vitamina D, osteoporose e até mesmo fraturas, hipocalemia, hipofosfatemia, hipercloremia, acidose por acidemia ou infecção secundária.

2. Malformações congênitas múltiplas

Os pacientes com FA diagnosticados na infância têm uma proporção maior de anormalidades físicas características, como deformidades incluindo polegar e tíbia, rim, cabeça, olhos e orelhas, e malformações gastrointestinais.Por outro lado, pacientes com FA diagnosticados em crianças mais velhas, corpo Anormalmente raros, os problemas de baixa estatura e pigmentação da pele aparecem com a idade.As anormalidades típicas em pacientes com AF incluem: baixa estatura, falta de desenvolvimento ou falta de polegar ou maçãs do rosto, globos oculares pequenos, microcefalia, pigmentação da pele, Manchas castanhas claras e manchas de pigmentação, bem como manifestações faciais características, como alargamento da base do nariz, dobras supracondilianas e mandíbulas pequenas, aproximadamente um terço dos pacientes com anormalidades renais, incluindo hipoplasia renal, rim em ferradura ou duplo ureter, reprodução Insuficiência do floema (cãibras menstruais femininas mais tarde, menstruação irregular, menopausa precoce, tumores ginecológicos, gônadas masculinas, desenvolvimento incompleto da uretra), anormalidades raras, incluindo defeitos no trato gastrointestinal, coração e sistema nervoso central, somente sangue Pacientes com medula óssea anormal e sem malformações congênitas são chamados de síndrome de Estren-Dameshek, e esses pacientes representam apenas um subconjunto da categoria AF.

3. Suscetibilidade ao tumor

Existem mais de 200 casos de leucemia e tumores em pacientes com FA, a incidência total é superior a 15%, a leucemia aguda é responsável por mais de 100 casos, representando 10% dos pacientes com FA, principalmente leucemia mielóide aguda, o risco de desenvolver MDS é de 10% 35%, pacientes com anormalidades citogenéticas clonais foram significativamente mais propensos a desenvolver SMD ou LMA do que aqueles com cariótipos normais, anormalidades citogenéticas clonais envolvendo os cromossomos 1 e 7 e outras anormalidades, incluindo deleção parcial ou completa dos cromossomos, Translocação e marcadores cromossômicos, o risco de desenvolver tumores sólidos em pacientes com AF aumenta com a idade, a maioria deles são carcinomas de células escamosas, mais comumente envolvendo o trato digestivo eo sistema reprodutivo feminino.

Heterogeneidade 4.FA

Malformações congênitas, sistema geniturinário e anormalidades nas mãos podem ser encontrados em familiares de pacientes com AF, sendo que alguns pacientes com FA apresentam deformidades físicas, como baixa estatura, mas sem doenças hematológicas, e Pefidou e Barrett notaram a heterogeneidade relacionada. Há um aumento nos níveis de HbF, uma diminuição no número de células natural killer e uma resposta fraca à mitomicina, e a heterogeneidade da FA também pode ser detectada pela análise de quebra cromossômica.

Sintomas da síndrome de Fanconi pediátrica Sintomas comuns Incapacidade de infectar repetidamente acidose metabólica constipação perda de peso polidipsia hipofosfatemia hipocalemia desidratação poliúria

1. Síndrome de Fanconi Primária

É uma doença genética autossômica recessiva, com idade média de 6,5 anos para o sexo masculino e 8 anos para o sexo feminino, com idade de início desde o nascimento até 48 anos, sendo 1,2 a 1. Não há diferença étnica ou regional na incidência. Há muitos irmãos, e o diagnóstico dos pacientes iniciais é feito quando ocorre anemia aplástica (leucemia ou tumor). Recentemente, os irmãos do paciente apresentam rupturas cromossômicas positivas ou anormalidades somáticas características. Anemia também pode fazer um diagnóstico de FA, FA é uma síndrome, as manifestações clínicas incluem principalmente três aspectos: insuficiência da medula óssea, várias anomalias do desenvolvimento e aumento da susceptibilidade ao câncer.

(1) Alter class: De acordo com as características da hematologia, Alter é igual a 1991 para dividir FA em 6 subtipos clínicos: 1 anemia aplástica severa, dependente de transfusão sanguínea, andrógeno ineficaz ou não recebendo terapia androgênica, 2 distúrbio aplásico grave Anemia, dependente de transfusão de sangue, está recebendo terapia androgênica, mas baixa eficácia, 3, anemia aplástica grave, independente de transfusão de sangue, terapia androgênica, 4, anemia aplástica grave, independente de transfusão de sangue, não aceita Terapia androgênica ou terapia androgênica é ineficaz, 5 têm características de falência da medula óssea, como anemia leve, neutropenia, trombocitopenia, hemácias, aumento de HbF, condição estável, sem transfusão sanguínea e terapia androgênica, 6 sangue normal, HbF normal Ou anormalidades leves, sem transfusão de sangue e terapia androgênica.

(2) A síndrome de Anconi não possui todas as três características acima, 1 tipo infantil: também conhecido como tipo agudo, caracterizado por: A. início precoce, 6 a 12 meses de início, B. frequentemente devido à polidipsia, polidipsia, mais Urina, desidratação, perda de peso, vômitos, constipação, incapacidade de consultar um médico, retardamento do crescimento de C., distúrbios de desenvolvimento, raquitismo anti-vitamina D e desnutrição, osteoporose e até mesmo fraturas, urina de aminoácidos D. renais, mas aminoácidos plasmáticos Normal, E. hipocalemia, hipofosfatemia, atividade alcalina acidae, hyperchloremia acidose metabólica, ácido titulável urinário e NH4 pode ser reduzida, o açúcar na urina é aumentada ou aumentada, a glicose no sangue é normal, F. Fraco prognóstico, pode morrer de acidose urêmica ou infecção secundária, tipo 2 infantil: início tardio (após 2 anos de idade), os sintomas são mais leves que os bebês, com raquitismo anti-vitamina D e retardo de crescimento como o desempenho mais proeminente, 3 tipo de adulto: características: A. 10 a 20 anos de idade ou mais tarde, B. uma variedade de disfunção tubular renal, tais como diabetes, todos os aminoácidos na urina, fosfato de alta urina, hipocalemia, envenenamento por ácido perclórico, C. A condrose é frequentemente proeminente, D. Insuficiência renal tardia pode ocorrer.

(3) Anormalidades hematológicas: A característica clínica mais importante da AF é a anormalidade hematológica, sendo a FA o tipo mais comum de síndrome hereditária da insuficiência da medula óssea.A incidência de homozigotos na AA, SMD e AML está significativamente aumentada. A contagem de células sangüíneas é normal, a mais precoce anormalidade detectada é a macrocitose, seguida por trombocitopenia e neutropenia.A probabilidade de anormalidades hematológicas antes dos 40 anos é de 98% A anormalidade hematológica mais comum é a trombocitopenia. E redução completa das células sangüíneas, associada a baixa hiperplasia da medula óssea, 53% dos pacientes com redução de células sangüíneas, 38% dos pacientes com trombocitopenia, após 20 anos de seguimento, 84% dos pacientes desenvolveram hemácias, um pequeno número de pacientes com anemia A incidência de neutropenia é reduzida, alguns pacientes têm síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia aguda (especialmente leucemia mielóide aguda) .As pacientes com AF apresentam sangramento, infecção pálida e / ou repetida.

(4) Outras manifestações: 28 pacientes com baixa estatura foram testados quanto aos níveis de hormônio do crescimento (GH), 22 pacientes com deficiência de GH, 15 pacientes com GH com 12 pacientes com alta estatura e nenhum dos pacientes teve melhora hematopoiética. Um caso morreu de leucemia mieloide aguda, sendo que 44% dos pacientes apresentam deficiência de GH, 36% apresentam hipotireoidismo, e o papel da GH recombinante no crescimento e na hematopoiese requer maior observação e entre o tratamento com GH e a leucemia. Talvez o contato precise ser discutido com cuidado.

2. Síndrome de Fanconi Secundária

O desempenho varia de acordo com a causa.

Exame da síndrome de Fanconi pediátrica

Imagens de sangue

Exame de rotina de sangue mostrou que as três linhas apresentaram diferentes graus de declínio, anemia foi positivo células positivas pigmentação, glóbulos vermelhos foram acompanhados por anormalidades leves e desnivelamento do tamanho dos glóbulos vermelhos, reticulócitos diminuiu, mas às vezes até 3%, glóbulos brancos e neutros A proporção de granulócitos diminuiu e as plaquetas diminuíram em primeiro lugar.Em alguns pacientes, o tempo de vida dos glóbulos vermelhos foi encurtado, e o nível de hemoglobina fetal (HbF) aumentou de 3% a 15%.

2. Medula óssea

A medula óssea é semelhante à anemia aplástica adquirida.Quando ocorre anemia aplástica, os pacientes com AF têm baixa hiperplasia e gordura da medula óssea, componentes hematopoiéticos reduzidos, proporção diminuída de eritrócitos e granulócitos e, às vezes, alterações megaloblásticas nos eritrócitos e megacariócitos são significativamente reduzidos. O número de células não hematopoiéticas, tais como linfócitos, basófilos teciduais e reticulócitos é relativamente aumentado.

3. Níveis hormonais

Vinte e oito pacientes com FA curta foram testados para os níveis de hormônio de crescimento (GH), 22 pacientes com deficiência de GH e 15 pacientes com hormônio do crescimento hormonal, 12 pacientes com crescimento elevado, nenhum dos pacientes teve melhora hematopoiética e um dos pacientes tratados com GH morreu de medula aguda. Leucemia, recentemente relatou que 44% dos pacientes têm deficiência de GH, 36% dos pacientes têm hipotireoidismo, o papel da GH recombinante no crescimento e a hematopoiese precisa de mais observação, e a possível ligação entre o tratamento com GH e leucemia precisa ser cuidadosamente explorada.

4. Exame de laboratório de diagnóstico

Os testes diagnósticos são quebras cromossômicas, que estimulam os linfócitos do sangue periférico em cultura com fitohemaglutinina. Os pacientes com AF têm uma alta taxa de quebra celular, fissuras, rearranjos, intercâmbios e replicação intranuclear ao adicionar um agente de clivagem como DEB ou Na MMC, essas anormalidades cromossômicas estavam significativamente aumentadas.Os linfócitos do sangue periférico de homozigotos AG mais a cultura DEB tiveram uma média de 8,96 rupturas por célula, e as células normais tiveram uma média de rupturas de 0,06.O outro método para diagnosticar FA foi a citometria de fluxo. O crescimento lento das células em pacientes com AF é devido ao prolongamento da fase G2 do ciclo celular.Células tratadas com um agente alquilante não podem se dividir, mas há replicação e acúmulo de cromossomos na fase G2, que pode ser detectada devido a um aumento na quantidade de DNA contido.

5. Outros

Metade dos pacientes apresentava urina de aminoácidos, mais comum com urina de prolina, aumento de eritropoietina em pacientes com FA e presença de antígeno i em glóbulos vermelhos (pessoas normais desapareciam antes dos dois anos de idade), radiografia de tórax e exame ósseo B-ultra-som ou ecocardiograma e outros exames de imagem, de acordo com as necessidades clínicas, exame de raios-X pode encontrar osteoporose, o desempenho raquitismo, doença de armazenamento cistina, exame de lâmpada de olho de fenda mostra cristal de cistina da córnea Calma e assim por diante.

Diagnóstico e diagnóstico da síndrome de Fanconi pediátrica

Diagnóstico

A doença é baseada em anemia aplástica, retardo de crescimento, raquitismo, poliúria e desidratação, acidose, desequilíbrio eletrolítico e outras manifestações clínicas, exame bioquímico sanguíneo, veja hipocalemia, hipofosfatemia, hiponatremia, ácido hipocloroso Envenenamento, alta AKP, ácido hipourico, diabetes, açúcar no sangue normal, urina aminoácidos completa, baixo pH urinário e baixa urina e ácido titulável, exame de raios-X para osteoporose, desempenho raquitismo, são úteis para o diagnóstico, preste atenção à família História, deve prestar atenção para o diagnóstico da doença primária, como doença de armazenamento de cistina, exame de lâmpada de olho de fenda pode ser visto na córnea com deposição de cristais de cistina, aumento do conteúdo de cistina na medula óssea ou leucócitos e ver cristais de cistina, O diagnóstico exato desta doença é muito importante, pois muitos tipos de síndrome de Fanconi podem alcançar bons resultados através de tratamento específico e tratamento sintomático, o diagnóstico de causa é particularmente importante.

Diagnóstico diferencial

1. IVA / VACTERL (defeitos vertebrais, atresia anal, fístula traqueoesofágica, defeitos renais e defeitos de membros radiais) pacientes com defeitos da coluna vertebral, atresia hilar, fístula traqueoesofágica, displasia de úmero e rim, e as manifestações clínicas de sobreposição de AF.

2. Trombocitopenia-Síndrome de Deficiência da Tíbia (TAR) é uma doença hereditária autossômica recessiva com trombocitopenia e perda do úmero ao nascimento ou no período neonatal, mas polegar presente bilateral, neoplasias malignas hematológicas Ou o aumento do risco de tumores sólidos, ao contrário do FA.

3. A anemia aplástica pura dos glóbulos vermelhos congênitos (DBA) é caracterizada por defeitos maduros de células progenitoras eritróides, células positivas ou anemia de células grandes aparecem com 1 ano de idade, mais de 1/3 dos pacientes têm malformações congênitas, geralmente envolvendo a cabeça (mandíbula pequena, lábio leporino), membros superiores e aparelho geniturinário, a maioria dos pacientes é esporádica, alguns são autossômicos dominantes ou recessivos, as três doenças acima do teste DEB / MMC sem quebras cromossômicas podem ser identificadas com FA.

4. A síndrome de ruptura de Nijmegen é um distúrbio autossômico recessivo raro, causado pela mutação NBS1, caracterizada por imunodeficiência, microcefalia e hipersensibilidade à radiação ionizante, sendo a maioria deles a Iugoslávia, a mais recente. No estudo, 8 pacientes russos com NBS, 3 com anormalidades hematopoéticas ou LMA, portanto, clinicamente muito semelhantes à AF, se o diagnóstico for difícil, você pode considerar o exame de mutação NBS, Tabela 1 são as características da síndrome de Fanconi sob várias causas. E a diferença.

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