Doença hepática por deficiência de alfa1 antitripsina

Introdução à doença hepática com deficiência de α1 antitripsina A doença hepática alfa1 antitripsina associada à deficiência de vitamina A (doença hepática associada à deficiência de alfa-1-tripsina) é uma doença hepática metabólica causada pela deficiência hereditária de antitripsina α1 e expressa-se como herança autossômica recessiva (expressão codominante). Conhecimento básico A proporção de doença: 0,005% Pessoas suscetíveis: boas para homens e mulheres adultos Modo de infecção: não infecciosa Complicações: cirrose hemorrágica gastrointestinal alta

A causa da doença hepática com deficiência de α1 anti-tripsina

(1) Causas da doença

A doença hepática deficiente em Α1-antitripsina (α1-AT) é uma doença metabólica congênita causada pela falta de α1-antitripsina, um componente da protease antagônica no soro.

(dois) patogênese

As proteases séricas produzidas em células do corpo inteiro podem causar reação em cadeia inflamatória e ativação do complemento em órgãos-alvo.Há também um grupo de substâncias que inibem a atividade de protease em humanos normais, chamados inibidores de proteinase, que são amplamente distribuídos no plasma e linfócitos. Líquido, urina, saliva, lágrimas, secreções brônquicas, líquido cefalorraquidiano, muco cervical, sêmen, colostro e outros citoplasmas de células de tecidos, os inibidores de protease participam de uma variedade de processos fisiológicos e patológicos, α1 antitripsina (α1 -AT) é um importante inibidor de protease no soro, é uma glicoproteína sintetizada por hepatócitos com um peso molecular de 50.000 a 60.000, está na posição de α1 durante a separação por eletroforese e, após ser liberada no plasma, constitui o principal componente da α1-globulina. , α1-AT é um inibidor da protease de reação de fase aguda que inibe uma variedade de proteases endógenas e exógenas, como a tripsina, representando cerca de 90% da globulina α1 e 4% de todas as proteínas séricas. Quimotripsina, elastase, trombina, plasmina, calicreína e certos produtos bacterianos e virais com propriedades de protease, etc. Su, remover toxinas, controlo de infecção, inflamação, e outras funções para prevenir a auto-digestão, a reacção inflamatória, o stress, o trauma, a gravidez, ou um tumor pode também estimular a libertação de α1-AT, o nível sérico de esta enzima pode ser aumentada.

α1-AT forma um complexo forte de 1: 1 com elastase, que é decomposto posteriormente na circulação sanguínea.Este complexo liga-se ao receptor de protease sérica dos hepatócitos, estimulando assim os hepatócitos a produzirem α1-AT. No caso, α1-AT pode controlar a atividade de mais de 90% da elastase sérica, e o ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico) na molécula α1-AT é muito importante por sua atividade biológica, e o resíduo de ácido siálico α1-AT é eliminado. Ou seja, ele perde sua atividade e é rapidamente eliminado da circulação sanguínea.a α1-AT que não contém resíduos de ácido siálico não pode ser liberada no sangue após a síntese de hepatócitos e se acumula nas células hepáticas, o que pode causar danos às células hepáticas.

O relatório de pesquisa da família sobre a deficiência de α1-AT mostrou que o alelo α1-AT (alelos) expressa o gene inibidor de protease (gene Pi), e Fagerhol et al acreditam que o gene Pi, que controla a síntese α1-AT, está localizado. Os alelos nos autossomos foram analisados ​​por técnica de focalização em gel de camada delgada para a mobilidade eletroforética de α1-AT humana, sendo polimórfica na população, e mais de 75 variantes de α1-AT foram identificadas, mas grandes A maioria deles não é clinicamente significante ou muito rara, e são denominados B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z, etc., e os alelos são respectivamente PiM. PiS, PiZ, etc. indicam que o genótipo homozigótico é representado por PiMM, PiSS, etc., e os heterozigotos são representados por PiMZ, PiSZ, etc., que são coletivamente referidos como o sistema do gene Pi, e o gene codificando α1-AT está localizado no braço longo do cromossomo 14 (14q24. 3-32.1), os vários fenótipos do sistema do gene Pi, a atividade inibitória da protease sérica é diferente da concentração de α1-AT, PiM é um gene com função normal, e a maioria das pessoas normais são homozigotas para PiM (PiMM) , o conteúdo de α1-AT do soro é normal, a função também é normal, com o gene PiZ homozigótico (PiZZ) O conteúdo sérico de α1-AT no indivíduo é seriamente deficiente, apenas cerca de 15% das pessoas normais.Este tipo de pessoa frequentemente tem doença pulmonar obstrutiva e cirrose juvenil, e há moderada falta de conteúdo α1-AT no soro homozigoto de PiSS. Cerca de 60% das pessoas normais, essa pessoa também tem uma tendência a enfisema e cirrose, heterozigoto PiMZ, PiSZ e outros indivíduos também têm uma tendência a enfisema e cirrose, Jeppson et al. Verificou-se que um ácido glutâmico na cadeia peptídica da proteína variante Pi3 da deficiência de ai-AT foi substituído por lisina, um ácido glutâmico foi substituído por glutamina e o ácido glutâmico variante de PiSS foi substituído por valina.

A α1-AT é produzida no retículo endoplasmático rugoso dos hepatócitos e transportada para o Golgi para secreção.Há uma hipótese de que a conformação do enrolamento incorreto da proteína associada a mutações alélicas pode causar α1-AT permanecer em O retículo endoplasmático não pode ser liberado no dispositivo de Golgi Devido a essa alteração de dobramento incorreto, a área oculta normal pode ser exposta e o contato com diferentes receptores de ligantes, mas não como uma liberação molecular efetiva. O retículo endoplasmático causa acúmulo, a excreção é reduzida e sua taxa de degradação depende da regulação gênica.A fisiopatologia dos danos causados ​​pelos hepatócitos pela deficiência de α1-AT ainda é controversa.Acredita-se que a lesão hepática seja secundária a α1-AT no fígado. A acumulação do retículo endoplasmático rugoso das células pode alterar a degradação da α1-AT anormal nos hepatócitos, e o teste de Schiff do ácido periorico no retículo endoplasmático hepático homozigótico e heterozigótico de pacientes com deficiência de α1-AT Grânulos resistentes à amilase positivos (PAS) (periodic acid schiff, PAS) suportam esta hipótese.

Existem 3 resultados para a deficiência de α1-AT: algumas pessoas podem ser saudáveis ​​para a vida, a maioria das pessoas tem enfisema grave em pacientes jovens e de meia idade, algumas têm doença hepática na infância, mas poucas têm pulmões ao mesmo tempo. Pessoas com enfisema e cirrose, não está claro por que algumas pessoas têm doença hepática grave, enquanto outras são assintomáticas.Eles pensam que o dano hepático é causado por muitos fatores, como a elastase pode quebrar fibras elásticas e causar enfisema. Lesões, mas em circunstâncias normais, inibidores da elastase podem inibir a atividade desta enzima, evitar enfisema, o estudo constatou que PiZ é mais propenso a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), deficiência de α1-AT congênita com suscetibilidade genética, Ele precisa ser combinado com os fatores externos adquiridos para produzir efeitos patogênicos.O tabagismo é mais perigoso.Por exemplo, os fumantes têm aumentado os macrófagos pulmonares e os grandes lisossomos.O NO2 produzido pela combustão do tabaco pode estimular os macrófagos nos pulmões. E os neutrófilos liberam elastase, e a deficiência de α1-AT é propensa a danos no tecido pulmonar devido à capacidade enfraquecida de inibir a protease, causando doença pulmonar obstrutiva crônica, a deficiência de α1-AT ocorre no fígado Não está relacionado a doenças pulmonares, a deficiência de α1-AT é o principal fator de deficiência hepática da deficiência de α1-AT.Existem outros fatores envolvidos e a atividade da protease no organismo é aumentada, que é a suscetibilidade do fígado a outros fatores patogênicos e substâncias tóxicas. Causada por danos no fígado, Gam sugeriu que a barreira intestinal pode ser absorvida pelo fígado devido à destruição ou defeitos da barreira intestinal, e a enzima lisossômica é liberada pela captação das células de Kupffer, que é destrutiva quando o corpo humano não possui α1-AT; Ou devido à retenção de α1-AT nas células do fígado, após a enterotoxina entrar no fígado, a enzima proteolítica com efeito protetor nas células do fígado é inibida pelo excesso de α1-AT para danificar as células do fígado ou devido a α1-AT nas células do fígado. Inibe a produção de proteases endógenas no fígado, de modo que não pode lutar contra substâncias tóxicas intestinais, causando danos ao fígado.

As alterações histopatológicas variam com a idade do paciente, enquanto amostras de fígado do lactente afetado apresentam lentidão de ductos biliares, colestase intra-hepática com ou sem aumento inflamatório, alterações inflamatórias leves ou Alterações gordurosas, alguns glóbulos resistentes à diastase PAS-positivos característicos podem ser observados nas células do fígado.Esse pequeno corpo pode ser fortemente corado com anti-soro α1-AT marcado com fluoresceína e tem antigenicidade α1-AT ( Figura 1), essa inclusão granular está localizada no retículo endoplasmático dos hepatócitos e aumenta com a idade, indicando que a falta de α1-AT em pacientes é devida ao acúmulo de α1-AT que não pode ser liberado no fígado e se acumular nas células hepáticas. Pacientes com fenótipo homozigoto de PiZZ são mais propensos a apresentar dano hepático progressivo em lactentes com deficiência de α1-AT.Se não houver melhora, pode ocorrer dano hepático progressivo e proliferação de tecido fibroso na área da veia porta, formando gradativamente fibrose interlobular, que pode ser resumida. Cirrose nodular estéril ou grande, deficiência de α1-AT homozigótica pode causar câncer primário de fígado.

Α1 prevenção de doença hepática com deficiência de anti-tripsina

1. A deficiência de α1-antitripsina não-fumante deve ser absolutamente proibida, o fumo pode agravar o enfisema por deficiência de α1-antitripsina.

2. Prevenção e tratamento de complicações Para aqueles com apenas lesão hepática ligeira, é necessário tratamento de suporte a longo prazo, para pacientes com hipertensão portal, é viável para shunt portal ou espleno-renal.

3. O transplante de fígado deve ser realizado para transplante de fígado Como o fígado é o único local para sintetizar α1-antitripsina, o transplante hepático pode não apenas curar a doença hepática, mas também corrigir a deficiência de α1-antitripsina. Um método eficaz para o tratamento da cirrose terminal do tórax, o fígado doador do fenótipo PiMM para o transplante hepático é esperado para melhorar a taxa de sobrevivência e melhorar a condição.

11 deficiência de antitripsina complicações da doença hepática Complicações cirrose hemorrágica gastrointestinal superior

Hepatoesplenomegalia, hemorragia digestiva alta causada por varizes esofágicas, colestase hepática neonatal, se não houver melhora, pode desenvolver progressivamente dano hepático progressivo, evoluir para cirrose ou até morte.

Anti1 deficiência de anti-tripsina doença hepática sintomas comuns sintomas de sangramento tendência inchaço fígado esplenomegalia icterícia hemorragia gastrointestinal superior insuficiência hepática varizes

A doença hepática com deficiência de α1-AT pode ser encontrada pela primeira vez em lactentes e crianças jovens, e não há lesões hepáticas nesse período.A doença hepática crônica se manifesta após a idade adulta e 8% a 12% dos recém-nascidos com deficiência de antitripsina α1 tipo PiZZ A icterícia colestática ocorre dentro de 1 mês após o nascimento, a bilirrubina sérica pode atingir 340 μmol / L, a atividade da fosfatase alcalina sérica (ALP) pode chegar a 150-1300 U / L e o ganho de peso da criança é lento, letárgico e fácil Irritado, não há fezes da bílis, metade das crianças de 3 meses de idade têm transaminase alta, aspartato aminotransferase sérica (AST) atividade pode chegar a 80 ~ 600U / L, 12% ~ 15% da deficiência de alfa-1 antitripsina crianças aparecem A cirrose hepática, manifestada como distensão abdominal, hepatoesplenomegalia, sangramento gastrointestinal superior causado por varizes esofágicas, mas também pode ter tendência a sangramento em outras partes, como púrpura.A maioria dos pacientes têm colestase hepática neonatal por cerca de 7 meses a 1 ano. Pode ser diminuído, se não houver melhora, pode gradualmente desenvolver danos progressivos ao fígado, progredir para cirrose ou mesmo morte, a cirrose também pode ocorrer na vida adulta, mas há poucas cirrose na meia-idade e na idade adulta, na idade adulta A incidência é mais comum em heterozigotos Pacientes com subtipo de doença hepática com deficiência de α1-AT têm desenvolvimento mais lento e manifestações clínicas diferentes.É relatado que o risco de insuficiência hepática em pacientes com hepatopatia heterozigótica para a deficiência de α1-AT está significativamente aumentado.Informanos de 120 PiZZ relatados por Sreger Há 14 icterícia obstrutiva de longa duração nas crianças, hepatite neonatal e cirrose na infância, enfisema na idade adulta, cirrose de deficiência de antitripsina α1 em adultos pode ser assintomática, podem ocorrer manifestações clínicas de cirrose, Câncer de fígado, mais comum em pacientes com mais de 50 anos de pacientes homozigotos.

Para pacientes com hepatite crônica não infecciosa, pacientes com hepatoesplenomegalia inexplicada, cirrose e hipertensão portal devem ser considerados para a possibilidade de doença hepática com deficiência de α1-AT Também deve ser notado que um pequeno número de cânceres hepáticos é causado por deficiência de α1-AT.

A eletroforese de proteínas séricas mostra que a deficiência de α1 globulina frequentemente indica a doença.A determinação direta da α1 antitripsina pode confirmar o diagnóstico, mas a análise do fenótipo genético deve ser enfatizada.Como a produção de α1-AT é afetada por esses fatores, o diagnóstico deve ser baseado na análise fenotípica. Não apenas com base na detecção do nível α1-AT.

Biópsia de células hepáticas.

Exame da doença hepática com deficiência de α1 antitripsina

1. Determinação da concentração de α1-antitripsina sérica (valor normal 2000 ~ 3000mg / L): 10% ~ 15% menor que o normal, pode ser útil para o diagnóstico, mas não pode ser diagnosticada, porque na inflamação aguda, α1-anti-pâncreas sérico A concentração de protease pode aumentar.

Análise fenotípica 2.pi A identificação do fenótipo α1-antitripsina pode ser estabelecida por focalização isoelétrica ou eletroforese em condições ácidas.Atualmente, a tecnologia de PCR tem sido usada para detectar variantes α1-antitripsina, que não é apenas rápida, mas sensível. É altamente sexual e requer muito pouco material celular, sendo útil para confirmar o diagnóstico, o rastreamento populacional e o diagnóstico pré-natal.

A biópsia hepática mostrou cirrose hepática.A coloração PAS mostrou corpos de inclusão característicos nas células hepáticas.A coloração fluorescente mostrou que partículas azuis, ou seja, bandas fluorescentes de anticorpo α1-antitripsina, foram acumuladas nas células hepáticas.

Diagnóstico e diagnóstico diferencial de doença hepática com deficiência de α1 antitripsina

1. A identificação de danos hepáticos induzidos por medicamentos colestáticos e icterícia obstrutiva extra-hepática depende de história clínica detalhada, várias manifestações alérgicas e ultrassonografia B, tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética (RNM), colangiopancreatografia retrógrada e outros exames.

2. cirrose hepática tem hepatite crônica, infecção esquistossomótica, abuso de álcool a longo prazo e outros antecedentes médicos, função hepática, B-ultra-som, CT, biópsia hepática e outra identificação útil.

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