Objaw >> Medycyna wewnętrzna >> Klinika Chorób Genetycznych

Wrodzony niedobór czynnika X

Wprowadzenie
Patogen
Zbadać
Diagnoza

Wprowadzenie

Wprowadzenie Wrodzony niedobór czynnika X: Choroba ta jest rzadka, jest to autosomalne dziedziczenie recesywne, pacjenci rodzice często poślubiają bliskich krewnych, może to dotyczyć zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Ponieważ czynnik X może być zaangażowany w funkcję wewnętrznych i zewnętrznych układów krzepnięcia, może również mieć podobne objawy niedoboru czynnika VII, a stopień krwawienia jest związany ze stężeniem czynnika X. Typ homozygotyczny ma na ogół objawy krwawienia, a stężenie heterozygotycznego czynnika X wynosi około 20% do 50% i nie występuje tendencja do krwawień. Testy laboratoryjne, czas protrombinowy (PT), częściowy czas tromboplastyny (PTT) i czas jadu węża zostały przedłużone, ten ostatni można odróżnić od niedoboru czynnika VII. Leczenie opiera się na suplementacji czynnikiem X i można zastosować skoncentrowany preparat przechowywanego osocza, PPSB lub czynnika X. Wlew 10–15 ml osocza na kg masy ciała. Skuteczne stężenie hemostatyczne czynnika X wynosi około 5% do 10%. Stężenie hemostatyczne u pacjentów z ciężkim krwawieniem wynosi około 15% do 20%.

Patogen

Przyczyna

(1) Przyczyny choroby

Dziedziczny niedobór czynnika X (FX) jest zależnym od witaminy K czynnikiem krzepnięcia syntetyzowanym przez wątrobę. Wątroba najpierw syntetyzuje cząsteczkę jednoniciową złożoną z 488 aminokwasów (w tym peptyd sygnałowy składający się z 40 reszt aminokwasowych). FX jest aktywowany przez FIXa / FVIIIa lub FVII TF podczas koagulacji. Po aktywacji FXa wiąże się z niezbędnym kofaktorem (FVa), aby katalizować protrombinę w trombinę. Gdy czynnik X ma niedobór, wytwarzanie trombiny jest również opóźnione.

(dwa) patogeneza

Dziedziczny niedobór czynnika X jest autosomalną recesywną dziedziczną chorobą. Gen kodujący FX znajduje się na chromosomie 13 i został pomyślnie sklonowany i zsekwencjonowany. Gen FX ma 22 kb długości i zawiera 8 eksonów. Obecnie odkryto ponad 60 mutacji, z których ogromna większość to mutacje missense, występujące głównie w eksonie 8 kodującym domenę katalityczną. Wszystkie te mutacje nie skutkują wytwarzaniem skróconych białek ani nie eliminują ekspresji FX, co wyjaśnia z innego aspektu, dlaczego myszy, które w ogóle nie wyrażają FX, nie mogą przeżyć u myszy z nokautem FX. . W praktyce klinicznej, chociaż aktywność większości pacjentów jest zmniejszona, nadal można ją wykryć, poziom antygenu jest obniżony lub normalny, a odsetek bardzo poważnych mutacji, takich jak delecja lub mutacja w miejscu rozszczepienia, jest niezwykle mała. Bardzo interesującym punktem w profilu mutacji genu FX jest to, że nie znaleziono mutacji sensownych, a przy innych niedoborach genetycznego czynnika krzepnięcia ten typ mutacji stanowi około jednej piątej wszystkich mutacji. Homozygotyczny FXFruili ma poważne krwawienie, a aktywność FX jest tylko 6% do 9% normalna, ale poziom antygenu jest prawidłowy. Zgłaszano także inne podobne rodziny.

Sekwencjonowanie DNA wszystkich eksonów i flankujących sekwencji intronowych sondy genu FX i innych członków rodziny z niedoborem FX wykazało, że mutacja genu FX w eksonie 1 missense mutacja 11 Ustaw (AGT) → Arg (AGG), Mutacja została po raz pierwszy odkryta na arenie międzynarodowej. Rycina 1 pokazuje częściową mutację genu FX i jego lokalizację w genie.

Zbadać

Sprawdź

W przypadku braku czynników krzepnięcia innych niż hemofilia A i hemofilia B pacjenci z niedoborem czynnika X mają najcięższe krwawienie kliniczne. Krwiak i krwawienie stawów mogą wystąpić u 2/3 pacjentów. Gdy aktywność czynnika X jest mniejsza niż 1%, pacjent ma ciężkie krwawienie. Gdy poziom FX wynosi ≥10%, może on wykazywać jedynie łagodne krwawienie. Pacjenci z aktywnością FX poniżej 1% mają objawy kliniczne podobne do hemofilii A.

Rozpoznanie opiera się na klinicznych objawach krwawienia, typie genetycznym i testach laboratoryjnych .. Test FXI: C lub test tromboplastyny Biggsa mogą ustalić diagnozę.

Jednak zarówno czas protrombinowy (PT), jak i czas częściowej tromboplastyny aktywowanej (APTT) są zwykle wydłużone, ponieważ FX musi oddziaływać z kompleksem F IXa / F VIIIa i kompleksem FVIIa / TF, gdy FX ma niedobór Możliwe, że wpływ na dwa kompleksy nie są takie same. Na przykład u FX Roma FX ma normalny poziom antygenu, ale jego wpływ na egzogenne szlaki krzepnięcia (3%) jest znacznie większy niż na endogenne szlaki krzepnięcia (30% do 50%). Pacjenci z tą mutacją mają jakość krwawienia, w innych przypadkach można znaleźć tylko wydłużenie PT, podczas gdy APTT jest normalne lub APTT jest przedłużone, podczas gdy PT jest normalne. Czas krwawienia u pacjentów z ciężkim niedoborem FX może być również wydłużony, ale nie jest jasne, czy wydłużenie czasu krwawienia jest związane z barierą interakcji FVa i FXa na powierzchni płytek. Jad python może bezpośrednio lizować i aktywować efekt FX, więc test czasu jadu Russella jest wydłużony u większości pacjentów. Badanie aktywności FX i antygenu, a także genetyki jest konieczne, aby wyjaśnić diagnozę dziedzicznego niedoboru czynnika X.

Diagnoza

Diagnostyka różnicowa

Choroba ta różni się głównie od innych chorób krwotocznych z normalnym czasem częściowej tromboplastyny (PT) czasu protrombinowego (PT), a test tromboplastyny Biggsa można odróżnić od hemofilii A i hemofilii B. Antykoagulant toczniowy może przedłużyć PTT, normalną PT i można zidentyfikować testy laboratoryjne dla antykoagulacyjnych substancji toczniowych. Identyfikacja nabytego niedoboru FXI to obecność autoprzeciwciał u takich pacjentów, którą można zidentyfikować za pomocą testów przesiewowych przeciwciał, często w przypadkach tocznia rumieniowatego układowego.

Rozpoznanie dziedzicznego niedoboru czynnika X należy odróżnić od nabytej redukcji FX wtórnej do niedoboru witaminy K. Choroby wątroby i warfaryna mogą również wykazywać objawy niedoboru czynnika X, ale w obu przypadkach FX Redukcja jest również wtórna, a jednocześnie istnieją inne czynniki krzepnięcia z niedoborem witaminy K, które można zdiagnozować na podstawie szczegółowej historii medycznej, badania fizykalnego i testów laboratoryjnych. Wyizolowany niedobór nabytego czynnika X można znaleźć u pacjentów z amyloidozą, co może być związane z absorpcją FX przez amyloid. W przypadku braku czynników krzepnięcia innych niż hemofilia A i hemofilia B pacjenci z niedoborem czynnika X mają najcięższe krwawienie kliniczne. Krwiak i krwawienie stawów mogą wystąpić u 2/3 pacjentów. Gdy aktywność czynnika X jest mniejsza niż 1%, pacjent ma ciężkie krwawienie. Gdy poziom FX wynosi ≥10%, może on wykazywać jedynie łagodne krwawienie. Pacjenci z aktywnością FX poniżej 1% mają objawy kliniczne podobne do hemofilii A.