Fenyloketonuria u dzieci

Wprowadzenie do fenyloketonurii dziecięcej Fenyloketonuria dziecięca jest bardziej powszechną autosomalną recesywną chorobą dziedziczną spowodowaną wadami enzymatycznymi szlaku metabolicznego fenyloalaniny. Oboje rodzice mają defekty chromosomalne, ale są bezobjawowi, a częstość występowania dzieci z bliskimi krewnymi jest wysoka. Dziecko jest normalne od urodzenia, a po wprowadzeniu mleka objawy zwykle pojawiają się po 3 do 6 miesiącach, a objawy są oczywiste w wieku 1 roku. Choroba została wykorzystana jako jeden z rutynowych programów badań przesiewowych noworodków położniczych. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,001% Wrażliwi ludzie: dzieci Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: Wyprysk Mózgowe Porażenie Dziecięce Padaczka

Przyczyny fenyloketonurii u dzieci

(1) Przyczyny choroby

Choroba jest autosomalną dziedziczną chorobą dziedziczną spowodowaną defektem enzymu w szlaku metabolicznym fenyloalaniny.

(dwa) patogeneza

Fenyloalanina (Phe) jest niezbędnym aminokwasem w organizmie, część Phe, która jest spożywana do organizmu, jest wykorzystywana do syntezy białek, a część z nich jest przekształcana w tyrozynę przez hydroksylazę fenyloalaninową. Szlak metaboliczny przekształca się w fenylopirogronian pod wpływem transaminazy.

Hydroksylaza fenyloalaninowa

PKU jest spowodowany zmniejszeniem lub utratą aktywności PAH z powodu mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) i zaburzeniem metabolizmu Phe w wątrobie. Pacjentom PKU brakuje hydroksylazy fenyloalaniny, tyrozyny i normalnej Zmniejszone metabolity, zwiększona zawartość Phe we krwi, stymuluje rozwój transaminazy, wzmocnione wtórne szlaki metaboliczne, wytwarzają fenylopirogronian, kwas fenylooctowy i fenylomleczan, i są wydalane z moczem, więc nazywa się to fenyloketonurią, a kwas fenylo-mlekowy sprawia, że ​​dzieci moczu Ciecz ma specjalny zapach szczura, wysokie stężenie Phe, a jej nieprawidłowe metabolity hamują tyrozynazę, powodując zaburzenia syntezy melaniny, wzrost Phe wpływa na rozwój mózgu, prowadząc do upośledzenia umysłowego i małogłowie, drgawek i innych układów nerwowych Objawy

Cechy genetyczne

1 Rodzice dzieci są nosicielami genu chorobotwórczego (heterozygotycznego); 2 dzieci z 3 dziećmi z matką może mieć jedną czwartą dzieci z PKU; 4 częstość występowania dzieci będących bliskimi krewnymi jest większa niż w populacji ogólnej. Ludzki gen PAH znajduje się na chromosomie 12 (12q22 ~ 12q24.1) .Genu PAH ma długość około 90 kb, z 13 eksonami i 12 intronami. Długość eksonu wynosi od 57 do 892 pz. Około 2,4 kb, kodując 451 aminokwasów, długość intronu od 1 do 23 kb. Wraz z rozwojem technik biologii molekularnej przeprowadzono analizę polimorfizmu konfiguracji jednoniciowej (SSCP) w Pekinie, Szanghaju i innych miejscach. Do analizy analizy genetycznej pacjentów z PKU zastosowano gradientową elektroforezę żelową (DGGE), elektroforezę żelową gradientową (TGGE), analizę punktową i analizę sekwencji DNA. W populacji chińskiej znaleziono ponad 30 mutacji genów, eksony 7 i Odsetek mutacji u 12 jest stosunkowo wysoki, a niektóre z nich są mutantami swoistymi dla Chin. Te mutacje genowe prowadzą do podstawienia aminokwasów, wczesnego zakończenia translacji, nieprawidłowego cięcia mPNA i przesunięcia ramki odczytu.

Pediatryczne zapobieganie fenyloketonurii

Unikaj małżeństwa pokrewieństwa, heterozygotyczni nie powinni być małżeństwem. Przeprowadzono badania przesiewowe noworodków w celu wczesnego wykrycia dzieci z PKU, a leczenie rozpoczęto wcześnie, aby zapobiec upośledzeniu umysłowemu. Każdy noworodek powinien zostać przebadany w pieluszce w celu wczesnego rozpoznania i wczesnego leczenia.

W przypadku par z historią choroby w rodzinie prenatalną diagnozę ich płodu należy przeprowadzić za pomocą analizy DNA lub wykrycia pteridofitów w płynie owodniowym. Zdecydować, czy dokonać selektywnej aborcji.

Obecnie wyjaśniono około 80% mutacji genetycznych u dzieci z PKU w Chinach, a około 20% mechanizmów mutacji genetycznych jest nieznanych. W każdej rodzinie PKU występują dwa zmutowane geny, więc diagnoza genetyczna może mieć trzy wyniki:

1. Oba zmutowane geny można jednoznacznie zdiagnozować.

2. Zmutowany gen jest wyraźnie zdiagnozowany, a inny zmutowany gen jest niejasny.

3. Oba zmutowane geny nie mogą być jasno zdiagnozowane. Pierwsze dwa wyniki zapewniają diagnozę prenatalną, a trzeci wynik można wykorzystać do diagnozy prenatalnej poprzez pośrednią diagnostykę genetyczną poprzez analizę powiązań na podstawie identyfikacji nieklasycznej PKU.

Ponieważ PKU jest chorobą dziedziczną, dzieci i rodzice muszą pobierać próbki krwi w tym samym czasie w celu diagnozy genetycznej, a jednocześnie, ze względu na różnorodność zmutowanych genów i złożoną analizę, diagnozę genetyczną należy przeprowadzić przed pierwszą połową roku lub rok przed ciążą. U kobiet w ciąży można przeprowadzić ukierunkowaną diagnozę prenatalną opartą na diagnozie genetycznej.

Fenyloketonurię można badać z krwi i moczu kilka dni po urodzeniu. Dlatego wiele krajów wymieniło tę chorobę jako chorobę w okresie noworodkowym.

Powikłania fenyloketonurii u dzieci Powikłania egzema porażenie mózgowe padaczka

Trudności z karmieniem, inteligencja, rozwój sportu, często mają wyprysk, zwiększone napięcie mięśniowe, hiperrefleksję, ciężkie przypadki mogą mieć porażenie mózgowe, drgawki, depresję, nadpobudliwość, gorszość, samotność i tak dalej.

Fenyloketonuria dziecięca objawy częste objawy melancholia drażliwość keton zaburzenia moczu drgawki drgawki krzyżowe odruchy odruchy plwociny mimowolny ruch wyprysk głowy

Większość dzieci była normalna od urodzenia i nie było żadnych wyraźnych specjalnych objawów klinicznych w okresie noworodkowym Niektóre dzieci mogą mieć objawy niespecyficzne, takie jak trudności z karmieniem, wymioty, drażliwość i nieleczone dzieci stopniowo objawiają się po 3–4 miesiącach. Brak inteligencji, zacofany sport, włosy od czarnej do żółtej, biała skóra, ciało i mocz mają szczególny zapach szczura, często z wypryskiem.

Z wiekiem upośledzenie umysłowe dzieci staje się coraz bardziej oczywiste: około 60% starszych dzieci ma poważne upośledzenie umysłowe, a 2/3 ma łagodne objawy neurologiczne, takie jak zwiększone napięcie mięśniowe, hiperrefleksja i małogłowie. Itd. Ciężkie przypadki mogą mieć porażenie mózgowe, około 1/4 dzieci ma napady padaczkowe, często pojawiają się 18 miesięcy temu, mogą objawiać się napadami dziecięcymi, kiwaniem głową lub innymi formami, około 80% dzieci ma mózg Elektrogram był nieprawidłowy, a nieprawidłowe działanie polegało głównie na wydzielaniu padaczki. Po leczeniu stężenie Phe we krwi zmniejszyło się, a EEG uległo poprawie. Oprócz wpływu na inteligentny rozwój pacjenci z PKU mogą mieć pewne zachowania, zaburzenia osobowości, takie jak depresja i nadpobudliwość. Niższość, samotność i tak dalej.

W zależności od rodzaju klinicznego PKU można podzielić na:

1. Klasyczne PKU (klasyczne PKU): chore dzieci mają typowe objawy kliniczne, o różnym stopniu upośledzenia umysłowego, 60% jest bardzo niskie (IQ jest mniejsze niż 50), około 1/4 dzieci ma napady padaczkowe, pacjenci z włosami Kolor skóry jest jasny, zapach moczu w moczu i potu towarzyszą nieprawidłowym zachowaniom psychicznym, stężenie Phe we krwi wynosi> 1200 μmol / L (20 mg / dl), a testy FeCl3 i DNPH w moczu są silnie dodatnie.

2. Umiarkowane PKU (umiarkowane PKU): Wyniki kliniczne są stosunkowo niewielkie, wyniki badań laboratoryjnych są takie same jak klasyczne PKU, ale fenyloalanina we krwi jest w zakresie 360 ​​~ 1200 μmol / L, dziecko lepiej reaguje na leczenie, fenyl krwi Stężenie aminokwasu jest łatwiejsze do kontrolowania niż klasyczny typ pacjenta.

3. Lekki PKU (łagodny PKU): objawy kliniczne są łagodne lub bezobjawowe, fenyloalanina we krwi jest mniejsza niż 120 ~ 360 μmol / L, występująca u bardzo niewielu noworodków lub wcześniaków, lub resztkowa aktywność enzymu hydroksylazy fenyloalaniny Wyższy.

4. Tetrahydrobiopteryna (BH4): klinicznie niedobór całej fenyloalaniny we krwi> 120 μmol / L nazywa się hiperfenyloalaninemią, z powodu wysokiej fenyloalaninemii podzielonej na dwie części Klasa: niedobór hydroksylazy fenyloalaniny i niedobór koenzymu PAH - tetrahydrobiopteryny (BH4), dwa różne rodzaje leczenia hiperfenyloalaninemią, wczesna diagnostyka różnicowa jest bardzo ważna.

Badanie fenyloketonurii u dzieci

1. Badania przesiewowe noworodków

W okresie noworodkowym dzieci z PKU nie miały żadnych objawów klinicznych, a wyniki PKU stopniowo pojawiały się 3 miesiące po urodzeniu, a wraz z rozwojem profilaktyki medycznej badania przesiewowe w kierunku fenyloketonurii stały się rutynowym badaniem noworodkowym. Mierząc fenyloalaninę we krwi, każdy noworodek jest badany przesiewowo w grupie, aby dzieci z PKU mogły zostać zdiagnozowane wcześnie, zanim nie pojawią się objawy kliniczne, a ich zmiany biochemiczne były oczywiste. Leczenie, aby uniknąć wystąpienia inteligentnego zacofania, 2. Test chlorku żelazowo-moczowego (FeCl3) i 2,4-dinitrofenylohydrazyny (DNPH)

(1) Test chlorku żelazowego (FeCl3): 0,5 ml FeCl3 dodano do 5 ml świeżego moczu, a mocz był dodatni na zielono.

(2) Test 2,4-dinitrofenylohydrazyny: 1 ml odczynnika DNPH dodano do 1 ml moczu, a mocz był dodatni pod względem żółtej fluorescencji.

Pozytywne reakcje tych dwóch testów można również zaobserwować w glukozurii klonowej, cystynemii, więc nie jest to test specyficzny dla PKU. Konieczne jest dalsze oznaczanie fenyloalaniny we krwi w celu potwierdzenia diagnozy. PKU noworodków jest omijany przez metabolizm fenyloalaniny. Jeszcze nie słychać, mocz pacjenta jest ujemny, tej metody nie można stosować do badań przesiewowych noworodków.

3. Istnieją dwa sposoby oznaczania fenyloalaniny we krwi:

(1) Metoda hamowania bakterii Guthrie: normalne stężenie <120 μmol / L (2 mg / dl), PKU> ​​1200 μmol / L.

(2) metoda pomiaru fluorescencji fenyloalaniny: wartość normalna i metoda hamowania bakteryjnego.

4. Test obciążenia fenyloalaniną

Dla stężenia fenyloalaniny we krwi większego niż normalne stężenie, <1200 μmol / L doustna fenyloalanina 100 mg / kg, przed podaniem, 1, 2, 3, 4 godziny po badaniu, stężenie fenyloalaniny we krwi, fenyloalanina we krwi Kwas> 1200 μmol / L zdiagnozowano jako PKU, <1200 μmol / L, co było hiperfenyloalaninemią.

5. Analiza mapowania pteryny w moczu HPLC

10 ml porannego moczu dodano 0,2 g witaminy C, zakwaszony mocz, namocz 8 cm × 10 cm bibuły filtracyjnej dla noworodków, osusz, wyślij warunkową analizę laboratoryjną mapy pterinowej w moczu, pod kątem niedoboru tetrahydrobiopteryny Diagnoza i diagnostyka różnicowa.

6. Doustny test obciążenia tetrahydrobiopteryną

W przypadku stężenia Phe we krwi> 600 μmol / L, doustne podanie tabletek BH4 20 mg / kg, BH4 przed pobraniem, 2, 4,6,8,24 h po pobraniu krwi pobrano do oznaczenia Phe, dla stężenia Phe we krwi <600 μmol / L Połączony test obciążenia Phe + BH4, to znaczy pacjent powinien otrzymać doustnie Phe (100 mg / kg), doustne podawanie BH4 3 godziny po podaniu, przed Phe, 1, 2, 3 h, po BH4 2, 4, 6 Po 8 i 24 godzinach stężenie Phe mierzono krwią Niedobór BH4, gdy podano BH4, przywrócono aktywność hydroksylazy fenyloalaniny, znacząco obniżono Phe we krwi, niedobór PTPS, stężenie Phe we krwi 4-6 h po przyjęciu BH4. W dół do normy; niedobór DHPR, stężenie Phe we krwi ogólnie zmniejszało się do normy po 8 godzinach lub po przyjęciu BH4; u klasycznych pacjentów z PKU z powodu niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny stężenie Phe we krwi nie zmieniło się znacząco.

Kontrola pomocnicza

EEG

Około 80% chorych dzieci ma zaburzenia EEG, które mogą objawiać się szczytowym zaburzeniem rytmu i skokami ogniskowej.

2. Badanie CT i MRI

Pacjentów z TK głowy lub obrazowaniem rezonansu magnetycznego (MRI) można znaleźć bez nieprawidłowości, a także można zaobserwować, że mają różny stopień dysplazji mózgu, objawiającej się zanikiem kory mózgowej i zmianami demielinizacyjnymi istoty białej, ta ostatnia może pokazywać komory na obrazach ważonych MRI T1 Paski lub niejednolity obszar tkanki mózgowej o wysokim sygnale wokół trójkąta.

3. Pomiar inteligencji

Oceń poziom inteligentnego rozwoju.

Diagnoza i diagnoza fenyloketonurii u dzieci

Diagnoza

Niedobór BH4, znany również jako nieklasyczny PKU lub złośliwy PKU, z powodu braku kofaktora PAH BH4, oprócz typowej wydajności PKU, układ nerwowy jest bardziej widoczny, taki jak obniżone napięcie mięśni tułowia, zwiększone napięcie mięśni kończyn, mimowolne Ćwiczenia, drżenie, napadowe kątowanie, napady padaczkowe itp., Sam niedobór BH4 przy niskiej diecie fenyloalaniny może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi, ale objawy układu nerwowego są nadal utrzymujące się Postęp, występowanie choroby stanowi około 10% PKU, więc wszystkie wysokie fenyloalaninemie powinny być rutynowo diagnozowane, CT i MRI mogą być widoczne w postępującej atrofii mózgu, diagnoza zależy głównie od HPLC w celu ustalenia nowego motyla w moczu呤 (N) i biopteryna (B), takie jak niedobór BH4 spowodowany niedoborem syntazy 6-pirogronylotetrahydropteryny (PTPS), neopteryna w moczu znacznie wzrosła, N / B wzrosło, B % <10%, jeśli jest to niedobór reduktazy dihydropterynowej (DHPR), N jest normalne, B jest znacznie zwiększone, N / B jest zmniejszone, B% jest zwiększone, a cyklaza trifosforanu guanozyny (GTPCH) jest niedobór. N i B w moczu są bardzo niskie, N / B jest normalne, ponieważ określenie specyficznych enzymów jest bardziej skomplikowane i trudne do wejścia. Krok testu obciążenia BH4 pomóc w diagnozie.

Choroba ta jest jedną z niewielu dziedzicznych chorób metabolicznych, którą należy zdiagnozować i leczyć na wczesnym etapie, aby uniknąć nieodwracalnego uszkodzenia układu nerwowego. Ponieważ dziecko nie ma objawów na wczesnym etapie, diagnoza musi opierać się na badaniach laboratoryjnych typowych dla PKU. Po wystąpieniu objawów diagnoza nie jest trudna, ale jest już za późno, ponieważ stracono czas na zapobieganie uszkodzeniom mózgu, należy podkreślić diagnozę przedobjawową, czyli zdiagnozowaną w macicy lub wczesnym okresie noworodkowym, niektóre miasta w Chinach przeprowadzają wszystkie noworodki W przypadku uniwersalnego badania PKU wszystkie niemowlęta PKU zostały odkryte w tym samym czasie.

Diagnostyka różnicowa

Klasyczną PKU należy odróżnić od różnych rodzajów hiperfenyloalaninemii, a różne mutacje genetyczne powodują inną hiperfenyloalaninemię.

Główne cechy klasycznego PKU i różnych rodzajów hiperfenyloalaninemii są następujące:

1. Klasyczny PKU (klasyczny PKU), jak opisano powyżej.

2. Objawy utrzymującej się łagodnej hiperfenyloalaninemii (przebarwiona łagodna hiperfenyloalaninemia) są łagodne, większość chorych dzieci nie ma wyraźnego upośledzenia umysłowego, PA we krwi wynosi 0,244 ~ 1,22 mmol / l.

3. Przemijająca hiperfenyloalaninemia (przemijająca hiperfenyloalaninemia) stwierdzona u noworodków lub wcześniaków, tyrozyna we krwi jest bardziej oczywista niż PA, fenylopirogronian i kwas fenylooctowy w moczu, miesiące po urodzeniu Poprawiła się tolerancja na PA, ale nadal nie jest normalna.

4. Niedobór transaminazy PA Po obciążeniu PA wzrost PA we krwi, a fenylopirogronian w moczu tylko nieznacznie wzrosły.

5. Reduktaza dihydropterydyny (DHPR): Defekty wadliwego DHPR prowadzą do niedoboru tetrahydrobiopteryny (BH4), podczas gdy BH4 jest kofaktorem PAH, więc niedobór DHPR może powodować ciężką hiperfenyloalaninemię. Jednocześnie BH4 jest kofaktorem enzymów metabolizujących tyrozynę i tryptofan. Brak syntezy może powodować syntezę neuroprzekaźników, takich jak dopamina, noradrenalina i serotonina. Objawami klinicznymi są poważne zaburzenia czynności mózgu, takie jak rozwój. Opóźnione, postępujące upośledzenie umysłowe, nieprawidłowe napięcie mięśni, mimowolne ruchy, drżenie, kryzys ruchów gałek ocznych, napadowe kątowanie kątowe, drgawki itp. CT i MRI można zaobserwować w postępującej atrofii mózgu, diagnozie na podstawie wzrostu PA we krwi, nerwu Zmniejszony przekaźnik, aktywność DHPR w fibroblastach skóry zmniejszona lub zanikła, leczenie należy uzupełnić lewodopą i 5-hydroksytryptofanem i kwasem foliowym, sama ta choroba może ograniczyć spożycie PA może zmniejszyć poziomy PA, ale układ nerwowy nadal W przypadku objawów postępujących gen enzymu DHPR znajduje się w 4p15.3.

6. Dihydrobiopteryna: objawy kliniczne niedoboru syntetazy są takie same jak w przypadku DHPR, diagnoza opiera się na wzroście PA we krwi, wzroście neopteryny w moczu, spadku biopteryny i leczeniu niedoboru DHPR.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.