Fatale familiale slapeloosheid

Inleiding tot fatale familiale slapeloosheid De ziekte is een subacute familiale TSE en wordt gekenmerkt door ineffectieve slapeloosheid, autonome disfunctie en motorische symptomen.De histopathologie wordt gekenmerkt door selectieve atrofie van de ventrale ventrale en dorsale mediale kern. Eerder werd de ziekte gemengd met familiale CJD. In 1986 rapporteerden en beschreven Lugaresi et al. Van de Bologna University School of Medicine in Italië voor het eerst het eerste geval van de ziekte, genaamd dodelijke familiale slapeloosheid. Sindsdien heeft human prion een nieuw lid toegevoegd. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,001% (zeldzaam, met genetische geschiedenis.) Gevoelige mensen: geen specifieke populatie Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: hersenatrofie

Oorzaken van fatale familiale slapeloosheid

(1) Oorzaken van de ziekte

Fatale familiale slapeloosheid (FFI) is een recent bevestigde familiale prionziekte bij de mens.

PrP-genmutatie

FFI is een autosomaal dominante erfelijke ziekte geassocieerd met het 129Met 178Asn haplotype. 17 FFI-patiënten van 5 niet-verwante families hebben PRNP 178 codonmutaties en het enige allel van dit codon is Asp Asn-substitutie (178Asn), bovendien, FFP-patiënt PRNP-gen 129 codon Met / Val polymorfisme is ook significant ongelijke verdeling, de verdeling van dit polymorfisme in de normale blanke populatie is Met / Met 0,37, Met / Va10 .51, Va1 / Va10.12; bij FFI-patiënten, Me / Met 0.82, Met / Val 0.18, Val / Va10, bleek uit verdere analyse dat de 129 codons van de PRNP-mutante allelen van FFI-patiënten allemaal Met waren.

Kan aan muizen worden doorgegeven

De ziekte kan worden overgedragen op muizen, maar het slagingspercentage is lager dan bij andere prionziekten. Nadat de ziekte in 1986 was ontdekt, werd geprobeerd deze door te geven aan proefdieren. Verschillende proefdieren werden gebruikt om een verscheidenheid aan proefdieren te enten, waaronder 18 Niet-menselijke primaten eindigden in een mislukking.In augustus 1995 meldden de Japanse geleerde Li Shirun en andere Britse geleerde Collinge dat besmette muizen vrijwel gelijktijdig succesvol waren.

Li Shirun et al. 19 NZW-stammuizen geïnoculeerd met een thalamisch homogenaatbrein van 1 patiënt met FFI. De patiënt had een deletie van 24 bp tussen PrP-gencodons 51 en 91, behorende tot de FFI-familie gerapporteerd door Bosque et al in 1992, en met dezelfde 24 bp. 24 NZW-muizen werden geïnoculeerd in de frontale cortex van patiënten met deficiënte maar geen PrPsc-dementie als controle. In de experimentele groep stierven 19 muizen, 1 kort na inoculatie, 1 stierf in 218 dagen na inoculatie en 14 stierven in 397506 na inoculatie. Overdag waren er typische symptomen van spongiforme encefalopathie.De resterende 3 bleken 620 dagen oud te zijn. Histopathologisch onderzoek toonde aan dat er geen neuropathologische verandering in een muis stierf op 218 dagen na inenting, maar er was een zeer kleine hoeveelheid PrPsc-neerslag in de thalamus. 14 klinisch geïnfecteerde muizen hadden karakteristieke laesies zoals spongiforme degeneratie, astrocytose, neuronverlies en PrPsc-neerslag De klinische manifestaties en neuropathologische veranderingen van met FFI geïnoculeerde muizen waren niet te onderscheiden van met CJD geïnoculeerde muizen, behalve de neerslag van PrPsc in de thalamus. Anderen hadden significante sputumvaccinatie bij de primair gevaccineerde muizen. De controlegroep stierf of vertrok op verschillende tijdstippen tijdens de observatieperiode. Geen laesies zoals spongiforme degeneratie of PrPsc werden waargenomen. De andere 19 waren nog 620 dagen oud. Collinge et al. Gebruikten twee hersenen van FFI-patiënten om twee transgene muizen te enten die respectievelijk menselijke PrP, Tg110 en Tg152, Tg110 en Tg152 menselijke PrP tot expressie brengen, die 50% van de normale expressieniveaus van de menselijke hersenen zijn. En 200%, de gevaccineerde patiënten met hersenhomogenaat van elke groep transgene muizen hebben een of meer gevallen, de incidentie van Tg152-infectie is hoger (tabel 1); de incubatietijd is 438 ~ 641 dagen, vanaf het optreden van neurologische symptomen De duur van de stagnatie (ruiming) was 19 dagen, met een gemiddelde van 3,8 ± 1,1 dagen.De controletransgene muizen leefden nog 700 dagen.Histopathologisch onderzoek toonde aan dat de cortex, diep grijze stof en witte stof van de muizen neuron sponsachtige vacuolen vertoonden. Uitgezet, diffuse hyperplasie van astrocyten, verbeterde immunocytochemische kleuring van gliaal fibrillair zuur eiwit, amyloïde neerslag Congo rode kleuring en PrP immunohistochemische kleuring waren allemaal negatief; leeftijdgecontroleerde controle hersenen van transgene muizen Alleen de seniele veranderingen werden getoond en het muizenhersenhomogenaat werd door FFI geïnoculeerd voor immunoblotting, of het nu monoklonaal antilichaam 3F4 was dat specifiek is voor menselijk PrP of polyklonaal antilichaam R073 dat reageerde op mens en muis, alle geteste muizen. zijn Geslacht, directe neurotoxiciteit geïnoculeerde CJD onderzocht onder dezelfde omstandigheden transgene muizen waren positief, wat suggereert dat de incidentie van negatieve muizen PrP detectie van PrP onmogelijk, maar waarschijnlijk te wijten aan verlies van functie van het normale PrP.

Lage niveaus van PrPsc in de hersenen van patiënten met FFI

Het hersenhomogenaat van FFI-patiënten bevatte PrPsc, maar het niveau was lager dan dat van CJD en andere prionziekten. Medori et al onderzochten 5 gevallen en 4 gevallen waren positief. Na behandeling met proteinase K produceerde Westen-blotting 2 belangrijke fragmenten van 29 en 27 kDa, terwijl sporadisch CJD produceert altijd 3 hoofdsegmenten van 29, 25 en 21 kDa. Monar et al. Rapporteerden dat FFI 2 hoofdsegmenten van 28 en 26 kDa produceerde. Na lange blootstelling toonde de film ook een klein segment van 19 kDa. Bevat de FFI PrPsc-modus en andere modi? De familiale prionziekte is anders, wat uniek is voor FFI, en moet nog worden bepaald.De hoeveelheid anti-protease PrP lijkt verband te houden met het verloop van de ziekte, maar niet met de ernst van laesies in elk hersengebied, omdat het in de thalamus van FFI-patiënten zit. De hoeveelheid is niet significant hoger dan andere hersengebieden, maar is overvloedig aanwezig in de basale ganglia van een patiënt met hypothalamische histologische laesies.

(twee) pathogenese

De histopathologie van deze ziekte is voornamelijk thalamische atrofie (tabel 2). De voorste en dorsale mediale kern van de thalamus zijn ernstig binnengevallen. De mediale kern en occipitale kern van de thalamus zijn vaak beschadigd. De andere thalamische kernen zijn aangetast. De cortex vertoont meestal zeer milde tot matige astrogliale hyperplasie en beïnvloedt de diepe laag en strekt zich uit tot de ondiepe witte stof. In het geval van de test zijn slechts twee gevallen van wijdverspreid sponsachtig oedeem, de twee gevallen zijn meer Lang (2532 maanden), heeft ook periodieke EEG; een patiënt met een loop van 13 weken focaal sponsachtig oedeem is beperkt tot de hippocampus, de onderste olijven vaak ernstig atrofie en de hersenschors is slechts licht mild tot matig. Atrofie, andere hersengebieden zijn over het algemeen normaal, van de 14 onderzochte gevallen hebben 4 gevallen van basale ganglia een zeer milde gliosis en 1 geval van matige gliale hyperplasie.

Dodelijke preventie van slapeloosheid

Gezien het feit dat er geen effectieve behandeling is voor schorpioengifziekte, is het uiterst belangrijk om dit te voorkomen Er is geen vaccingevoelige populatie.

1. Controleer de bron van infectie bij het slachten van schorpioengifziekten en vermoedelijke zieke dieren, en behandel de karkassen van dieren op de juiste manier, waarbij methoden van schorpioengif effectief worden gedood, waaronder verbranding, autoclaveren gedurende 1 uur bij 132 ° C, 5% calciumhypochloriet of 1 mol / L natriumhydroxide gedurende 60 minuten inweken, enz. Beperken of verbieden van de productie van medische producten afgeleid van bloedproducten en dierlijke materialen in besmette gebieden; patiënten met schorpioengif en eventuele neurodegeneratieve ziekten, die orgelextractieve hormoontherapie hebben ontvangen, Degenen met een familiegeschiedenis van schorpioengif en degenen die een bepaalde periode in het getroffen gebied hebben gewoond, mogen niet dienen als donoren van organen, weefsels en lichaamsvloeistoffen; ze worden gecontroleerd op erfelijke prionfamilie en genetische counseling en eugenetica-screening.

2. Snijd de overdrachtsroute af om het misbruik van menselijk weefsel te elimineren, eet geen dierlijk vlees en producten van schorpioengifziekte, voed dieren niet met dierlijk weefselvoer, medische procedures volgen strikt de desinfectieprocedures en pleiten voor het gebruik van wegwerp neurochirurgische instrumenten.

Fatale familiale slapeloosheid complicaties Complicaties hersenatrofie

Gelijktijdige hersenatrofie.

Fatale familiale slapeloosheidssymptomen veel voorkomende symptomen hallucinaties, dromen, slaapstoornissen, lethargie, dysarthrie, myoclonus, hout, stijfheid, ataxie, onduidelijk

Over het algemeen zijn er drie verschillende manifestaties aan het begin van de ziekte: 1 slaapstoornis, meestal klaagden patiënten over slapeloosheid, opwinding tijdens de slaap, meerdere dromen; 2 sporttekens zoals dysarthrie en ataxie; 3 geheugenstoornissen, met de ontwikkeling van de ziekte De patiënt presenteert alle symptomen van FFI, waarbij systemen als lichaamsbeweging, endocriene en autonome zenuwen betrokken zijn, als volgt:

1. Slaap en slapeloosheid Progressieve slapeloosheid, slapeloosheid neemt toe, wat is bewezen bij 8 patiënten in 4 families die polysomnografie of overnachting EEG-opname ondergaan, met diazepam en barbituraat Wanneer de slaappillen niet effectief zijn, vertoont de patiënt ook een progressieve droomachtige toestand en hallucinaties, en het stadium is stom en lusteloos.

2. Identificeer functioneel arbeidsgeheugen, aandacht en visuele motorische (visumotorische) functie is aangetast, maar behoudt nog steeds globale intelligentie.

3. Patiënten met een autonoom zenuwstelsel vertonen hyperhidrose, tachycardie, koorts, hoge bloeddruk en onregelmatige ademhaling.

4. De dysartrie van het motorsysteem wordt geleidelijk gewogen totdat de tanden onduidelijk zijn en de moeilijkheid van slikken, ataxie, spontane en stimulerende myoclonus, hyperreflexie en Babinski-teken.

5. Endocriene systeem adrenocorticotrope hormoon (ACTH) niveaus namen af, cortisol en catecholamine niveaus namen toe, groeihormoon, prolactine en melatonine 24 uur ritmeafwijkingen.

Fatale familiale slapeloosheid

Perifeer bloed routineonderzoek is normaal

1. EEG-activiteit geassocieerd met diepe slaap is verminderd of verdwenen.

2. [18F] PET-onderzoek, het metabolisme van het thalamusgebied wordt bij voorkeur verminderd.

3. Tijdens EEG-slaap: -activiteit, slaap fusiforme golf, K-complex verminderd of zelfs volledig verdwenen; snelle oogbeweging (REM) fase-afwijking; tijdens ontwaken: progressieve vlakke achtergrondactiviteit, langzame activiteit, niet in staat om medicijnen te produceren Geïnduceerde slaapactiviteit [slechts 2 van de 7 onderzochte patiënten vertoonden periodieke piekactiviteit, en de twee patiënten hadden een lang ziekteverloop, respectievelijk 25 en 32 maanden, en sporadische splegiose van de hersenschors.

4. 4 gevallen van positronemissie tomografie (PET) scan, 2 gevallen van metabool verlies (-36%), feitelijk beperkt tot de voorste thalamus; de andere 2 gevallen van metabole achteruitgang bestaan ook in de hersenschors (vooral de frontale kwab en Pariëtaal) (-40%), hippocampus, basale ganglia en cerebellum, maar de thalamus is het ernstigst.

5.PrPsc detecteert de variabiliteit van fenotypes tussen verschillende FFI-families FFI is een goed gedefinieerde ziekte met verschillende fenotypes en genotypen De variabiliteit van dit ziektefenotype is erg klein bij alle FFI-families en de PRNP-genotypen zijn identiek. De patiënt (codon 129 is homozygoot voor Met) is bijzonder duidelijk (Tabel 2). Fenotypes vergelijkbaar met FFI kunnen echter worden geassocieerd met vergelijkbare maar verschillende genotypen. In 1992 rapporteerden Bosque et al. Een codon 82 en Er is een familie van tussentijdse deletie van 24 bp tussen 91, het mutante haplotype van deze familie is gelijk aan FFI, 129Met en 178 Asn staan allemaal op het PRNP-mutatie-allel, maar er is nog een 24bp-deletie, helaas, deze familie vertoont deze ziekte Het fenotype was onduidelijk. Drie patiënten meldden slapeloosheid in 3 gevallen, maar er werd geen polysomnografie uitgevoerd. [18F] Fluorodeoxyglucose vertoonde een iets lagere graad van hersenmetabolisme dan de thalamus. Histopathologische bevindingen Ook consistent met deze bevinding waren cerebrale corticale laesies significant ernstiger dan de thalamus, maar de dorsale mediale kern van de thalamus werd niet onderzocht; de hoeveelheid PrPsc in de hersenschors was groter dan die in de thalamus.

Diagnose en diagnose van fatale familiale slapeloosheid

Diagnostische criteria

In 1993 stelden Gambetti et al. De volgende diagnostische criteria voor:

1. Vaak gekleurde dominante ziekte, volwassenheid, met een verloop van 6 tot 32 maanden.

2. Presenteren van ineffectieve hardnekkige slapeloosheid, familiaire autonome disfunctie, geheugenstoornis, ataxie en / of myoclonus, piramidaal kanaal en extrapiramidale symptomen.

3.129Met en 178Asn haplotypes.

Twee van de criteria 15 kunnen worden gebruikt voor verdachte diagnose van FFI, en standaard 6 kan andere criteria hebben om FFI te bevestigen.

Differentiële diagnose

Net als CJD kan er naast fatale familiale slapeloosheid sporadische fatale slapeloosheid zijn.

In 1988 rapporteerden Mizusawa et al. Een geval van sporadische fatale slapeloosheid, 37 jaar oud, man, 30 maanden slapeloosheid, dementie, myoclonus, ataxie, nachtelijke agitatie en autonome disfunctie, organisatie Pathologisch onderzoek toonde aan dat de dorsolaterale zijde van de thalamus, de dorsale mediale zijde, de dorsolaterale kern en de occipitale kern ernstig waren geatrofieerd, de hersenschors was iets oedeem van de hersenschors en er waren verspreide 'torpedo's' in de hersenschors. Voor PrPSC-onderzoek en PRNP-genanalyse was PrPSC positief, maar PRNP was niet gemuteerd Van 1939 tot 1975 rapporteerden Stem et al., Schulman et al., Garcin et al. En Martin et al. Gevallen van thalamic-atrofie of thalamic CJD. Het kan ook sporadische fatale slapeloosheid zijn.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.