페닐알라닌 대사 장애

소개 페닐 케톤뇨증 (PKU)은 간에서 페닐알라닌 히드 록 실라 제 (PAH)의 결핍 또는 활성 상실로 인한 유전병입니다. 유전성 아미노산 대사 결핍 질환에서 더 흔합니다. 이 질환의 유전자 패턴은 상 염색체 열성 유전입니다. 임상 증상은 균일하지 않았으며 주요 임상 특징은 정신 지체, 정신 및 신경 학적 증상, 습진, 피부 긁힘 자국, 색소 침착 및 쥐 냄새, 비정상적인 뇌파입니다. 조기 진단과 조기 치료가 가능하면 위에서 언급 한 임상 증상이 나타나지 않고 지능이 정상이며 뇌파 이상이 회복 될 수 있습니다.

원인

(1) 질병의 원인

연령이 증가함에 따라 합성 단백질에 섭취되는 페닐알라닌의 양이 점차 감소합니다. 출생 후 페닐알라닌의 일일 섭취량은 약 0.5g이며 어린이와 성인의 경우 4g으로 증가합니다. 더 큰 부분은 티로신으로 산화되는데,이 과정은 주로 페닐알라닌 하이드 록 실라 제 (PAH)에 의존하지만 보조 인자 관여도 필요합니다. 이 산화 과정을 방해하면 신체에 페닐알라닌이 축적되고,이 경우 페닐알라닌은 다른 방법으로 대사되어 페닐 피루 베이트 유해 물질을 생성합니다. 페닐 케톤뇨증 (PKU)은 PAH 활성의 감소 또는 부재로 인한 유전병입니다. 감소 된 PAH 활성은 또한 티로신을 억제하고 멜라닌 생성을 감소시키고, 히드 록시 페닐 피 루바 제는 신체에 히드 록시 벤조산이 축적되도록 억제된다.

이 질환은 상 염색체 열성이고 돌연변이 된 유전자는 염색체 12의 긴 팔 (12q24.1)에 위치하고 있으며,이 유전자의 작은 돌연변이는 유전자 결손으로 인한 것이 아니라 질병을 일으킬 수 있습니다. 두 이종 접합체의 결혼으로 인한 유전병으로 가까운 친척의 후손이 더 흔하며 어린이의 약 40 %가 아프다. 페닐알라닌 하이드 록 실라 제 유전자의 돌연변이로 인해, 간에서의 페닐알라닌 하이드 록 실라 제 결핍은 질병의 기본적인 생화학 적 이상이다. 돌연변이의 염기쌍이 다른 경우, 임상 증상의 중증도는 매우 다양하며, 전형적인 PKU 또는 경증 고 페닐알라닌 혈증으로 나타날 수있다.

(2) 병인

페닐알라닌 (PA)은 다양한 단백질 성분의 형성에 관여하지만 인간에서는 합성 될 수없는 필수 아미노산이다. 정상적인 상황에서 섭취 된 PA의 약 50 %가 단백질의 다양한 성분을 합성하는 데 사용되고 나머지는 페닐알라닌 하이드 록 실라 제의 작용에 의해 티로신으로 전환 된 다음 다른 효소에 의해 티로신으로 전환됩니다. 도파, 도파민, 아드레날린, 노르 에피네프린 및 멜라닌. Phenylalanine hydroxylase는 복잡한 효소 시스템으로 hydroxylase 자체에 추가하여 dihydropterin reductase와 coenzyme tetrahydrobiopterin을 포함하고 있으며 효소 결핍으로 인해 혈액 phenylalanine이 증가 할 수 있습니다.

PA 하이드 록 실라 제가 결핍되면, 제 1 단계 단백질의 합성에 관여하지 않는 페닐알라닌은 혈장에 축적되고 뇌를 포함한 전신 조직에 침착된다. 혈액 내 페닐알라닌은 신장 역치를 넘어 배출되어 페닐알라닌 아미노산 소변을 생성합니다.

PA의 주요 경로 (하이드 록 실화)가 차단 된 후, PA의 2 차 대사 경로는 보상 적으로 증가하고, PA의 비중은 페닐 피루 베이트, 페닐 락 테이트, n- 하이드 록시 페닐 아세트산 및 페닐 아세트산으로 전환된다. 일반적 으로이 대사 우회는 거의 수행되지 않으므로 이러한 대사 산물의 함량이 매우 적습니다 .PA 하이드 록 실라 제가 결핍되면이 대사 산물이 비정상적으로 상승한 수준에 도달하여 조직, 혈장 및 뇌척수액에 축적되며 많은 수입니다. 소변에서 배설되어 페닐 케톤뇨증을 유발합니다.

1. 생화학 적 결함의 차이에 따라 다음과 같이 나눌 수 있습니다.

(1) 전형적인 PKU : 선천적 페닐알라닌 하이드 록 실라 제 결핍.

(2) 지속성 고 페닐알라닌 혈증 : 페닐알라닌 하이드 록 실라 제 이성 질화 효소 결핍 또는 이형 접합 페닐 케톤뇨증에서 발견되면 혈액 페닐알라닌이 증가합니다.

(3) 일시적인 온화한 고 페닐알라닌 혈증 : 조산아에서 더 흔하게 발생하는 것은 페닐알라닌 하이드 록 실라 제의 성숙이 지연되어 발생합니다.

(4) 페닐알라닌 아미노 트랜스퍼 라제 결핍 : 혈액 페닐알라닌의 함량은 증가하지만, 소변 중 페닐 피루 베이트 및 하이드 록시 페닐 아세트산은 증가하지 않을 수 있으며, 페닐알라닌의 부하의 경구 투여 후 혈액 티로신은 증가하지 않는다.

(5) 디 하이드 로프 테린 환원 효소 결핍 : 뇌 발달에 영향을주는 것 외에도 효소 활동의 완전 또는 부분적인 부족은 기저핵 절 석회화를 만들 수 있습니다.

(6) 디 하이드 로프 테린 합성 결함 : 메탄올 암모니아 탈수 효소 또는 다른 다양한 효소의 부족.

전형적인 PKU 소아는 출생시 정상적인 신경계를 가지고 있으며, 동형 접합체를 가진 소아에서 신경 보호 수단이 없기 때문에 신경계는 오랫동안 페닐알라닌에 노출됩니다. 어머니가 동형 접합 성인 경우, 혈액 페닐알라닌 수치가 높고, 아이가 이형 접합성이며, 중추 신경계 손상이 자궁에서 발생할 수 있으며, 출산은 정신 지체로 나타납니다.

보통의 PKU와 약간의 경증 및 중증 변종, 질병의 초기 단계는 치료없이 정신적으로 저하 될 수 있습니다. 그것이 고 페닐알라닌 혈증, 페닐 케톤뇨증 및 신경계 침범이없는 것으로 보이는 대립 유전자 돌연변이 일 수 있다고 추측된다. 또한, 고 페닐알라닌 혈증을 조절하는 소수의 환자 (약 3 %)조차도 신경계 질환의 진행을 예방할 수 없습니다.

2. 분자 생물학 연구

정상적인 인간 PAH 단백질은 접힘이 있고 철 결합 부위가 있습니다. 철 결합 부위 구조의 유지는 활성 부위와 관련된 3D 구조에서 위치 349의 세린과 관련이 있으며,이 부위에서 세린 및 PAH 구조의 안정적인 중합 및 PAH의 촉매 특성도 중요하다. 푸 세티 (Fusetti) 등은 인간 PAH (잔기 118-452)의 결정 구조를 결정하고이 효소 및 사량 체 결정화가 촉매 및 사량 체화 구역의 각각의 단량체 조성에서 나타났다는 것을 발견했다. 사량 체화 영역의 특징은 다른 단량체 종과 상호 작용하는 나선의 존재로 나선형에 2 개의 킬레이트 영역이 존재하기 때문에 역 평행 나선 코일을 형성하고 상당한 비대칭 성을가집니다. 대체 구성으로 인해 발생합니다. 가장 일반적인 PAH 돌연변이 중 일부는 촉매 및 사량 체 영역의 교차점에서 발생합니다.

다른 PAH 유전자의 돌연변이는 PAH 활성에 다른 영향을 미치고 PAH 구조에 다른 영향을 미친다. Camez 등은 상이한 발현 시스템 : Leu348Val, Ser349Leu, Val388Met을 사용하여 PAH 돌연변이를 유발하여 PAH 단백질에서 폴딩 결함을 야기시켰다. 대장균에서 돌연변이 된 PAH 단백질의 발현은 야생형 PAH 단백질과 비교하여 열적 불안정성을 나타내었고, 분해 시간 과정 또한 달랐다. Bjorgo 등은 PAH 7 미스 센스 점 돌연변이, 즉 R252G / Q, L255V / S, A259V / T 및 R270S를 연구했다. G272X라는 돌연변이도 있습니다. 이러한 돌연변이 된 PAH 단백질이 대장균에서 융합 단백질로서 말타 제와 함께 공동 발현되었을 때, 인간 PAH 단백질을 균질 한 테트라 머 / 디 머로 접고 중합하는 능력은 결함이있는 것으로 입증되었으며, 대부분의 회수는 없었다. 활성 집계 유형 R252Q 및 R252G는 촉매 활성 사량 체 및 이량 체를 회수하고, R252G는 일부 이량 체를 회수한다. 상기 언급 된 3 개의 돌연변이는 야생형 활성의 각각 단지 20 %, 44 % 및 4.4 %의 PAH 활성을 초래 하였다. 결합 된 전사-번역 시스템에 의해 시험 관내에서 발현 될 때, 모든 돌연변이 된 PAH는 낮은 동종 특이 적 활성을 갖는 비 인산화 및 인산화 된 형태의 혼합물을 회수 하였다. 이들 PAH 유전자 돌연변이에 의해 발현 된 모든 변이 PAH 단백질은 올리고머 화에 결함이 있으며, 제한적 단백질 용해에 대한 민감성이 시험 관내에서 증가하고, 세포의 안정성이 감소되며, 촉매 활성도 또한 다양한 정도로 감소된다. . 전술 한 모든 효과는 무질서한 단량체 구조의 결과 인 것으로 보인다. 인간 PAH 촉매 영역의 결정 구조에 기초하여, 폴딩 및 단량체 올리고머 화에 대한 돌연변이의 영향은 분석을 제공한다.

이것은 PAH 단백질 구조와 간 PAH 유전자의 돌연변이에 의해 야기 된 활성 변이 사이의 상관 관계이다. 고 페닐알라닌 혈증 또는 PKU의 99 %는 PAH 유전자의 돌연변이에 의해 야기되고, 단지 1 %만이 보조 인자 생합성 또는 재생 장애로 인한 것이다. PAH 유전자의 돌연변이는 엑손 및 인트론을 포함 할 수 있으며, 미스 센스 돌연변이 또는 넌센스 돌연변이 일 수있다. 돌연변이 유형은 비트 돌연변이, 삽입 또는 삭제, 조기 정지 코딩, 스 플라이 싱 및 다형성입니다. 돌연변이 된 유전자형은 동형 접합, 이형 접합 및 복합 이형 접합이다. Scriver 등은 1996 년 PAH 유전자 돌연변이를 검토했다. 전세계 26 개국에서 81 명의 연구원이 3986 개의 돌연변이 염색체를 분석하고 243 개의 다른 돌연변이를 확인했다. 1999 년 3 월 Zekanowski 등은이 논문에서 전 세계 PAH 유전자에 350 개가 넘는 돌연변이가 있다고 지적했다. 저자들은 PAH- 암호화 조절 영역을 연구했다 : 부분 엑손 3 돌연변이는 고전적인 PKU, 경증 PKU 및 경증 고 페닐알라닌 혈증을 유발할 수 있으며, 종종 71과 94 사이의 돌연변이가있다. 아미노산 잔기. Wang Ning은 1998 년 4 월까지 세계에서 PAH 유전자 돌연변이의 수가 390 개로 증가했다고 지적했다. 중국에서, Xu Lingting과 1996 년의 다른 보고서는 PAH 돌연변이 유전자의 약 80 %를 차지하는 PAH 유전자에서 20 개 이상의 돌연변이를 확인했습니다. 대부분의 학자들은 몇몇 환자를 제외하고 PAH 돌연변이의 유전자형과 표현형 사이에는 상관 관계가 있다고 생각합니다. Guldberg 등은 일부 환자에서 PAH 돌연변이의 유전자형과 표현형 사이의 불일치가 돌연변이를 검사하는 데 사용 된 방법 또는 표현형 분류의 차이로 인한 것일 수 있다고 제안한다.

국가와 지역에 따라 PKU 환자의 PAH 유전자 변이는 다르며 중국 북부와 남부에서 PAH 유전자 변이 유형의 분포도 일치하지 않습니다. 터키 조상의 하위 군에서 가장 흔한 돌연변이는 IVS1O-11 G → A (분석 된 대립 유전자의 38 %)였으며 루마니아의 PKU 환자에서 PAH 유전자 돌연변이는 주로 Arg408Trp (대립 유전자의 47.72 %를 차지함), Lys363fsdelG ( 13.63 %) 및 Phe225Thr은 6.81 %를 차지하였고, 3 개의 돌연변이가 돌연변이 대립 유전자의 70 %를 차지하였고, Arg408Trp 돌연변이는 체코 PKU 환자에서 54.9 %를 차지 하였다. 상이한 영역에서 PAH 유전자 돌연변이 유형의 분포의 차이는 파운더 효과, 유전자 드리프트, 초 돌연변이 성 및 선택을 포함하여 PAH 유전자 돌연변이의 다중 메카니즘을 반영 할 수있다. .

이들은 간 PAH 유전자의 구조, 특성 및 돌연변이 및 돌연변이에 의해 야기 된 PAH 단백질의 이상이다. PAH 단백질은 간 세포에서의 발현 외에도 신장, 췌장 및 뇌를 포함한 비간 조직에서도 발현됩니다. 신장에서 PAH의 주요 구조는 간에서의 PAH와는 다르지만, 신체의 페닐알라닌 균형에서 신장의 PAH가 역할을 할 수 있다는 점을 제외하고 간에서의 구조와 일치합니다.

간 PAH 활성의 부재 또는 감소에 더하여 PKU를 유발할 수 있으며, PAH의 보조 인자 변화도 발생할 수 있습니다. PAH의 작용에 관여하는 주요 보조인자는 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판에 의해 하이드 록 실화 된 5,6,7,8- 테트라 하이드로 바이오 프린이다. 필요한 보조 인자. 이 물질을 암호화하는 유전자는 6- 피 루보 일 테트라 히드로 프린 신타 제 (PTPS) 유전자입니다. 효소 유전자가 변이되면 PTP가 부족하고 PAH 활성이 정상이더라도 PKU가 발생할 수 있습니다. PKU를 유발하는 다른 효소는 디 하이드 로프 테린 환원 효소입니다. 따라서, PKU의 발병 기전은 적어도 3 개의 효소 유전자를 포함하며, 이들 중 하나는 PAH 활성의 결핍 또는 감소를 야기하여 PKU를 초래할 수있다.

3. 뇌의 병리학 적 변화

이는 일반적으로 백색 물질의 변화로 표시되는 비 특정 변화로 나타납니다. 대략 다음과 같은 상황이 있습니다.

(1) 뇌 성숙 장애. 태아는 임신 말기에 비정상적인 뇌 발달을 시작하고 뇌의 백질과 회백질 층화는 불분명합니다. 백질에는 이소성 회백질이 있습니다.

(2) 미엘린 형성 장애. 대뇌 피질 척수, 대뇌 피질-척수-소뇌 다발 섬유의 수초 형성이 가장 분명합니다.

(3) 회백질 및 백질 낭성 퇴행; 또한 뇌의 암흑 물질, 청색 반점의 색소 침착이 사라지고 뇌의 무게가 감소했습니다.

확인

관련 검사

혈청 페닐알라닌 페닐알라닌 탈 아민 효소 검사

이 질병의 진단은 정신 지체를 피하기 위해 조기 치료를 받기 위해 조기 진단을 강조해야합니다. 페닐 케톤뇨증에 대한 선별 검사는 조기 진단을 위해 신생아에서 수행해야합니다.

1. 심사 방법

국제적으로 통용되는 일상적인 스크리닝 방법은 Guthrie가 발견 한 박테리아 억제 방법입니다. 국내 PKU 스크리닝 키트를 사용할 수 있습니다. 이 방법은 배양 된 가변성 B. 서브 틸리 스 성장 구역의 크기에 기초하여 혈액에서 페닐알라닌의 수준을 추정한다. 혈액 페닐알라닌 수치가 0.24mmol / L로 추정되면 양성입니다. 이 방법은 출생 후 3-5 일 후에 아기에게 사용할 수 있습니다. 신생아는 가족력이있는 신생아를 선별 검사해야합니다.

2. 페닐알라닌 부하 시험

이 테스트는 PAH의 활동을 직접 이해할 수 있습니다. 로딩 용량은 0.1 g / kg의 경구 페닐알라닌이며, 3 일 동안 복용 하였다. 고전적인 PKU를 가진 소아에서 페닐알라닌의 혈중 농도는 1.22mmol / L보다 높고, 가벼운 유형의 환자는 종종 1.22mmol / L보다 낮습니다. .

3. 병인 진단

페닐 케톤뇨증을 유발하는 유전자는 PAH 유전자이며, 병인 진단은 PAH 유전자 돌연변이를 감지하는 것입니다. PAH 유전자 돌연변이의 검출은 환자에 대한 병인 진단뿐만 아니라 태아에 대한 태아 진단을 할 수 있습니다. 대부분의 환자에서 유전자형과 표현형 사이에는 상관 관계가 있습니다. 상이한 유형의 돌연변이는 PAH 활성에 상이한 영향을 미치므로, PAH 유전자 돌연변이의 검출은 또한 예후를 결정하고 치료를 안내하는데 유용하다.

PAH 유전자 돌연변이를 검출하는 많은 방법이 있지만, 그중 하나는 SSCP (single-strand conformation polymorphism) 및 제한 효소 단편 길이를 포함하여 다음 검출 방법 중 하나 또는 둘과 결합 된 중합 효소 연쇄 반응 (PCR)입니다. 최신 기술 (RFLP), 변성 구배 겔 전기 영동 (DGGE), 직접 DNA 시퀀싱, 돌연변이 부위 특이 적 올리고 뉴클레오티드 프로브 (ASO), PCR- 폴리 아크릴 아미드 겔 전기 영동-은 염색, 디데 옥시 지문 증폭 내화 돌연변이 시스템 (ARMS), 효소 불일치 용해법 등. 증폭 된 DNA를 분석 할 수 있으며 SSCP 분석을 RNA에서 수행 할 수도 있습니다. 시편을 말초 혈액 림프구에 대해 분석하고, 태아 진단을 수행하여 극성 체 (가상 제품)를 분석 하였다. 분석 극성 체 및 ASO는 태아 진단에 사용될 수 있으며, 공지 된 돌연변이 부위의 PAH 유전자는 또한 ASO 방법으로 검사 할 수있다. 중국에는 5 가지 가장 일반적인 PAH 유전자 돌연변이가 있습니다 : R243Q, Y204C, V399V, Y356X 및 R413P.이 5 가지 PAH 유전자 돌연변이는 56.7 %를 차지합니다. 점 돌연변이는 돌연변이에서 77.4 %를 차지하는 돌연변이에서 가장 흔하다. Huang Shangzhi는 PAH 유전자 돌연변이에 대한 신속한 진단 절차를 제안했습니다 : 돌연변이 특이 적 올리고 뉴클레오티드 프로브 분석을위한 1 단계, 진단 속도는 66 %에 도달 할 수 있습니다; 엑손 4의 SSCP 분석을위한 2 단계, 진단 속도는 80 %; 3 단계 SSCP 분석을 사용하여 R243Q (exon 7), V339V 및 Y356X (exon 11)와 같은 여러 일반적인 돌연변이 부위를 탐지하면 진단률이 87 %에이를 수 있습니다.

PTPS 유전자를 검출하는 방법은 또한 PCR에 기초하고 DGGE 방법과 결합하여 유전자의 6 개의 코딩 서열 및 모든 PTPS 유전자의 스플 라이스 부위를 스크리닝한다.

차별 진단

복합 요로 감염 : 복합 요로 감염은 1 요로에 유기 또는 기능적 이상이있어 요로 폐쇄, 요로 흐름 불량; 2 요로에는 결석, 유치 카테터 등과 같은 이물질이 있습니다. 만성 신 실질 질환, 주로 신우 신염에 근거한 요로 감염과 같은 3 신장 장애는 신장 손상을 일으킬 수 있습니다. 장기 반복 감염 또는 불완전한 치료는 만성 신부전 (CRF)으로 진행될 수 있습니다.

특정 아미노산 비뇨기 : 주로 트레오닌 세린 히스티딘 알라닌 하이드 록시 프롤린 배설은 정상이므로 모든 아미노산 비뇨기 글리신 발린과 구별 될 수 있으며 하이드 록시 프롤린 배설은 이미 노 글리신 소변과 구별 될 수 있습니다 소변에서 2 개의 염기성 아미노산의 배설은 시스틴 소변과 구별되는 것이 정상입니다.

PKU는 유전성 질환이므로 신생아는 고 페닐알라닌 혈증을 앓고 있으며, 먹지 않기 때문에 혈액 페닐알라닌과 그 유해한 대사 산물의 농도가 높지 않아 출생시 임상 증상이 없습니다. 신생아가 페닐 케톤뇨증을 선별 검사하지 않으면 혈액 내 페닐알라닌과 그 대사 산물은 공급 시간이 길어질수록 점차 증가하며 임상 증상은 점차 나타납니다.

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