肝レンズ変性症

肝レンチキュラー変性の概要 肝レンチキュラー変性は、主に青年が引き起こす遺伝疾患であり、銅代謝障害が原因です。 肝硬変、大脳基底核の軟化と変性、角膜色素の輪（カイザー・フライシャー輪）が特徴で、セルロプラスミン欠乏症とアミノ酸尿症を伴います。 ウィルソン病としても知られています。 基礎知識 病気の割合：0.0002％ 感受性のある人：10〜25歳で生まれた青年 感染モード：非感染性 合併症：嚥下障害、尿路感染症、hemo、骨折、門脈圧亢進症、上部消化管出血、肝性脳症、肝腎症候群、てんかん

肝レンチキュラー変性の原因

病因

この病気の基本的な原因は、身体​​のさまざまな組織、特に肝臓、脳、腎臓、角膜などに銅が過剰に沈着し、組織の損傷や病変を引き起こすことです。

病因

肝レンチキュラー変性のメカニズムについてはいくつかの理論があります：1銅と結合したこの種の患者の胆汁中の正常な物質の欠陥は、胆汁分泌における銅の機能不全を引き起こす、デオキシコール酸とタウリンの噛み込みの欠陥かもしれません。 この教義を支持しない証拠は、このクラスの患者では胆汁銅結合タンパク質に質的な変化はなく、そのような患者が胆汁酸代謝に異常があるという証拠はないということです。 肝臓での銅結合タンパク質の合成における2つの異常、銅に対するタンパク質の親和性の増加。この理論を裏付ける証拠は、ウィルソン病患者の銅への銅結合タンパク質（肝臓の銅タンパク質）の結合定数は原発性胆汁性肝硬変の患者であるということです定数は4倍ですが、データの分析方法に疑問が持たれているため、ウィルソン病の銅に対する異常なタンパク質の高い親和性がウィルソン病の形成メカニズムであるかどうかをさらに明確にする必要があります。 3最も合理的な理論は、肝臓細胞のリソソームが銅の代謝プロセスに関与するというものです。ウィルソン病患者の肝臓細胞のリソソーム含有量は、コントロールのそれよりも40倍高いことが観察され、ウィルソン病患者の肝臓細胞のリソソーム欠損が考慮されます。それは銅がリソソームによって胆汁に分泌されるプロセスを妨害し、ウィルソン病患者の肝臓の銅の増加をもたらします。

要するに、ウィルソン病は、銅の腸管吸収の増加によるものではなく、銅の胆道分泌によるものであり、この障害は先天性であり、遺伝的欠陥のある患者は、生後3ヶ月以内に銅陽性バランス代謝と組み合わせることができません通常、銅の陽性平衡代謝が持続し、体内に銅が蓄積します。

病理学的変化

まず、肝臓

最も初期の組織学的変化は、光学顕微鏡下での小葉周囲領域の肝細胞におけるグリコーゲン変性でした。 核グリコーゲンは凝集または空胞化され、中程度の脂肪浸潤があります。 脂肪滴はトリグリセリドで構成され、脂肪滴の数が増加し、融合が増加します。 脂肪症は、アルコール性脂肪症と形態が似ています。脂肪症と共存するか、脂肪症になる前に病変を経験したオルガネラはミトコンドリアであり、ミトコンドリアの体積、膜分離、の拡大、結晶の配列、液胞、マトリックスは非常にきめ細かです。 ミトコンドリアの変化は、病因の脂肪変性に関連している可能性があります。 D-ペニシラミンの治療により、ミトコンドリアの変化を緩和または消失させることができ、ミトコンドリアの変化が銅の毒性作用によって引き起こされることを示しています。

脂肪浸潤から肝硬変までの肝臓の変化率は、人によって大きく異なります。 一部の患者は慢性活動性肝炎を発症する可能性があり、単核細胞浸潤、主にリンパ球および形質細胞、壊死壊死、およびこの壊死が境界プレートを通過する可能性があり、肝実質崩壊、架橋壊死を生じる可能性がある慢性活動性肝炎である肝線維症とは区別されます。 肝病変は自然に緩和され、大きな結節性肝硬変に進行したり、治療が不十分な劇症肝炎に急速に発展したりします。

肝硬変の過程で、炎症性細胞浸潤または肝実質の実質的な壊死があり、最終的に大きな結節または大きな結節の結節を伴う肝硬変を形成することがあります。ウィルソン病の初期段階には、リボソーム変性や脂肪症などの病理学的変化がいくつかあります。

第二に、脳

神経系全体が関与している可能性があり、核、核、尾状核、島および核がより強く関与しており、核は核の中で最も顕著です。 大脳半球はさまざまな程度に萎縮し、レンズ状核は収縮、軟化、小さな空洞を形成します。組織学は、神経細胞の変性と壊死、星状細胞肥大、過形成、および変性を示します。

第三に、腎臓

銅は近位の尿細管に沈み、脂肪変性と水様変性を示します。

第四に、角膜

銅沈着物は、角膜の後ろのデスメ膜の周りに黄緑色の色素沈着を形成します。これはカイザー・フライシャーリングと呼ばれます。

肝レンチキュラー変性の予防

1.この病気の予防と治療は早期に診断し、患者の銅代謝の正のバランスを修正し、食物の銅含有量を減らすよう注意し（<1mg / d）、ナッツ、チョコレート、エンドウ豆、ソラマメ、トウモロコシなどの銅を多く含む食事を制限する必要があります、キノコ、貝、カタツムリ、蜂蜜、動物の肝臓と血液、高アミノ酸、高タンパク質の食事は、尿中の銅の排泄を促進する可能性があります。

2. WD患者の家族の血清セルロプラスミン、血清銅、尿中銅、および皮膚線維芽細胞の銅含有量のin vitroでの決定は、症状の前にホモ接合およびヘテロ接合WD症状を見つけるのに役立ち、ホモ接合体は症状の早期に検出できます。治療、ヘテロ接合体は、ヘテロ接合体と結婚して子孫のホモ接合体を避けるために禁忌である必要があり、出生前検査がホモ接合体であることが判明した場合、患者の出所を防ぐために妊娠を終了する必要があります。

肝レンチキュラー変性の合併症 合併症嚥下障害尿路感染症にきび骨折門脈圧亢進症上部消化管出血肝性脳症肝腎症候群てんかん

肝レンチキュラー変性の患者では、免疫機能が部分的に低下します。一部の患者は、嚥下困難、飲料水への戻りなどの偽球麻痺の症状があります。特に、長時間寝たきりになっている患者では、低血圧性肺炎、尿路感染症、hemoを持っている可能性が高くなります。錐体外路症状、歩行困難、転倒および骨折しやすい患者、食道胃静脈瘤と合併した門脈圧亢進症を伴う非代償性肝硬変の患者、急性上部消化管出血を起こしやすい患者出血性ショック;少数の肝臓解毒能力、肝性脳症、肝腎症候群などを起こしやすい;脳損傷による発作を伴う一部の患者、これらの合併症はしばしば状態を悪化させ、治療効果に深刻な影響を及ぼす入院期間が長い患者は、タイムリーではないにしても正確な治療であり、合併症のない患者と比較して予後不良の患者もいます。

肝レンチキュラー変性症状一般的な 症状肝レンチキュラー変性不注意tentionの欠如ider肝肝肝肝肝疸疸疸衄衄衄衄衄高高高

乳児期には肝臓に銅が蓄積しますが、6歳前の肝臓病症状はほとんどなく、15歳前の50％、時には60歳、初期症状の42％は肝臓病、34％神経系では、10％が精神症状、12％が肝疾患に続発する内分泌または血行の症状、1％が腎障害の症状、そして約25％の患者が同時に2つ以上の全身症状を示します。

まず、肝臓

肝疾患の発症はしばしば若いです。 臨床症状は大きく異なり、急性または慢性肝炎、劇症肝不全、または肝硬変として現れることがあるため、ウィルソン病に起因する肝疾患の臨床症状は特定されていません。 無症候性の期間または肝硬変の初期段階では、肝機能は正常であるか、トランスアミナーゼのわずかな増加、疾患の複数の発症のみであり、慢性的な経過を示します。 疲労、疲労、食欲不振、黄und、クモダニ、脾腫、脾機能亢進から始まり、最終的に門脈圧亢進症、腹水、静脈瘤、肝不全に至る。

ウィルソン病の患者はしばしば収縮または肝臓の正常な大きさを示し、壊死、腹水、食道静脈瘤出血後の肝硬変の特徴が初期性能として現れます。 さらに、臨床症状、生化学検査、および組織学的検査は、慢性活動性肝炎の検査と類似しています。 一部の患者は、病気を考えて診断を受ける前に、KHリングを見つけたり、精神神経症状を示すことがあります。 したがって、HBsAg陰性の慢性肝疾患である35歳未満の患者については、診断を確立するために疾患を考慮し、臨床検査を実施する必要があります。

第二に、神経系

神経系は、ほとんど常にKFリングを伴う12〜30歳の患者に現れます。 軽度になり始めますが、時間内に治療しないと深刻な程度に進行します。 初期の段階では、手首の震え、顔をゆがめ、st音、書きづらい困難がありました。同時に、歩行の硬直、嚥下困難、手足が変動して強く、表現が貧弱で固定され、常に流動的で知的に受け入れられました。 EEGは、診断に役立たない非特異的な遅波です。 さらに、この時点で、CT検査では、脳誘発電位の特定の発現は示されませんでした。 MRIは、脳、小脳、および脳幹病変の測定においてCTに対してより敏感ですが、無症候性の人は通常正常であり、肝機能検査はより正常です。

第三に、精神症状

異常な行動、manうつ病または統合失調症、認知症が特徴です。 少なくとも4つの精神障害があります。感情異常、行動異常、統合失調症、認知障害です。 上記の側面では、治療は部分的にしか緩和できません。

目

KFリングは角膜の後膜にあり、茶色または緑色、または金色の黄色で、2 mmの幅があり、斜めの光または肉眼で見ることができます。 この顔料リングは、銅粒子の分布、密度、サイズに関連しています。 KFリングはほとんど常に神経学的症状に関連していますが、無症候性の子供や肝臓の損傷、特に慢性活動性肝炎ではKFリングはありません。 KFリングの外観は診断に役立ちますが、ウィルソン病の特徴的な症状ではありません。 長期の肝内胆汁うっ滞、肝硬変を伴う慢性活動性肝炎、および小児期の原因不明の肝硬変は、胆汁の銅排泄により角膜およびその他の臓器に銅沈着を引き起こす可能性があります。

ヒマワリのような白内障は、ウィルソン病のまれな眼症状であり、しばしばKFリングと共存しますが、この特徴は、D-ペニシラミンで治療すると、KFリングよりも速く消失することがよくあります。

第五に、血液システム

ウィルソン病ではしばしば急性血管内溶血が起こり、少なくとも15％の患者で溶血が明らかです。 溶血はしばしば一時的かつ自己制限的であり、しばしば肝疾患の数年前よりも多く、溶血にはKFリングがないことがよくあります。 したがって、20歳未満の溶血患者では、生化学的検査のために溶血を他の理由から除外する必要があります。ウィルソン溶血患者は血液クームス検査が陰性であり、非球状赤血球溶血に属します。 時折、急性溶血と急性肝不全が同時に起こり、数週間以内に肝不全または腎不全で死に至ることが多い状態が重度であることを示します。

溶血の原因は不明です。一部の人は、肝臓が短時間で血液に銅を放出するため、赤血球が大量の銅を摂取し、細胞膜とヘモグロビンに酸化的損傷をもたらすと考えています。銅の毒性効果は細胞膜のリン脂質の酸化であると考えられています

さらに、肝障害、急性肝不全、重度の非代償性肝硬変、凝固因子の合成低下、血小板量低下、脾腫を伴う患者は、血小板減少症および白血球減少症を引き起こす可能性があり、これらのウィルソン病患者には出血があります傾向。

第六に、腎臓

ウィルソン病には、糸球体濾過率の低下、腎血流量の低下、尿細管病変など、さまざまな程度の腎機能障害があります。 それらのうち、近位尿細管には、アミノ酸尿、糖尿病、尿酸の増加（低血清尿酸を含む）、高尿リン、高尿カルシウム、タンパク尿があり、後者にはコラーゲン分解により生成された低分子グロブリンとヒドロキシプロリンポリペプチドが含まれます;ペニシラミンは腎機能の大幅な改善を可能にしますが、ペニシラミン誘発性ネフローゼ症候群やグッドパスチャー様症候群の副作用もときどき生じます。

七、骨

脱灰、骨軟化、くる病、自発骨折、嚢下嚢胞、変形性関節症、孤立性骨軟骨炎、および石灰化の軟化がみられることがあります。硬い

8、その他

心臓は、肝疾患の内分泌変化に続発する不整脈、心筋症、自律神経機能障害、無月経の若い女性、男性の発達遅延、乳房の発達、膵機能不全と糖尿病を伴う膵臓損傷、爪のアーチブルー、銅の追加量が増加します。

病気の自然経過は4つのフェーズに分けられます：フェーズI：銅は飽和に達するまで肝臓の細胞質に蓄積され、臨床的に無症状です;フェーズII：銅は細胞質からリソソームに移動し、部分的に血液に放出されます。 ほとんどの患者（60％）での銅の再分布は緩やかであり、臨床症状は明らかではありませんが、そのようなプロセスは急速に進行し、血中銅の突然の増加は溶血を引き起こし、肝臓での急速な再分布は肝臓壊死または慢性活動を引き起こす可能性があります。 III型肝炎では肝不全が発生する可能性があります; III期：肝外組織への銅の蓄積、肝硬変、神経、角膜および腎の損傷、臨床症状、溶血、肝不全による死亡、または寛解無症候性;このパフォーマンス期間は、肝硬変の進行の遅さ、慢性的な銅の貯留など、多様であり、患者は長年にわたって無症候性である可能性がありますが、その進行は臨床的に急速に危険です。ステージIV：複合体の長期治療後の寛解期。

肝レンチキュラー変性チェック

検査室検査

1.血清CPおよび血清銅オキシダーゼ活性の測定は、この疾患の重要な診断基盤です。

1血清セルロプラスミンの測定：血清CP <0.2g / L（通常値0.26〜0.36g / L）、またはゼロでさえあるWD患者は、血清CP値と疾患、疾患の持続期間、および銅ドライブの有効性は、疾患のモニタリングまたは有効性として使用できません観察された指標;新生児の血清CP値は正常な人のわずか5分の1で、その後急速に増加し、2〜3か月で成人レベルに達する; 12歳前の子供の血清CP補正式：補正後のCP値=血清CP測定値× [（12歳）×1.7];ネフローゼ症候群、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、一部の吸収不良症候群、タンパク質カロリー欠乏栄養失調でも見られる血清CPの低下に注意する必要があります。

血清CPオキシダーゼ活性が<0.2密度（正常値0.2〜0.532光学密度）の2WD患者。

2.微量銅測定

1血清銅の測定：正常なヒト14.7〜20.5mmol / L、血清銅を持つWD患者の90％が減少し、血清銅は状態と効能、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、ネフローゼ症候群、重度の栄養とは関係ありません異形成の患者の血清銅も減少させることができます。

2尿中銅の測定：ほとんどのWD患者は24時間で尿中銅が著しく増加します。銅排出薬を服用した後、尿中銅はさらに増加し​​ます。体内に大量の銅が蓄積した後、尿中銅の量は徐々に減少します。尿中銅の量は、銅の投与量の臨床的調整として使用できます。指標; WD患者は通常、尿中銅が200μg/ 24時間以上（正常<50μg/ 24時間）、最大1200μg/ 24時間であり、少数の患者は正常またはわずかに高い;ペニシラミン負荷試験：経口ペニシラミン投与後に正常および未治療患者の尿中銅は有意に増加したが、患者はより有意であり、慢性活動性肝炎、原発性肝硬変およびその他の尿中銅濃度も増加した。

3肝臓の銅の測定：それは診断WDのゴールドスタンダードです、それは一般に肝臓の穿刺を受け入れることが困難であるため、通常の検査として使用できず、肝臓の銅の測定が必要な場合は生化学検査を確認できません、正常な肝臓の銅含有量50μg/ g乾燥重量、WD患者主に乾燥重量250μg/ g、ヘテロ接合体および肝疾患患者の肝臓の銅含有量は増加できますが、250μg/ g乾燥重量以下、肝臓組織の穿刺だけで、新生児肝硬変結節は偽陰性に見えます。

4 in vitro培養皮膚からの線維芽細胞中の銅含有量の測定：Chan et al。（1980）、Chen et al。（1994）が報告したように、WD患者、ヘテロ接合体および正常なヒト皮膚のための安定したin vitro培養皮膚線維芽細胞モデルを確立しました。線維芽細胞をin vitroで継代培養した。高濃度の銅とインキュベートした後のWD患者の細胞質銅/タンパク質比は、ヘテロ接合群および正常対照群よりもはるかに高かった。それらの間で重複はなく、非定型症例を診断できた。

5放射性銅の測定：64Cuまたは67Cuの経口または静脈注射、セルロプラスミンダイナミクスで観察されたトレーサー、血液および血漿タンパク質結合への健康なヒト放射性銅、最初のピーク血中濃度、肝臓への放射性銅肝臓の銅タンパク質（Apo-CPを含む）と組み合わせて、血漿放射性銅濃度が低下し、血液に放出された銅含有銅タンパク質が2番目のピーク血中濃度を示しました;患者は4つの異常を持っている可能性があります：二次放射性銅濃度のピークは延長されます;放射性銅とCP結合障壁の二次濃度ピークは発生しません;胆管銅排除障害は糞便中の放射性銅排泄を減らし、尿中の排泄を増加させます;放射性銅は体内で延長されます。

3.肝および腎機能検査WDの一部の患者は、初期段階で肝機能に異常がない場合があります肝障害には、血清総タンパク質の減少、γグロブリンの増加などの肝機能異常の程度があります;腎機能障害は、血清尿素窒素およびクレアチニンの増加につながる可能性があります、尿タンパク質など

画像検査

1.骨と関節のX線検査：患者の約96％が骨と関節の異常なX線を患っています。二重手首が最も頻繁に損傷し、骨粗鬆症、変形性関節症、骨軟化症、関節または関節周辺の石灰化、自発骨折および椎骨軟骨を示します。炎症など。

2.神経画像検査の画像異常率は約85％であり、CTは両側のレンチキュラ対称低密度領域に診断的価値があることを示し、共通側脳室と第三脳室がわずかに拡大し、脳と小脳溝が広がった。萎縮、赤核および歯状核の低密度、治療後の画像の変化なし、MRIは両側のレンチキュラ対称性の関与を示し、T2Wは同心円状のラメラ増強、黒質緻密バンド、大脳水道および大脳周囲の灰白質を示した高信号、視床への影響は少ない。

3. EEG検査では、WD患者の約50％に異常があり、EEGの変化は病変の重症度とより一致しており、EEGはペニシラミンとジメルカプトプロパノールによる治療後に改善したことが示されました。

4.誘発電位検査により、疾患の感覚系の無症候性損傷を確認でき、脳幹聴覚誘発電位（BAEP）の異常率が最も高く、各波の潜伏期とピーク間隔が延長されます;視覚誘発電位（VEP）はN1、N2、P1波PL長期;体性感覚誘発電位（SEP）も変化しました。

5.ポジトロン放出断層撮影（PET）WD患者は、脳の局所グルコース代謝率（rCMRG）、レンチキュラー核、およびrCMRGの変化がCTよりも早く現れることがあり、WDの早期診断に役立ちます。

6.遺伝子診断WD患者および家族の日常生化学検査により、患者では、ヘテロ接合体および正常な人が10％〜25％の重複データであり、検出特異性に影響し、発症前診断およびヘテロ接合体検出の遺伝子診断が優れていることがわかったセックス、

1制限断片長多型（RFLP）連鎖分析：Figus et al（1989）は、病気のない17家族の遺伝子検査にRFLPを最初に適用し、国内外の学者はこの方法を使用して多くのWD家族の連鎖分析を行った。正常なヘテロ接合体の症状と表現型または病理学的遺伝子のキャリアを持つ多くの患者。

2マイクロサテライトマーカー分析：1993年にWDのcDNAフラグメントが海外でクローン化され、WD遺伝子の近くにいくつかのマイクロサテライトマーカーが得られました。Thomasはいくつかの新しいマイクロサテライトDNAを使用してWD患者の家族を分析し、ハプロタイプがWDに寄与することを示唆しました。家族の特定と他のメンバーの診断;

3半ネステッドPCR酵素消化分析：WD患者のエクソン14 His1069GLn遺伝子の変異を直接検出。

4MspI消化：Ma Shaochun et al（1998）は、No。8エクソン778コドン突然変異の中国人WD患者が28.8％を占め、中国のWD患者の高頻度突然変異部位であることを発見しました。

5蛍光PCR法：Huang Fan et al（1999）は、蛍光PCR技術を使用して、66 WDファミリーの5つのホモ接合Arg778Leu変異と21のヘテロ接合体を診断し、合計検出率は39.4％でした。カットに敏感。

ウィルソン病の診断と同定

診断

1.次の状態にあると疑われるHLD患者は、角膜KFリングおよび銅代謝テストをチェックするために細隙灯を装着する必要があります。

（1）HLD患者の同胞が確認された。

（2）兄弟のうち、急性重度肝炎（完全肝炎）または他の肝疾患（特にウイルス性肝炎に陰性のウイルス抗原抗体）で死亡した者。

（3）原因不明の肝硬変、一過性黄und、唾液分泌、振戦、ダンスのような動き、または精神障害のある小児または青年は、必要に応じて、さらに細隙灯および銅代謝チェックを確認する必要があります。

2.診断基準

（1）家族の遺伝歴、両親は近親者であり、彼らの同胞はHLD患者であるか、原因不明の肝疾患で死亡しています。

（2）緩徐進行性振戦、筋肉のこわばり、失読症などの錐体外症状、徴候および/または肝臓の症状。

（3）KFリングが肉眼または細隙灯で確認された。

（4）血清セルロプラスミン<200 mg / L。

（5）尿中銅> 50μg/ 24時間。

（6）肝臓の銅> 250μg/ g（乾燥重量）。

判断：上記の項目（1）から（3）または（2）および（4）を持っている人は、上記の項目（3）から（5）または（3）から（ 4）無症候性HLDの人は、（1）、（2）または（1）、（3）の人だけがHLDの疑いがあるべきです。

鑑別診断

この疾患の臨床症状は複雑であり、患者には神経学的症状はなく、さまざまな全身症状が現れた場合に臨床的誤診は非常に一般的であり、同定は肝臓と神経系の両方から考慮する必要があります。

1.重度のタンパク質欠乏による疾患や慢性肝疾患を引き起こし、血清CPを低下させることができ、胆汁性肝硬変もKFリングを出現させることがあります。識別には注意を払う必要があります。

2.この疾患にはパーキンソン病の兆候がいくつかあり、角膜KFリング、重度の運動失調振戦、血清セルロプラスミン減少などによりPDと区別することができます。

3.急性または慢性肝炎、肝硬変、小舞踏病、ハンチントン舞踏病、捻転、老人性認知症、精神病、肝臓および腎臓症候群とも区別する必要があります。

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