ウェゲナー肉芽腫症

ウェゲナー肉芽腫症の概要 ウェゲナー肉芽腫症（WG）肉芽腫は、複雑な臨床症状と予後不良を伴う全身性壊死性血管炎であり、気道全体の肉芽腫性病変、全身性壊死性血管炎、および小腎を特徴とするボール-腎炎。 クリンガー（1931）は、解剖学の例を「結節性多発性動脈炎の境界型」として最初に報告し、ウェグナーは1936年に3例、1939年に18例を報告しました。主に動脈と腎臓に関与するソース肉芽腫は、ウェゲナー肉芽腫症と呼ばれます。 基礎知識 病気の割合：0.02％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：鼻中隔の穿孔血管炎おたふく風邪乳房炎精巣炎前立腺炎

ウェゲナー肉芽腫症

（1）病気の原因

抗好中球細胞質抗体（ANCA）の発見と免疫病理学的研究により、この疾患は自己免疫疾患であることが示されています。補体によって媒介される一連の炎症反応。ANCAの対応する抗原はプロテインキナーゼ-3（PR-3）とペルオキシダーゼです。細胞染色の表現型によると、前者はC-ANCAと呼ばれ、後者はPと呼ばれます。 -ANCA、C-ANCAはWGで非常に特異的であり、C-ANCAは血管内皮細胞、多形核細胞、CD4リンパ球の細胞内または細胞表面物質にも反応し、TNF- Aおよび可溶性IL-2受容体は上記細胞を刺激し、この疾患の免疫病理学的プロセスによって引き起こされる血管炎をさらに例証します。

（2）病因

ウェゲナー肉芽腫症は自己免疫疾患であり、ANCAは血管活性化および損傷に関与している可能性があることを裏付ける相当な証拠があります。例えば、WGおよび抗PR3自己抗体は強い特異的関係、抗体価および臨床疾患を有する活動に関連し、再発を予測できるこの疾患は、免疫抑制療法によく反応しますが、サポートの根拠もありません。抗PR3特異抗体は、ほとんどのWG患者の血清で検出できますが、ANCA陰性の患者はまだ少数です。第二に、影響を受けた組織では、自己抗体も自己反応性T細胞も発見されず、PR3に対する免疫複合体も発見されなかった。したがって、ANCAがWGの病因に特定の役割を持っているとしても、それは最も基本的ではないことが示唆される。役割。

1. ANCAの病原性メカニズム

（1）ANCAと多形核顆粒球（PMN）の反応：PMNは、ANCAによって活性化される前に他の前炎症性因子の開始を必要とし、PR3やMPOを含む多くの細胞質抗原を細胞表面に発現します。細胞は自己抗体と相互作用する標的抗原を獲得します。ANCAとの相互作用後に活性化されたPMNがどのように活性化されるかについてはまだ議論の余地があります。Kettritzは細胞表面に発現するPR3とMPOの架橋が活性化の基礎であると考えています。 ANCAのF（ab '）2フラグメントは活性化されたPMNを活性化するが、Fabフラグメントは活性化しないため、他の著者は上記の知見を確認できなかったが、PMN、FcγRIIaおよびFcγIIIRbも抗体とFc受容体の相互作用により活性化できることを発見した。さらに、このプロセスに関与して、β2インテグリン、特にCD18に対する抗体をブロックすると、ANCAによるPMN活性化が阻害されます。

活性化されたPMNは毒性のオキシ基を生成し、リソソーム酵素を放出するほか、TNFα、IL-1、IL-8、LTB4などの炎症性メディエーターを分泌し、活性化されたPMN接着分子の発現を増加させ、PMNを容易にします内皮細胞層と組み合わせて浸透するWG患者の腎生検標本は、活性化糸球体PMNを示し、活性化PMNの数は腎機能障害の程度に関連していた。さらに、活性化PMNは血液循環、活性化の程度にも現れた。病気の活動に関連しています。

（2）ANCAと単球の相互作用：ANCAは単球を活性化して、活性化する前に活性化せずに毒性オキシ、IL-8およびMIP-1の産生を増加させることができますが、活性化はANCA媒介性を高めることができます有毒なオキシ基の生成。

（3）ANCAと内皮細胞の関係：内皮細胞がANCAの標的抗原（特にPR3）を発現するかどうかはまだ議論の余地があります。前炎症性因子の刺激下で、内皮細胞はPR3発現を増加させ、細胞質から細胞質に移行します細胞膜上で、PR3はANCAと相互作用します。PR3-ANCAは、内皮細胞接着分子のアップレギュレーションと組織因子の発現を誘導します。内皮細胞をPR3-ANCAとインキュベートすると、内皮細胞はプロスタサイクリン、PAF、 IL-8の増加、タンパク質漏出の増加、内皮細胞のアポトーシス、脱落および溶解。

（4）要約すると、ANCA関連血管炎に関与するメカニズムは次のとおりです。

1局所感染により放出されるサイトカインは、内皮細胞接着分子の上方制御を引き起こし、好中球および/または単球を開始します。

2サイクルで活性化された好中球および/または単球は、細胞表面にANCA抗原を発現します。

3活性化された好中球および/または単球は内皮細胞に付着し、続いてANCAにより活性化され、活性化された好中球および/または単球は有毒なオキシおよびリソソーム酵素を放出します。内皮細胞の損傷は、最終的に壊死性炎症につながります。

4ANCA活性化好中球および/または単球脱顆粒は、プロテアーゼ3およびミエロペルオキシダーゼを放出し、PR3およびMPOは内皮細胞を活性化し、損傷、さらにはアポトーシスを引き起こし、次に抗体結合PR3およびMPOが植え付けられます。抗原はin situで免疫複合体を形成し、他の好中球を引き付けます。

5ANCA活性化単球はMCP-1およびIL-8を産生し、これらの走化性物質の放出により、単球および好中球動員の範囲が拡大し、肉芽腫の形成につながる可能性があります。

2.感染因子もWGにつながる場合があります。

（1）多くのWG患者の初期症状は感染症に似ており、患者は呼吸器症状による症状をしばしば見る。

（2）WG患者の気管支肺胞洗浄は、患者が通常好中球性肺胞炎を呈することを示しています。

（3）いくつかの感染症は特定のタイプの血管炎に関連することが知られていますが、ヒトでは、血管炎の発生はB型肝炎、C型肝炎、エプスタインバーウイルス、パルボB19およびHIV感染にのみ関連します。血管炎は感染した患者の1％未満で発生し、宿主の特徴が疾患の発現を決定することを示唆しています。

（4）Subraは、亜急性心内膜炎の2人の患者がC-ANCA陽性であり、1人の患者は抗生物質治療によりC-ANCA力価を低下させ、もう1人の患者は抗生物質および外科治療によりC-ANCAが消失したことを報告しました。しかし、血管炎の刺激薬としての持続感染の理論は受け入れられないと信じている人もいます。

1今日まで、気道生検標本の組織病理学的研究（微生物の特別な染色、細菌、抗酸菌、真菌、マイコプラズマ、呼吸器ウイルスの培養を含む）は、病原性微生物の存在を確認できていませんでした。

2 B型肝炎およびC型肝炎に関連した血管炎の患者では、免疫抑制療法の使用が、状態が大幅に改善し、保有するウイルスが大幅に増加します。

近年、Wegener肉芽腫症は、パルボウイルスB19と黄色ブドウ球菌の2つの特定の微生物に関連していることを発見しました。Stegemanは、黄色ブドウ球菌の長期キャリアが黄色ブドウ球菌の再発に関連していることを発見しました。キャリアの再発率は、非キャリアの8倍です。TMP/ SMXは、寛解患者の気道と鼻腔の再発を低減できます。ブドウ球菌によって生成されるスーパー抗原（SAg）は、WG、SAgの重要な引き金になる可能性があります。自己反応性T細胞と自己反応性B細胞の両方を刺激して、血管炎の病態生理に関与することができます。フィンケルは、ネストされたPCRによって確認されたWG患者の抗B19およびIgM応答をほぼ4年間発見しました。ウイルス血症、免疫グロブリンの静脈内投与、患者の症状が大幅に改善されます。

3.肉芽腫形成のメカニズム他の疾患では、肉芽腫は通常、感作CD4 T細胞（Th1サ​​イトカインを産生する）によって媒介され、WGで同様の炎症が起こります。血管炎が歪んだ（異常な）Th1免疫応答によって媒介されるかどうかにかかわらず、いくつかの研究がこの仮説を支持しています：WGおよび関連する血管炎では、サイトカイン産生はWG患者では定性的および定量的であり、血清IL-1、IL-2、IL-6およびTNF-αのレベルの増加、循環単球におけるTNF-αの産生の増加、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）、in situハイブリダイゼーションおよび免疫組織化学的手法により、患者の糸球体IL-1およびTNF-αの産生が増加し、最近、Ludvikssonは、WG患者の末梢血リンパ球患者のCD4 T細胞によって産生されるIFN-γのレベルを発見しました。 TNF-αの産生も10〜20倍高くなり、Th2サイ​​トカイン（IL-4、IL-5、またはIL-10）のレベルに有意な差はありませんでした。期間中、単核細胞におけるIL-12の産生は増加したが、IL-12は良好であった。 Th1細胞（IFN-γを産生することができる）に実質的誘導剤。

要約すると、WG患者が環境刺激（感染など）および/または自己抗原誘発性のマクロファージIL-12応答にさらされ、Th1サイトカイン（TNF-α、IFN-γ）の産生が増加すると、TNF-α 、IFN-γは、好中球、内皮細胞、および単球の活性化を促進する肉芽腫性血管障害、ANCAの影響を受けるプロセスを開始および維持します。

ウェゲナー肉芽腫症の予防

一次予防

（1）栄養を強化し、体力を強化する。

（2）感染を予防および制御し、自己免疫機能を改善します。

（3）風と寒さを避け、過度の疲労を避け、アルコールとタバコを避け、辛い食べ物を避けてください。

（4）屋外での活動中は、ゴーグルと鼻の保護を保護してください。

2.二次予防

早期診断、眼の理解、鼻感染、良好な臨床観察、様々なシステムへの損傷の早期発見、早期治療、主に眼の制御、鼻感染。

3.予防の3つのレベル

肺、腎臓、心臓、皮膚の病変に注意を払い、黄色ブドウ球菌の二次感染の発生に注意してください。さらに、神経系と消化器系も関与している可能性があります。 。

ウェゲナー肉芽腫性合併症 合併症、鼻中隔穿孔、血管炎、おたふく風邪、精巣炎、前立腺炎

鼻粘膜のびらん、壊死、軟骨および骨破壊が発生する可能性があり、鼻中隔の穿孔または鼻骨および軟骨の崩壊による鼻垂を引き起こすことが多いが、丘疹、水疱、虚血性潰瘍および皮下結節、皮下結節も引き起こす壊死性肉芽腫性血管炎は、関節滲出液にも関連している可能性があり、少数の患者はおたふく風邪、精巣炎、前立腺炎を患っている場合もあります。

ウェゲナー肉芽腫症の症状一般的な 症状小血管線維症壊死腎不全そばかすhemo血尿中鼻粘膜潰瘍なし運動障害胸痛血尿膜ブドウ膜炎

この病気は発症が遅く、全身症状には一般的な不快感、疲労、衰弱、食欲不振、体重減少、発熱があります。発熱はしばしば上気道感染、特に副鼻腔の二次感染に関連し、重大な活動性感染のない患者にも発生します。そして、病気の主な症状が発生し、最初の症状として鼻、咽頭、口腔症状および発熱を伴う患者の約2/3、関節痛、、皮膚、肺、耳の病変症状腎炎は他の全身症状を伴わない初期症状であることがあります。個々の患者は原因不明の高熱を最初の症状とします。患者の3分の2以上が鼻咽頭、口腔、原発性関節、皮膚、肺、眼に原発性病変を持っています。まれに、病理学的特徴、病因および臨床症状によると、疾患は週ごとの体型と限定型（不完全型）に分けられ、後者は3つのサブタイプに分けられます。

ボディタイプ

（1）呼吸器系：ほとんどの患者は難治性の上気道症状を呈します。典型的な臨床症状は、鼻分泌物の持続的な増加または膿と鼻汁の長期化です。鼻粘膜潰瘍と副鼻腔痛が同時に起こります。持続性の上気道感染症または副鼻腔炎は、数週間から数か月続くこともあり、激しい鼻詰まり、鼻血、鼻痛、鼻粘膜破壊後に壊r性鼻炎が発生する可能性があり、鼻粘膜びらんも発生する可能性があります、壊死、軟骨および骨破壊は、鼻骨および軟骨破壊の崩壊による鼻中隔穿孔またはaddle部鼻をしばしば引き起こし、一部の患者は上気道症状がなくなり始め、咳、hemo血、息切れ、胸痛および胸部不快感として現れる呼吸器症状、individual間筋痛、重度の喘息を伴う個々の患者、好酸球増加症、一過性肺浸潤、肺が乾いたときの聴診、湿った声、は移動性です。

（2）皮膚：患者の約半数は皮膚損傷を有しており、これもこの疾患の初期症状の1つです。臨床症状は異なります。アレルギー性血管炎、紫斑病、斑状出血、にきび、水疱、虚血性潰瘍が原因である可能性があります。そして、皮下結節、皮下結節は壊死性肉芽腫性血管炎の典型であり、皮膚病変は滲出性多形性紅斑、毛細血管拡張症および出血点として現れることがあり、上記病変は主に顔、手足、特に関節の伸展はより一般的であり、長期経過した高齢者は色素沈着と瘢痕形成を起こすことがあります。

（3）尿路系にはさまざまな程度の腎障害があり、これは体の体型の一般的な症状です。腎障害の明らかな症状がない患者もいますが、腎障害が発生して適切に治療されないと、通常急速に発症します。腎不全、腎炎の特徴を持たない患者の臨床および尿検査、腎生検で焦点性腎炎の組織学的変化が認められ、腎障害は血尿、タンパク尿、ネフローゼ症候群の特徴を示す一部の患者同時に、赤血球キャスト、透明キャスト、顆粒キャストが多数あり、これらの変化に続いて、乏尿または無尿があり、クレアチニンクリアランスの急激な低下や腎不全の他の検査室の変化が伴います。

（4）神経系：患者の約1/3が、神経症状、com睡、片麻痺、くも膜下出血、脳神経麻痺、髄膜炎などの血管炎または肉芽腫性損傷によって引き起こされる症状がある場合があります。運動障害と脳幹病変、末梢神経の関与は、典型的な結節性多発性動脈炎に似ており、神経血管性ジストロフィーのために発生する非対称性複合単神経炎でもあります。

（5）五感：患者の約3分の2が眼症状を呈し、その臨床的特徴は軽度の角膜炎から重度の強膜炎に及び、一部の患者は強膜軟化を引き起こす肉芽腫性強膜およびブドウ膜炎を呈します。副鼻腔炎の広がりまたは原発性顆粒内肉芽腫性血管炎、網膜動脈血栓症、鼻涙管閉塞、角膜潰瘍により、瞳孔、二次性眼lid下垂も起こりうるまた、眼痛、漿液性中耳炎もこの疾患の一般的な症状であり、通常は耳管の閉塞に続発しますが、鼓膜肉芽腫性破壊などの耳の構造にも発生する可能性があり、難聴の一部の患者は病気の原因になります症状。

（6）その他：一部の患者は、胃、十二指腸潰瘍、肉芽腫の形成、位置を特定できない腹痛、止血および血便、肝臓、脾腫、および肝機能異常を有する場合があります。

患者の約15％は、心膜炎、病巣炎、および冠動脈炎として現れる心臓の関与があり、心不全、心筋梗塞、および不応性不整脈に関連している可能性があります。

ほとんどの患者は、関節痛がある場合があり、関節液に関連している場合があり、関節症状は病変の活動を反映している場合があります。

2.限定タイプ

（1）I型以上は主に気道と肺の病変によって引き起こされます。咽頭の腫れと痛みの発症は後咽頭に複数の腫瘤を引き起こし、嚥下困難、痛み、さまざまな程度の出血を引き起こす可能性があります。咳、leg、hemo血および胸痛として現れる影または結節性影、このタイプには腎疾患はありません。

（2）II型は主に鼻、咽頭、口腔または眼の病変であり、多くは呼吸器症状を超え、副鼻腔炎または眼の病変が最初の症状であり、眼の病変は眼窩内腫瘤、眼球外および角膜潰瘍、臨床的および病理学は「仙骨偽腫瘍の炎症」と誤診されやすい。ウェゲナー肉芽腫性眼病変および眼窩内炎症性偽腫瘍の識別は表1に示されている。眼病変は2つのタイプに分類される：1つの隣接タイプ：より上気道病変は脳梁に広がって肉芽腫を形成し、目は重く、傍管腔の浮腫、眼底出血、静脈拡張、2つの病巣：壊死性血管による両側周辺角膜周辺潰瘍しばしば角膜病変を伴う毛様体血管閉鎖の炎症により引き起こされる。

（3）III型：このタイプの中枢神経系、皮膚損傷または細網内皮系過形成が最初の症状であり、com睡、尿失禁、発疹、高熱、肝脾腫、全身性リンパ節腫脹、心臓症状または単純症状として現れる腎臓病の交感神経症状。

ウェゲナー肉芽腫検査

1.血液ルーチンがあり、赤血球沈降速度が1/3である患者は、中程度の貧血、軽度から中程度の白血球増加、時には白血球の総数が（10-20）×109 / Lに達し、好中球が大幅にカウントされます。白血球減少症をご覧ください。血小板減少症がありますが、血小板減少症の活動期、時には好酸球増加症では、赤血球沈降速度のあるすべての患者がさまざまな程度に増加します。

2.尿ルーチンは、タンパク尿、血尿、尿細管尿で見られます。

3.便の定期的な潜血検査は時々陽性です。

4.生化学検査を受けた一部の患者は肝機能に異常があり、尿毒症が起こると血中BUNが上昇し、尿毒症のその他の血液生化学的異常が観察されます。

5.リウマチ因子陽性の患者の半数以上の免疫学的検査、より一般的なIgAの増加、IgEの上昇、正常またはわずかに上昇した補体、免疫複合体およびC反応性タンパク質陽性、ほぼ1を検出可能HBsAg陽性の3人の患者、ループス細胞は陰性であり、少数の患者は抗核抗体および抗SS-A、SS-B抗体陽性であった。

抗好中球顆粒抗体（ANCA）はWG、特にC-ANCAの診断に特異的であり、アクティブWGの90％以上が陽性であり、治療後の寛解期間によりANCAが陰性になることがあります。これは、ANCAが疾患の活動性と有効性の指標として測定できます。

X線検査では通常、発症段階で肺に異常はありません。場合によっては、肺にX線の変化がないことがあります。患者の半数以上が、肺血管炎および肉芽腫の形成による肺間質の増強および単一または複数のサイズを有することがあります。結節と腫瘤は直径が数ミリから数センチまで変化します。腫瘤の輪郭は明確に定義でき、転移性腫瘍に似ており、末梢炎症のためにぼやけて不規則になることがあります。 2の場合、病状が改善するにつれて空洞が減少し、病気が再発すると病気が増加し続ける可能性があります。空洞が形成され始めると、壁の厚さが厚くなり、内壁が不規則になります。その後、それは薄壁の空洞に発展し、薄壁の嚢胞に似ています。これらの兆候はより診断的です基準値。

CT検査：両側に異なるサイズの複数の結節の典型的な症状、エッジは滑らかまたはわずかにぼやけており、約1 / 3〜1 / 2は厚肉であり、内壁は粗く不規則であり、治療後に空洞を薄くすることができます。消失すると、患者の約20％が単一の結節を示し、これは大きな空洞の変化を示す可能性があり、気管支内病変は閉塞性肺炎または無気肺を引き起こす可能性があります。

さらに、少量の胸水が発生する可能性がありますが、壊死病変の破裂、血液気胸、肺高血圧、肺門の血管拡大、肺門リンパ節拡大のいくつかのケース、心筋病変または心膜液浸出、心臓の影一般性は拡大され、他のリウマチと同様に、特徴的ではありません。

他のX線所見は、鼻の軟部組織塊、副鼻腔の炎症性変化および近くの骨破壊であり、断層撮影は喉頭および気管肉芽腫を示すことができます。

ウェゲナー肉芽腫の診断と診断

診断

この疾患の診断は、臨床的および組織病理学的所見に依存します：1気道全体の典型的な壊死性肉芽腫性血管炎; 2肺および皮膚の壊死性血管炎; 3焦点性壊死性糸球体腎炎。

限局性ウェゲナー肉芽腫は、組織生検だけでは診断できません。慢性炎症と誤診されやすいため、臨床症状と組み合わせる必要があります。疑わしい症例については、以下の病理学的検査を行うことができます。組織過形成; 2つの目、口腔粘膜の潰瘍、壊死または肉芽腫; 3つの目に見える肺の陰影または空洞;紫斑、紅斑、壊死または潰瘍を伴う皮膚4つ;明確に診断できる腎生検5つ。

1990年に、アメリカリウマチ学会の分類と診断基準は高い応用価値を持ちます。

鑑別診断

他の肉芽腫性炎症、血管炎性疾患と区別するために注意が必要です。

1.肺出血腎炎症候群病理学的検査により、抗糸球体基底膜抗体および蛍光抗体がin vivoで検出され、線形IgGを検出することが示されたが、これはウェゲナー肉芽腫症とは異なる。

2.リンパ腫様肉芽腫に加えて、上気道の病変がなく、糸球体リンパ様浸潤を示す腎生検があります。これは、この疾患で確認できます。

3.特発性正中線肉芽腫は、顔面および上気道の部分的な破壊であり、腎生検により疾患と区別することができます。

4.好酸球増加症を伴うその他のウェゲナー肉芽腫症も、特にアレルギー性肉芽腫、発熱を伴う好酸球増加症を引き起こす多くの原発性疾患と区別されるべきです。 、発作性喘息、好酸球増加症が特徴であり、組織病理学的変化は主に好酸球浸潤であり、病変を囲む上皮細胞は放射状に配置され、影響を受ける血管は中小動脈、細動脈、細動脈、静脈および毛細血管である副鼻腔炎の臨床症状およびX線の特徴はなく、さらに、ウェゲナー肉芽腫症の肺症状およびX線の特徴もアレルギー性肉芽腫とは大きく異なります。

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