マチャド・ジョセフ病

マシャド・ジョセフ病の紹介 マシャド・ジョセフ病（MJD）は、最初の2つの姓（AntoneJosephとMachado）にちなんで名付けられ、アゾレス諸島の病気のためにアゾレス病としても知られています。性的変性神経系変性疾患。 マシャド・ジョセフ病は、小脳性運動失調、錐体路徴候、異常な筋緊張および強直性および他の錐体外路症候群、手足を伴う遺伝性脊髄小脳性運動失調の一種です（III型、SCA3）筋萎縮および感覚障害、眼球外腱、眼振は、常染色体優性遺伝によって特徴付けられます。 この病気はポルトガルの血統の遺伝性疾患であると考えられていた中野（1972）によって最初に報告されましたが、近年黒人と黄色の家族でも発見されました。 中国は1988年に初めて報告されたため、ここに個別にリストされています。 基礎知識 病気の割合：発生率は約0.006％-0.01％です 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：運動失調

マシャド・ジョセフ病の原因

（1）病気の原因

以前の研究では、マチャド・ジョセフ病遺伝子（MJD1）が染色体14q32.1領域にあり、3番目の端近くの遺伝子の3番目のエクソンが不安定なCAGリピートであることが示されています（C：シトシン; A：アデニン） ; G：グアニン）、MJD1遺伝子産物であるアタキシン-3をコードし、ポリグルタミン鎖、アタキシン-3の正常な機能はまだ不明であり、その延長変異はマチャド-ジョセフ病につながり、そのCAGコピー数は60〜 84（通常のCAGコピー数は14〜47）、エンコードされたポリグルタミン鎖は疾患のタンパク質基盤である可能性があり、神経系に毒性効果があります。

（2）病因

研究により、変異体アタキシン-3は培養細胞およびMJD患者の損傷領域に組み込まれ、神経核内封入体（Nll）のニューロン形成を引き起こし、感染細胞の死を引き起こすことが示されています。

MJDは、CAGリピートによって引き起こされる少なくとも8つの神経変性疾患（ハンチントン病、SCA1など）の1つです。CAGリピートの数は、病理学的変化の重症度と正の相関があります。変性の関係は不明です。

Wangらは、アタキシン-3が2つのヒト酵母DNA修復タンパク質のホモログRAD23、HHR23AおよびHR23Bと相互作用し、アタキシン-3がヌクレオシドの後者であるHHR23タンパク質のN末端ユビキチン様領域と相互作用することを発見しました。さらに、HHR23Aは、アタキシン3によって補完され、変異体アタキシン3によって形成された核封入体に入ります。この結果は、この相互作用がMJDに存在する可能性のあるアタキシン3の正常な機能に関連していることを示唆しています。 HHR23機能不全タンパク質。

Isica et al。とYasuhiroは、マチャド-ジョセフ患者の6から12の組織のCAGリピートを比較し、異なる組織、つまりマチャド-ジョセフ病の患者は体細胞モザイク現象（SM）を持っているが、 1998年に、Cancelらは、マチャド・ジョセフ病の患者にはSMが存在しない可能性があることを報告した。Limaらは、高度に反復するCAGハプロタイプが早期発症年齢に関連すると考えた。

Van Alfenらは、オランダの家族には4世代2世代のCAGリピート数53-54があったことを報告しましたが、最も若いものは不穏な脚症候群と筋線維の不随意収縮を伴う感覚運動性軸索運動を示しました。多発神経障害、著者らは、CAGの繰り返しの数は病因に関係しており、落ち着きのない脚症候群と末梢神経損傷に関係していると考えています。

Zhou Yongxingは、4人の家族の15人の患者と18人の健康な人の遺伝子コード領域の3番目の末端でCAG（シトシンアデニングアニン）反復を分析しました。健常者（14〜40歳）と比較して、差は有意であり、さらに、発症年齢はCAGリピートの数と有意な負の相関がありました。臨床症状とCAGリピートの数との間に有意な相関はありませんでした。 CAGリピートの数には世代間不安定性があることがわかりました。この不安定性は、臨床遺伝的早発現象の分子遺伝学的基礎です。ShaoZiqiangらは、中国の4人のマチャドジョセフ病患者の30以上の組織のCAGを研究し、比較しました。繰り返しの数は、マチャド・ジョセフ病の患者のさまざまな組織でCAG繰り返しの拡大に違いはないことを示唆していますが、CAG繰り返しとそのエンコードされたポリグルタミン鎖は、病気のニューロンと他の正常組織細胞で異なる役割を果たします。組織球がCAGリピートとその発現産物であるポリグルタミン鎖の病原性の影響を受けやすいことは、マシャド・ジョセフ病において重要な役割を果たす可能性があります。

病理学的変化：病理学的には、中枢神経および末梢神経が広範囲に損傷を受けており、黒質および淡glo球の内側、脳幹および脊髄の運動ニューロン、および黒質、歯状核、橋として現れる歯状核の高度に選択的な浸潤、脳幹大脳核、クラーク列および前角細胞変性、軽度のグリア細胞増殖、少数は大脳皮質、視床、網様構造、下部オリーブ核および自律神経中枢に影響を与える可能性があります。

核の封入体の細胞毒性は議論の余地があるが、ニューロンの封入体はより多くの神経系が関与するCAGリピート病の神経病理学的特徴となっている。この部分では、このびまん性核病理マーカーはMJD、ハンチントン病、脊髄および球の筋萎縮に現れ、この核病理がCAGリピート病の多くのニューロンの特徴的な変化である可能性を示唆しています。核機能に何らかの影響があります。

山田らは、免疫組織化学により、ポリグルタミンが核内の多数のニューロンを拡張および蓄積することを実証し、これらの核異常には、従来の従来の病理を含む中枢および末梢神経系の多くのニューロンが関与する。大脳皮質、視床および自律神経中枢において、ポリグルタミン免疫組織化学によって示されるこれらの新しい関与部位は、最近の臨床的および神経放射線学的な皮質機能障害および自律機能障害と関連している可能性があります。

藤ヶ崎らの研究では、2つの異なる場合に、アタキシン3が核に追加され、核内の封入体形成プロセスに関与することが示されました。通常の脳では、ユビキチン陽性核封入体に原始アタキシン3が存在します。 marines coでは、アタキシン-3が、核内封入体に加えられ、病理学的拡大を欠いているポリグルタミン鎖の神経細胞核にさえ追加されることが示唆されていますMJD脳では、抗アタキシン-3抗体、抗ユビキチン抗体、モノクローナル抗体IC2などの免疫組織化学分析により、ポリグルタミン鎖の延長が特定され、異なる抗体によって認識されるNllの数と直径が異なることが示されました。生体内でのこれらの結果は、拡張アタキシン-3が中心を形成し、元のアタキシン-3が核に入り、中心部分を取り囲み、ユビキチン/ ATP依存性経路によって活性化されることを示唆しています。 -3は核に追加され、核内封入体を形成します。これは、アタキシン-3が、老化や神経細胞に作用するポリグルタミン鎖などの特定のストレス因子の神経毒性作用の下で作用することを示唆しています。 核へのビット。

Coutinhoは家族の病理学的症状を報告し、一般的な病変に加えて、感覚中枢、内側内側柱および細い束核、およびくさび束核の変性があります。

マシャド・ジョセフ病の予防

遺伝カウンセリング、予防措置には、近親者の回避、保因者遺伝子検査、出生前診断、および子供の出生を防ぐための選択的流産が含まれます。

マシャド・ジョセフ病の合併症 合併症、運動失調

マシャド・ジョセフ病は遺伝性の脊髄小脳性運動失調症の一種（III型、SCA3）で、小脳性運動失調、錐体路徴候、異常な筋緊張と張性、手足などの脳外症候群を伴う筋萎縮および感覚障害、眼球外腱、眼振が特徴的です。

マシャド・ジョセフ病の症状一般的な 症状眼振感覚障害錐体外路障害構音障害麻痺小脳性運動失調束形成睡眠障害運動失調性異形成ミオクローヌス

1.主な臨床的特徴

小脳性運動失調とさまざまな程度の錐体路徴候、錐体外路徴候または末梢筋萎縮が主な臨床的特徴です。

2.臨床分類

発症年齢の異なる患者の臨床症状はわずかに異なっていた。コウチーニョは、臨床症状に従って疾患を3つのタイプに分類した：タイプIは15％を占め、発症年齢はより早く、20〜30歳、錐体路徴候、錐体外路損傷徴候進行性の外眼筋麻痺は、顔面の筋肉、舌の筋肉のけいれん、軽度の小脳機能障害などの兆候が見られ、最速の進行は主に45歳で死亡しました;タイプII、ジョセフ病としても知られ、30％ 〜50歳、小脳機能障害および錐体路徴候を特徴とし、外眼腱の有無にかかわらず、錐体外路徴候なし、軽度の症状、死亡年齢は約60歳、III型はマシャド病としても知られ、 47％、発症年齢は後期、50〜60歳または60歳であり、小脳機能障害および運動神経腎症（対称性四肢筋萎縮）を伴い、眼球外腱および錐体を伴うまたは伴わない体の兆候、進行の遅さ、良好な予後、すべての患者が上記の3タイプを満たせるわけではなく、一部のケースではタイプ3が混在している麻痺は正の相関関係があり、III型MJDは核上眼筋麻痺と正の相関がある 平均長CAG高齢者および錐体徴候と関連するジストニア。

Maruvamaらは、CAGリピートの長さと臨床研究に基づいた新しい分類方法を提案しました：タイプA（思春期タイプ）：反射亢進およびジストニア、固有受容なし;タイプC（成人タイプ）：反射低下および固有受容、なしジストニア;タイプB（中間）：両者の間の混合型。

3.主な症状と徴候

初期の臨床症状はほとんどが運動失調歩行で、初期症状には軟口蓋、構音障害、垂直または水平眼振、まぶたの開きの困難、眼球の視覚の困難、後期の凸面、特に顔面が含まれます。口周囲および舌筋線維の振戦および萎縮、眼拘縮、一部の患者には顔面または軟横隔膜ヘルニアがあり、V、VII、IX〜XII脳神経支配筋の関与、筋硬直、および病理学的徴候正の錐体路徴候また、運動亢進およびジストニア、手足などの錐体外路徴候、四肢の筋肉振戦および終末筋萎縮が見られることもあり、視床下部の振動損失もあり、患者の約3分の1が脊柱側have症になります。弓の形をした足、クラブ、その他の骨変形の症状。

この病気の眼球運動障害は非常に特徴的です。ほとんどの場合、眼球外筋痙攣、衝動的な眼球運動障害、その他の異常な眼球運動、水平または垂直眼振がありますが、眼球突出、複視、視神経萎縮、網膜色素変性などもあります。目の病気。

Schols et alは、患者の45％が下肢静止不能症候群を有しており、常染色体優性小脳性運動失調症の他の患者はまれであると報告しました。加齢に伴う長期持続性疾患および脳幹の関与。

清水は、日本のMJDファミリーの12症例の眼球運動異常の異常を分析しました.12症例は、上眼麻痺、水平方向の凝視、障害物の収束、ほとんどの障害物の急激な掃引、眼球運動障害の追跡、目を開いたものでした。困難、眼球突出、視覚障害、方形波ジャークなどのいくつかの症状、瞳孔形状および光反応は正常であり、著者はこの家族の臨床症状と組み合わせて、剖検、病理学的所見：脊髄小脳の症例も報告した束変性、クラーク柱、前角、歯状核および黒質緻密部ニューロン、眼神経核ニューロンは著しく失われ、エディンガー・ウェストファール核は比較的保存され、滑車核はわずかに関与し、核は比較的無傷、前庭核ニューロンの減少、上腕骨を含む中脳背部、前部および後部の結合ニューロン、脱髄、神経膠症、内側縦梁変性、著者は剖検症例動眼核と考えているエジンガー・ウェストファール核は比較的保存されていますが、これは特徴的な病理学的所見です。

マシャド・ジョセフ病チェック

末梢血リンパ球、羊水、絨毛膜絨毛などのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検出は、MJD遺伝子のCAGリピート伸長の数を示すことができます。

脳のMRI検査では、脳幹と小脳の萎縮が見られることがあります.T2強調画像では、M2D患者は大脳橋の45.2％という高い信号を示しましたが、散発性の脳橋小脳萎縮患者は高い信号を示し、対照群には高い信号がありませんでした。 MJD患者のMRI機能は、小脳の遠心性および求心性の影響を受け、前頭側頭葉および淡glo球は萎縮しました。

マシャド・ジョセフ病の診断

診断

診断基準は次のとおりです。

1つの常染色体優性遺伝。

2主な神経系の症状には、錐体路徴候を伴う小脳性運動失調（タイプII）、ジストニア安定性（タイプI）などの錐体外路徴候の程度、または末梢性筋萎縮および感覚障害が含まれます。 （タイプIII）。

進行性の外眼筋麻痺、顔面の筋肉、舌の筋肉の振戦、眼球突出などの3次的ではあるがより具体的な兆候。これらの兆候は必須ではありませんが、発端者家族の身体検査の実施に役立ちます。患者の早期診断に役立ちます。

Hsiehらは、PCRを使用してMJD遺伝子によって延長されたCAGリピートの数を検出しましたが、これは患者、前兆、出生のためのシンプルで信頼性が高く、手頃な価格の診断方法と考えられています。事前診断。

鑑別診断

オリーブポニウス小脳萎縮（OPCA）はMJDに類似した眼球症候群を持っている可能性があります。清水はシャイドラー症候群（SDS）の眼球運動障害を27例のOPCAと比較し、収束が不可能である、水平眼振、垂直性を発見しました視線の制限、温水応答透視法の視覚的阻害の欠如、OPCAの発生率は非常に低く、差は統計的に有意であり、まぶたの開口は困難であり、眼の外眼球および不随意運動はMJDに特有であるため、眼球運動のサブコンポーネント分析、MJDおよびOPCAの識別は有益です。

この病気は典型的なものであり、レボドーパにも有効ですが、同時に、錐体および小脳の兆候、末梢神経障害、前角細胞などの機能障害を特定することができます。

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