Ipercolesterolemia familiare

Introduzione all'ipercolesterolemia familiare L'ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia ereditaria autosomica dominante. La patogenesi di questa malattia è l'assenza o l'anomalia dei recettori LDL sulla superficie della membrana cellulare, portando ad un metabolismo LDL anormale nel corpo, con conseguente colesterolo totale nel plasma ( I livelli di TC) e i livelli di lipoproteina-colesterolo a bassa densità (LDL-C) sono elevati. Conoscenza di base Proporzione della malattia: esiste una predisposizione genetica, i familiari hanno questa malattia, il tasso di incidenza è di circa lo 0,5% -0,7% Persone sensibili: nessuna popolazione specifica Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: aneurisma della malattia coronarica

La causa dell'ipercolesterolemia familiare

(1) Cause della malattia

La causa dell'FH è la mutazione naturale del gene del recettore LDL: Goldstein e Brown identificano diversi tipi di mutazioni genetiche, tra cui delezioni, inserzioni, mutazioni senza senso e mutazioni missenso. Finora sono state trovate dozzine di mutazioni del gene del recettore LDL. Diviso in cinque tipi principali:

1. Mutazione di classe I.

È caratterizzato dal fatto che il gene mutante non produce un recettore LDL misurabile e non esiste un recettore LDL sulla membrana cellulare, è il tipo più comune di mutazione, che rappresenta oltre la metà delle mutazioni rilevate, ed è rilevato dall'anticorpo policlonale o monoclonale del recettore anti-LDL. È confermato che il gene del recettore LDL di questo tipo di mutazione difficilmente produce o produce solo una quantità molto piccola di precursore del recettore LDL, quindi il gene del recettore LDL mutante è un allele nullo, noto anche come mutazione sintetica senza recettore, ed è chiamato come Recettore-O (RO), la base molecolare delle mutazioni di classe I può includere mutazioni puntiformi nel gene del recettore LDL, portando alla fine prima della codifica per il recettore; le mutazioni del promotore bloccano la trascrizione dell'mRNA; introni ed esoni Le mutazioni alla giunzione causano splicing anormale di mRNA e delezione di DNA di frammenti di grandi dimensioni. Recentemente, un paziente con recettori negativi ha trovato un frammento di 5,0 kb tra l'esone 13 del gene recettore LDL e la sequenza Alu dell'introne 15. L'esone 13 si ricombina con Alu.

2. Mutazione di classe II

È caratterizzato dal disordine di maturazione e trasporto dei recettori LDL sintetizzati dai geni mutanti e i recettori LDL sulla membrana cellulare sono significativamente ridotti, che è anche un tipo comune di mutazione.Il gene mutante può produrre precursori del recettore LDL, molti dei quali hanno un normale peso molecolare. L'analisi, denominata R-120, ha rilevato che la modifica dell'elaborazione di questi precursori dei recettori è disordinata: le basi molecolari di questo tipo di mutazione non sono ben comprese e è stato dimostrato che questi recettori LDL possono essere anticorpi monoclonali contro i recettori LDL. Identificazione, indicando che non vi è alcun cambiamento nella struttura di questi precursori, Scheckman et al. Hanno studiato un enzima di conversione del lievito simile a una mutazione di classe II e hanno scoperto che questo difetto dell'enzima è principalmente causato da un singolo aminoacido nella catena del segnale idrofobico terminale NH2. Il cambiamento, risultante nella catena del segnale non può essere separato dalla proteina enzimatica, il tasso di questa proteina enzimatica nell'apparato del Golgi è solo il 2% del normale, il gene fosfatasi dell'acido di lievito induce mutazioni simili in vitro, risultando che la catena del segnale non può essere separata dal precursore del recettore Al fine di farcela nell'apparato del Golgi che elabora il disturbo di modificazione, la mutazione di tipo II colpisce principalmente la 1a e la 2a regione del recettore LDL, e la mutazione missenso è più comune, tuttavia, da un singolo gruppo amminico sostituzioni o delezione di DNA comma o causare il meccanismo di trasporto del recettore LDL maturo residui non impedite stata completamente chiarita nella cella.

3. Mutazione di classe III

È caratterizzato dal fatto che il recettore LDL sintetizzato dal gene mutante può raggiungere la superficie cellulare, ma non può legarsi al ligando. Il peso molecolare del gene del recettore LDL mutante è sostanzialmente normale, si chiama R-160b- e ha anche R-140b e -210b-, Le mutazioni di tipo III interferiscono con il normale legame tra il recettore e il ligando coinvolgendo la regione 1-recettore 2 ripetizione 2-7 o 2 regione ripetuta A. Gli studi hanno dimostrato che tali precursori del recettore LDL mutanti possono essere protetti dai recettori LDL. Il riconoscimento dell'anticorpo monoclonale da parte dell'organismo è inferiore di 40kD a quello del recettore maturo, il che indica che il processo di modifica del precursore del recettore è normale, tuttavia il legame recettoriale di 125I-LDL non supera il 15% del normale, suggerendo che il LDL maturo è interessato. La base molecolare per il legame di 125I-LDL all'anomalia può essere la sequenza aminoacidica del dominio di legame del recettore È noto che il dominio di legame del recettore LDL ha sette ripetizioni, ognuna delle quali ha omologia, e quindi la sequenza di DNA codificata. È facile da eliminare o formare una discrepanza nel diploide e la struttura del dominio di legame del recettore è anormale, con conseguente riduzione dell'affinità con LDL.

4. Mutazione di classe IV

Tali mutazioni sono principalmente causate dai recettori LDL maturi che raggiungono la superficie cellulare e non possono essere intrappolati e integrati nella cellula. Sebbene le cellule possano legarsi a LDL, ma non vi è alcuna migrazione interna, nota anche come mutazione interna con deficit di migrazione, che coinvolge la croce dei recettori LDL. Nella regione della membrana (regione 4) e nella regione della coda del terminale C (regione 5), Lehrman et al. Hanno mostrato che una singola mutazione di base nell'esone 17,18 del gene del recettore LDL può causare un difetto di spostamento verso l'interno, e recenti studi hanno anche scoperto che Due omozigoti FH mutanti di classe IV, il cui gene recettore LDL è stato mutato alla delezione di 5,0 kb e 7,8 kb, rispettivamente, tra l'introne 15 e l'esone 18 della regione non tradotta 3 ', formando Alu-Alu Ricombinazione di sequenza, i recettori per la sintesi cellulare mancano del dominio transmembrana e del dominio citoplasmatico: la maggior parte di questo recettore LDL troncato viene secreto nel terreno di coltura e solo una piccola parte aderisce alla superficie non risolta della superficie cellulare, sebbene possa legare LDL. , ma non si verifica alcun spostamento interno.

Mutazione 5.V

Questo tipo di mutazione del recettore LDL si verifica nell'omologo precursore del fattore di crescita epilogo, che è caratterizzato dalla sintesi di recettori LDL, che si legano a LDL e conseguente spostamento interno, ma il recettore non può essere riciclato sulla membrana cellulare. Dopo che il recettore LDL difettoso si lega a LDL ed entra nella cellula, entrambi non possono essere separati e vengono contemporaneamente degradati nel lisosoma.

Inoltre, Lehrman ha riferito che l'incidenza di FH in Libano è elevata: lo studio del gene recettore LDL su quattro pazienti omozigoti FH ha scoperto che la mutazione genetica si è verificata nel mezzo della mutazione codificante nel secondo dominio contenente la sequenza Cys e la mutazione è stata terminata. Risultati Il recettore LDL manca della catena dello zucchero O-linked, del dominio transmembrana e del dominio citoplasmatico e vengono eliminati un totale di 160 residui di aminoacidi.Questo gene mutante del recettore LDL è chiamato "allele libanese".

Recentemente, Kajinami et al. Hanno studiato 35 geni del recettore eterozigoti FH non correlati, quindi hanno analizzato i geni del recettore LDL di questi due membri della famiglia e si è scoperto che tutti i pazienti con FH hanno mostrato gli stessi frammenti anomali del DNA del recettore LDL a causa dei loro Entrambi sono coltivati ​​nella zona di Tonami in Giappone e questi pazienti sono chiamati "FH-Tonami".

(due) patogenesi

Difetti nei recettori delle LDL possono causare doppie anomalie nel metabolismo delle LDL in vivo, ovvero aumenti della produzione di LDL e rallentamento della decomposizione.L'anomalia più rilevante è che LDL è degradato dal catabolismo plasmatico e l'iniezione endovenosa di LDL marcata con radionuclide nella norma Nel corpo umano, il tasso catabolico medio di LDL nel plasma entro 24 ore è stato del 45%; lo stesso LDL è stato iniettato per via endovenosa in pazienti con eterezigote FH, il tasso catabolico medio di LDL plasmatico entro 24 ore è stato del 28,7%; e il tasso catabolico medio di LDL nei pazienti omozigoti Al 17,6%, questi risultati supportano la FH omozigote a FH omozigote e poiché l'attività del recettore LDL diminuisce in vivo, anche la clearance di LDL dal plasma è ridotta.

Nei pazienti con FH, oltre al rallentamento del catabolismo delle LDL nel plasma, l'LDL viene prodotto in modo eccessivo nel corpo: quando il recettore LDL è normale, alcuni IDL possono essere assorbiti direttamente dal recettore LDL del fegato per catabolismo e l'altra parte dell'IDL viene trasformata. Per LDL, in FH, a causa di difetti del recettore LDL, il catabolismo diretto dell'IDL è bloccato, con conseguente maggiore conversione dell'IDL in LDL, quindi la produzione di LDL nei pazienti con FH è significativamente aumentata.

Prevenzione dell'ipercolesterolemia familiare

1. Attualmente non esiste una buona misura preventiva per questa malattia: è necessario rafforzare la comprensione della malattia da parte del personale di prevenzione e cura e comprendere i danni e le gravi conseguenze della malattia.

2. I pazienti con questa malattia dovrebbero prendere l'iniziativa di ricevere un trattamento dietetico a basso contenuto di grassi e di carboidrati e utilizzare tempestivamente farmaci ipolipemizzanti adeguati per aderire al trattamento.

3. I pazienti devono controllare regolarmente i loro lipidi nel sangue per mantenere livelli normali.

4. Prevenire attivamente le complicazioni.

Complicanze familiari dell'ipercolesterolemia Aneurismi coronarici di complicanze

La percentuale di pazienti con malattia coronarica è significativamente aumentata in questa malattia, ad esordio precoce, grado grave, prognosi sfavorevole; inoltre, aortica (aorta discendente, arteria carotidea, ecc.) Estesa aterosclerosi; espansione simile all'aneurisma coronarico.

Ipercolesterolemia familiare sintomi sintomi comuni soffio aterosclerotico vodero nodulare angina calcificata

Secondo il numero di recettori I-DL, ci sono due tipi: ipercolesterolemia familiare omozigote e ipercolesterolemia familiare eterozigote.

L'ipercolesterolemia familiare omozigote è estremamente rara clinicamente, con un tasso di solo un milione. A causa della mancanza di recettori LDL, questi pazienti hanno alti livelli sierici di colesterolo totale poco dopo la nascita, generalmente tra 18,1 e 31,1 mmol / L. Tumori gialli della pelle e tumori del mioma giallo possono verificarsi in molte parti del corpo mentre invecchiano. La maggior parte dei pazienti ha aterosclerosi grave ed estesa prima dei 40 anni. Coronarica, carotide, iliaca, femorale, ecc. Sono colpiti e muoiono anche a 3 anni.

L'ipercolesterolemia familiare eterozigote non è rara nella pratica clinica. Il numero di recettori LDL in questi pazienti è solo la metà del numero normale, quindi il livello sierico totale di colesterolo è significativamente superiore a quello delle persone normali.Il livello sierico totale di colesterolo nella maggior parte dei pazienti può raggiungere 9,1-12,9 mmol / L, accompagnato da tumore cutaneo giallo. E l'insorgenza di mioma del miocardio. I pazienti hanno spesso una cardiopatia coronarica prematura, mentre i pazienti di sesso maschile di solito presentano sintomi di malattia coronarica tra i 40 e i 50 anni, mentre le pazienti di sesso femminile sono circa 10 anni più tardi degli uomini.

Controllo dell'ipercolesterolemia familiare

1. La concentrazione plasmatica di colesterolo è aumentata di oltre 9,1 mmol / L (350 mg / dl), generalmente non associata a ipertrigliceridemia, ma circa il 10% dei pazienti con FH ha anche ipertrigliceridemia.

2. Il LDL-C nel sangue viene continuamente aumentato.

3. Determinazione della funzione del recettore LDL

Il metodo di coltura cellulare viene utilizzato per determinare la funzione del recettore LDL, che è utile per la diagnosi di FH.Il primo metodo riportato è quello di coltivare 125 iodio (125I) insieme a fibroblasti di pazienti e quindi eseguire 125I combinato con 125I migrazione interna. 125I test di degradazione e confrontato con il normale controllo dei fibroblasti umani, FL può essere diagnosticato se l'attività del recettore LDL è inferiore al 25% della norma.

4. Sistema ecografico di tipo B: il più sensibile ai cambiamenti cardiovascolari nei pazienti con esame FH e follow-up. L'ecografia in modalità B può spesso trovare sclerosi della radice aortica, sclerosi della radice aortica che peggiora gradualmente e calcificazione della valvola aortica e / o aortica L'arteria coronaria sinistra è stenotica.

5. Angiografia coronarica: il 15% di essi presentava una dilatazione coronarica simile all'aneurisma (riferita alla limitazione o dilatazione diffusa dell'arteria coronarica, che era da 1,5 a 2 volte più grande dell'arteria coronarica normale adiacente), mentre i controlli corrispondenti all'età e al sesso Solo il 2,5% dei pazienti (pazienti non-FH con malattia coronarica) aveva una dilatazione coronarica simile all'aneurisma e, allo stesso tempo, la dilatazione coronarica simile all'aneurisma era risultata correlata negativamente con i livelli plasmatici di HDL-C. Pertanto, i pazienti con FH erano considerati inclini alla malattia coronarica simile all'aneurisma.

Diagnosi e diagnosi di ipercolesterolemia familiare

Criteri diagnostici

1. Basi diagnostiche dell'ipercolesterolemia familiare semplice

(1) La concentrazione di colesterolo plasmatico supera 9,1 mmol / L (350 mg / dl) e non vi è quasi alcuna difficoltà nella diagnosi di FH.

(2) Il plasma LDL viene continuamente aumentato e può essere rilevato dopo la nascita.

(3) Se vengono combinate le seguenti altre prestazioni, la diagnosi di FH è più supportata:

1 Il paziente stesso oi suoi parenti di primo grado hanno uno xantoma tendineo.

2 I pazienti con parenti di primo grado hanno ipercolesterolemia.

3 Pazienti con membri della famiglia hanno riscontrato ipercolesterolemia durante l'infanzia.

2. Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La concentrazione plasmatica di colesterolo è compresa tra 6,5 ​​e 9,1 mmol / L (da 250 a 350 mg / dl) e se è presente anche una delle altre caratteristiche, è possibile effettuare la diagnosi di FH.

In base all'anamnesi familiare del paziente, all'età in cui è stato rilevato e ai livelli plasmatici di colesterolo, sono stati presentati i criteri diagnostici per la FH (Tabella 1) con specificità e sensibilità rispettivamente del 98% e dell'87%.

Diagnosi differenziale

Ciò che deve essere distinto dall'FH è l'ipercolesterolemia multi-gene: in generale, i tipici pazienti con ipercolesterolemia multi-gene hanno livelli di colesterolo plasmatico lievemente elevati, che non si manifestano durante l'infanzia e non sono accompagnati da tendine giallo. I tumori non mostrano ereditarietà dominante nei parenti di primo grado, tuttavia una storia familiare positiva di cardiopatia coronarica ad esordio precoce non aiuta nell'identificazione di entrambi, poiché sia ​​l'FH che l'ipercolesterolemia poligenica possono avere corone ad esordio precoce. Una storia familiare positiva di malattie cardiache, circa il 10% dei pazienti con FH ha anche ipertrigliceridemia, che è difficile da distinguere dall'iperlipidemia mista familiare, a meno che il paziente non abbia altre caratteristiche cliniche.

Il materiale in questo sito è destinato a essere di uso informativo generale e non costituisce un consiglio medico, una diagnosi probabile o trattamenti raccomandati.