Sindrome di Cushing

Introduzione alla sindrome di Cushing La sindrome di Cushings, nota anche come hvpercortisolismo o sindrome di Cushing, fu segnalata per la prima volta da Harvey Cushing nel 1912. L'intrinseca è una sindrome clinica caratterizzata da alta cortisolemia causata da molteplici cause, principalmente caratterizzata da faccia di luna piena, aspetto multi-sangue, obesità centripeta, emorroidi, strisce viola, ipertensione, diabete secondario e Osteoporosi e così via. Le manifestazioni cliniche della tipica sindrome di Cushing sono principalmente dovute alla secrezione eccessiva a lungo termine di cortisolo, che provoca gravi disturbi del metabolismo di proteine, grassi, zucchero ed elettroliti e interferisce con la secrezione di vari altri ormoni. Inoltre, un'eccessiva secrezione di ACTH e un'eccessiva secrezione di altri ormoni adrenocorticali possono anche causare manifestazioni cliniche corrispondenti. Conoscenza di base La proporzione della malattia: il tasso di incidenza è di circa 0,001% -0,003% Persone sensibili: nessuna popolazione specifica Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: calcoli renali, ipertensione, arteriosclerosi cerebrale, sindrome dell'ovaio policistico

Causa della sindrome di Cushing

Cortisolo iatrogeno (10%):

L'uso a lungo termine di glucocorticoidi nel trattamento di alcune malattie può portare a manifestazioni cliniche di cortisolo, che è molto comune nella clinica, causata da ormoni esogeni, che possono essere gradualmente ripristinati dopo l'interruzione del farmaco, ma l'uso a lungo termine di glucocorticoidi può essere utilizzato in grandi quantità. Il feedback inibisce la secrezione di ACTH dalla ghiandola pituitaria, causando atrofia della corteccia surrenale. Una volta che il farmaco viene interrotto, può portare a una serie di manifestazioni di disfunzione corticale e persino crisi. Pertanto, si deve notare che l'uso a lungo termine di ACTH può anche causare cortisolo.

Iperplasia surrenalica bilaterale ipofisaria (15%):

L'iperplasia surrenalica bilaterale è causata da un'eccessiva secrezione di ACTH nella ghiandola pituitaria.I motivi sono: 1 tumore ipofisario, tumore basofilo più comune, anche visto nel cromoblastoma; 2 ipofisi non evidente tumore, ma aumento della secrezione di ACTH, generalmente considerato essere A causa dell'eccessiva secrezione del fattore di rilascio di corticotropina (CRF) nell'ipotalamo, solo il 10% circa dei tumori ipofisari può essere trovato clinicamente, in questo caso il cortisolo plasmatico ha raggiunto un livello anormalmente elevato a causa della secrezione ipofisaria di ACTH. L'aumento non è sufficiente per causare una normale inibizione del feedback, ma il desametasone orale ad alte dosi può ancora avere un effetto inibitorio.

Iperplasia surrenalica bilaterale causata da lesioni extracorporee (15%):

Carcinoma polmonare bronchiale (in particolare carcinoma a cellule di avena), carcinoma tiroideo, carcinoma timico, carcinoma rinofaringeo e tumori originati dal tessuto della cresta neurale a volte secernono una sostanza simile all'ACTH con un effetto biologico simile all'ACTH, causando corteccia surrenale bilaterale Iperplasia, la cosiddetta sindrome eterologa dell'ACTH, questi pazienti spesso presentano anche evidente atrofia muscolare e ipopotassiemia, la secrezione di sostanze ACTH nella lesione è autonoma, desametasone orale ad alte dosi nessuna inibizione, resezione o cura della lesione Successivamente, la malattia si è gradualmente attenuata.

Tumori corticali surrenali (5%):

Gli adenomi surrenali per lo più benigni, un piccolo numero di adenocarcinomi maligni, la crescita tumorale e la secrezione dell'ormone adrenocorticale sono autonomi, non controllati dall'ACTH, a causa della secrezione di un gran numero di corticosteroidi, il feedback inibisce la secrezione dell'ipofisi Funziona in modo tale che la concentrazione di ACTH plasmatico sia ridotta, in modo che la normale corteccia surrenale della parte non tumorale sia ovviamente atrofizzata. In questo tipo di pazienti, se l'ACTH è eccitato o è inibita un'alta dose di desametasone, la quantità di secrezione di cortisolo non cambierà e i tumori corticali surrenali sono particolarmente Nei tumori maligni, 17 chetosteroidi nelle urine sono spesso significativamente aumentati.

I tumori corticali surrenali sono per lo più adenomi benigni singoli, generalmente di diametro compreso tra 3 e 4 cm, con colore giallo-brunastro e capsula intatta. La morfologia e la disposizione delle cellule tumorali sono simili a quelle delle cellule corticali surrenali. L'adenocarcinoma è spesso grande, esagerato e infiltrante. O diffuse agli organi circostanti, spesso con linfonodi e metastasi a distanza, le cellule sono caratterizzate da cellule maligne e i tumori corticali surrenali senza funzione endocrina non causano cortisolo.

Clinicamente, alcuni casi di iperplasia nodulare della ghiandola surrenale sono un tipo intermedio di iperplasia e adenoma: l'ACTH plasmatico può essere ridotto e il desametasone ad alte dosi non ha effetti inibitori.

Secondo le statistiche, il 70% dei casi clinici è iperplasia surrenalica bilaterale causata da lesioni ipofisarie, gli adenomi benigni rappresentano il 20-30%, gli adenocarcinomi surrenali maligni rappresentano il 5-10% e l'eccessiva secrezione di ACTH ectopica è rara. .

patogenesi

1. Le lesioni corticali surrenali primarie sono tumori primari della ghiandola surrenale, gli adenomi corticali rappresentano circa il 20% della sindrome di Cushing dell'adulto e gli adenocarcinomi corticali rappresentano circa il 5%. Nei bambini, oltre il 50% degli adenomi sono I tumori maligni e surrenali hanno funzioni di crescita e secrezione autonome e non sono controllati dall'ACTH secreto dalla ghiandola pituitaria, pertanto non sono dipendenti dall'ACTH. A causa dell'eccessiva secrezione di cortisolo dal tumore, il feedback inibisce il rilascio dell'ACTH ipofisario nel sangue dei pazienti. L'ACTH è così basso che la corteccia surrenale viene atrofizzata sui tumori controlaterali e ipsilaterali. L'adenocarcinoma è generalmente grande e cresce rapidamente. Oltre a secernere troppo cortisolo, secerne anche altri corticosteroidi (aldosterone) e androgeni surrenali; I pazienti con cancro possono avere un coinvolgimento dell'11β-idrossilasi e il 17-chetosteroide (17-ks) nelle urine dei pazienti è significativamente aumentato.I pazienti con adenocarcinoma surrenalico hanno mutazioni nel gene p53 sul braccio lungo del cromosoma 17 e il gene p53 è un Il gene soppressore del tumore, che può svolgere un ruolo di sorveglianza immunitaria, consente al corpo di cancellare in tempo la linea cellulare mutante e quando il gene p53 viene mutato o eliminato, l'effetto di sorveglianza immunitaria viene perso e la linea cellulare mutante può moltiplicarsi all'infinito e produrre pelle surrenale. I tumori maligni, tumori benigni nelle ghiandole surrenali, non hanno trovato gene p53 problemi, ma non è ancora chiaro il meccanismo per i tumori benigni.

Alcuni esperti ritengono che la natura del tumore sia correlata al difetto del braccio corto del cromosoma 11; la maggior parte dei tumori maligni ha un difetto del braccio corto del cromosoma 11, che può portare a sovraespressione di IGFII e crescita eccessiva di cellule atipiche.

2, tumore dell'ipofisi o disfunzione ipotalamo-ipofisaria secondaria al tumore dell'ipofisi o disfunzione ipotalamo-ipofisaria bilaterale iperplasia surrenalica, chiamata morbo di Cushing, che rappresenta circa il 70% della sindrome di Cushing nell'adulto, dovuta a tumore dell'ipofisi o La disfunzione ipotalamo-ipofisaria, l'eccessiva secrezione di ACTH, la stimolazione dell'iperplasia surrenalica bilaterale, possono causare un'eccessiva secrezione di cortisolo, è ACTH-dipendente.

Prevenzione della sindrome di Cushing

Diagnosi precoce, trattamento precoce, prevenzione delle complicanze.

[orientamento sanitario]

1. Istruire i pazienti nella vita quotidiana, prestare attenzione a prevenire le infezioni, mantenere la pelle pulita, prevenire traumi e fratture.

2. Chiedere ai pazienti di seguire correttamente una dieta equilibrata e assumere cibi a basso contenuto di sodio, alto contenuto di potassio e proteine.

3, prenda il medicinale secondo i consigli del medico, non ridurre arbitrariamente il medicinale o interrompere il medicinale.

4. Monitoraggio ambulatoriale regolare.

Complicanze della sindrome di Cushing Complicanze, calcoli renali, ipertensione, arteriosclerosi cerebrale, sindrome dell'ovaio policistico

1, alto calcio urinario e calcoli renali cortisolo promuove l'escrezione di calcio urinario, in modo che il calcio urinario sia aumentato in modo significativo, i pazienti a lungo termine possono formare calcoli renali con sindrome dei calcoli urinari e deposizione di calcio ectopico.

2, ipertensione e ipopotassiemia Ipertensione a lungo termine può portare a insufficienza cardiaca sinistra, arteriosclerosi cerebrale, ictus e moderata.

3, i pazienti con sindrome di Cushing con malattia infantile e infantile, stagnazione della crescita, ritardo della pubertà.

Gli studi hanno riportato che questa malattia può essere complicata da malattie come la sindrome dell'ovaio policistico e disturbi psicologici.

Sintomi della sindrome di Cushing Sintomi comuni Affaticamento Luna piena Faccia Obesità pesante Malinconia Mal di schiena malefico Obesità concentrata Diabete Aumento dei capelli Osteoporosi

Le manifestazioni cliniche della tipica sindrome di Cushing sono principalmente dovute alla secrezione eccessiva a lungo termine di cortisolo, che causa gravi disturbi di metabolismo di proteine, grassi, zucchero, elettroliti e interferisce con la secrezione di molti altri ormoni.Inoltre, la secrezione di ACTH è eccessiva e altre ghiandole surrenali L'eccessiva secrezione di corticosteroidi può anche causare manifestazioni cliniche corrispondenti.

1. Obesità centripeta I pazienti con sindrome di Cushing sono per lo più da lievi a moderatamente obesi, raramente hanno obesità grave, parte del viso e del tronco sono in sovrappeso, ma il peso è nell'intervallo normale L'obesità centripeta tipica si riferisce al grasso del viso e del tronco. Tuttavia, gli arti, inclusi i glutei, non sono grassi, la faccia di luna piena, il dorso di bufalo, la pancia sospesa e il cuscinetto adiposo della fossa sopraclaveare sono le manifestazioni cliniche caratteristiche della sindrome di Cushing.Un piccolo numero di pazienti, in particolare i bambini, può presentare come obesità omogenea, la causa dell'obesità centrale. Non è chiaro, si ritiene generalmente che l'ipercortisolemia possa aumentare l'appetito e rendere facilmente i pazienti obesi, ma il ruolo del cortisolo è promuovere la scomposizione del grasso corporeo, quindi negli arti sensibili al cortisolo predomina la decomposizione grassa, la diminuzione del grasso sottocutaneo, Oltre all'atrofia muscolare, gli arti sono ovviamente piccoli, la secrezione di insulina è aumentata durante l'ipercortisolemia e l'insulina favorisce la sintesi del grasso: di conseguenza, nel viso e nel tronco sensibili all'insulina, predomina la sintesi di grasso e la secrezione di adrenalina è anormale. Ha partecipato a anomalie nella distribuzione del grasso.

2, diabete e ridotta tolleranza al glucosio, circa la metà dei pazienti con sindrome di Cushing ha una ridotta tolleranza al glucosio, circa il 20% ha il diabete dominante, l'elevata cortisolemia rafforza la gluconeogenesi e può anche combattere il ruolo dell'insulina, L'uso del glucosio nelle cellule è ridotto, in modo da aumentare lo zucchero nel sangue e ridurre la tolleranza al glucosio, con conseguente diabete: se i pazienti hanno una potenziale predisposizione al diabete, il diabete ha maggiori probabilità di manifestarsi e la chetoacidosi è rara.

3, le manifestazioni cliniche del bilancio azotato negativo pazienti con sindrome di Cushing con decomposizione proteica accelerata, sintesi ridotta, quindi il corpo è in un bilancio azotato negativo per lungo tempo, il bilancio azotato negativo a lungo termine può causare: atrofia muscolare, i muscoli degli arti sono più evidenti; Il collagene è ridotto e la pelle è sottile, ampie linee viola, la fragilità capillare della pelle aumenta e si ottiene facilmente l'ecchimosi; la matrice ossea è ridotta, il calcio osseo è perso e si verifica un'osteoporosi grave, manifestata come lombalgia, facile frattura patologica, frattura I siti di predilezione sono costole e colonna vertebrale toracolombare; la ferita non è facile da curare. Non tutti i pazienti con la sindrome di Cushing hanno un tipico schema viola intenso e fiammeggiante. I pazienti con obesità semplice hanno spesso piccole linee viola, che dovrebbero essere annotate nell'identificazione. .

4, ipertensione e ipopotassiemia stesso cortisolo ha escrezione di sodio e potassio, alti livelli di cortisolo nella sindrome di Cushing è la principale causa di ipertensione e ipopotassiemia, oltre a cortisolo e corticosterone a volte indeboliti Aumento della secrezione di mineralcorticoidi, aumento totale del sodio corporeo, aumento del volume sanguigno, aumento della pressione sanguigna e lieve edema degli arti inferiori, aumento del potassio urinario, con conseguente ipopotassiemia e alto potassio urinario, aumento dell'escrezione di ioni idrogeno Avvelenamento indotto da alcali, la sindrome di Cushing è generalmente da lieve a moderata e anche l'ipopotassiemia è lieve, ma i pazienti con sindrome ectopica di ACTH e carcinoma adrenocorticale hanno un aumento significativo della secrezione di cortisolo. Allo stesso tempo, aumenta anche la secrezione di mineralcorticoidi deboli, quindi il grado di ipopotassiemia è spesso grave.

5, disturbi della crescita e dello sviluppo dovuti all'eccessiva inibizione del cortisolo della secrezione dell'ormone della crescita e al suo ruolo, inibizione dello sviluppo gonadico e quindi avranno un grave impatto sulla crescita e sullo sviluppo, i pazienti con sindrome di Cushing con insorgenza infantile, stagnazione della crescita, ritardo della pubertà, come C'è una frattura da compressione della colonna vertebrale e il corpo diventa più corto.

6. Disfunzione gonadica L'ipercortisolemia non solo influenza direttamente le gonadi, ma inibisce anche la secrezione di gonadotropine nell'ipotalamo-adenoipofisi.Pertanto, la funzione gonade dei pazienti con sindrome di Cushing è significativamente più bassa e la donna si manifesta come disturbi mestruali. Occlusione dei capelli, pochissima ovulazione normale, maschi con disfunzione sessuale, impotenza.

Oltre agli adenomi surrenalici, altre cause della sindrome di Cushing hanno vari gradi di androgeni surrenali deboli, come il deidroepiandrosterone e l'aumentata secrezione aumentata, questi stessi ormoni non sono forti, ma possono Nei tessuti periferici viene convertito in testosterone e, di conseguenza, i pazienti con sindrome di Cushing presentano spesso acne, pelosità delle donne e persino mascolinità delle donne, perdita di capelli, cuoio capelluto e olio sono comuni e questi androgeni deboli inibiscono anche le gonadi ipotalamici-ipofisarie. L'asse è un'altra causa di ipogonadismo.

7, sintomi mentali La maggior parte dei pazienti ha sintomi psichiatrici, ma generalmente più leggeri, che mostrano euforia, insonnia, disattenzione, instabilità emotiva, un piccolo numero di pazienti apparirà simile alla depressione maniacale o alla schizofrenia.

8, suscettibile alle infezioni I pazienti con sindrome di Cushing con funzione immunitaria sono inibiti, facili da avere una varietà di infezioni, come follicolite cutanea, periodontite, infezioni del tratto urinario, ipertiroidismo e espettorato del corpo, ecc., La tubercolosi stabile originale È possibile essere attivi.

9, calcio urinario alto e calcoli renali, elevata cortisolemia, l'assorbimento del calcio nell'intestino tenue è interessato, ma il calcio osseo viene mobilizzato, una grande quantità di ioni calcio viene scaricata dall'urina dopo essere entrata nel sangue, quindi, sebbene il calcio nel sangue sia a un livello basso o basso normale È stato riportato che l'output di calcio urinario normale, ma aumentato, incline ai calcoli urinari, è stato segnalato che l'incidenza dei calcoli urinari nei pazienti con sindrome di Cushing va dal 15 al 19%.

10, manifestazioni oculari I pazienti con sindrome di Cushing spesso hanno un edema di membrana combinato e alcuni possono anche presentare esoftalmo lieve.

Esame della sindrome di Cushing

1, i glucocorticoidi aumentavano, il ritmo di secrezione del giorno e della notte scompariva.

(1) Aumento del 17-idrossicorticosteroide urinario (17-OH), maggiore di 20 mg / 24 ore, come più di 25 mg / 24 ore, la diagnosi è più significativa.

(2) L'aumento del cortisolo libero (F) nelle urine supera 110 μg / 24 ore Poiché la F nelle urine riflette il livello di cortisolo delle 24 ore, è meno influenzata da altri fattori rispetto al cortisolo nel sangue, quindi il valore diagnostico è più alto.

(3) Il valore di base del cortisolo nel plasma (alle 8 del mattino) è aumentato, il ritmo circadiano è scomparso e la secrezione di cortisolo nel plasma umano normale ha il ritmo circadiano, che di solito è più alto alle 8 del mattino, ed è la metà delle 8 del pomeriggio alle 4 di sera. Alle 12, erano la metà delle 4 del pomeriggio e la secrezione dei pazienti con malattia di Cushing alle 4 e le 12 di sera non diminuiva o addirittura aumentava. Il normale ritmo di secrezione diurna scompariva. Naturalmente, quando si misurava il cortisolo nel sangue, la differenza di orario doveva essere esclusa. L'influenza di altri fattori sul ritmo circadiano previene la falsa malattia di Cushing.

2, il test ACTH nel plasma può identificare la malattia di Cushing dipendente dall'ACTH e la malattia di Cushing non dipendente dall'ACTH, l'ACTH ha anche un ritmo di secrezione diurna, il più alto alle 8 del mattino (valore di base a digiuno 10 ~ 100pg / ml), il più basso la sera; Cushing Il ritmo circadiano di ACTH è scomparso nei pazienti con malattia, iperplasia surrenalica e sindrome dell'ACTH ectopica, il valore misurato di ACTH nel plasma era più alto del normale, soprattutto quest'ultimo è più evidente, di solito più di 200pg / ml; e adenoma surrenalico o adenocarcinoma, a causa di Il cortisolo viene secreto in modo autonomo e l'ACTH dell'ipofisi presenta una evidente inibizione del feedback. Il valore misurato di ACTH nel plasma è inferiore al normale. Il valore di misurazione dell'ACTH a volte non è stabile. Poiché l'ACTH è una secrezione pulsata, la concentrazione plasmatica cambia notevolmente ed è sensibile. La peptidasi influenza la temperatura ed è facilmente assorbita sulla parete del tubo di vetro, pertanto il campione di sangue deve essere raccolto con un tubo di plastica con eparina e inviato al laboratorio a bassa temperatura. Il plasma deve essere separato il più presto possibile, congelato per essere testato o misurato il prima possibile. L'aumento dell'ACTH è clinicamente significativo e quando l'ACTH è basso, i fattori che influenzano l'operazione sono esclusi.

3, test di inibizione del desametasone a basso dosaggio

(1) 1 mg di test di inibizione del desametasone a mezzanotte: 1 mg di desametasone orale 1 mg a mezzanotte, 8 ore alle 8, cortisolo libero (F) nel sangue, come il 50% inferiore al giorno di controllo, che si dice inibisca; non può inibire La sindrome di Cushing è più probabile, questo metodo è in grado di identificare la maggior parte di "Cushing" e "Non-Cushing" e il metodo è semplice, spesso utilizzato come test di screening per la sindrome di Cushing; in Quelli che hanno assunto fenitoina, fenobarbital e rifampicina per accelerare il metabolismo del desametasone, quelli che hanno ricevuto terapia con estrogeni o tamoxifene (che ha aumentato le proteine ​​leganti il ​​cortisolo) e quelli che hanno sofferto Pazienti depressi endogeni, a causa della presenza di falsi positivi, alcuni ospedali effettuano test di soppressione del desametasone da 1,5 mg a mezzanotte.

(2) 2 mg di desametasone test di inibizione di 2 giorni (test di Liddle): desametasone orale 0,5 mg per 2 giorni consecutivi, una volta ogni 6 ore o 0,75 mg, una volta ogni 8 ore, analisi del sangue giornaliera dopo l'assunzione del farmaco Cortisolo libero (F) e F nelle urine delle 24 ore Se la F nel sangue dopo l'assunzione del farmaco, la F nelle urine delle 24 ore viene ridotta di oltre il 50% prima di assumere il farmaco, che può essere inibito, si esclude la diagnosi di "Cushin"; La diagnosi fu la sindrome di Cushing, e fu fatta anche la causa della diagnosi differenziale di Cushing.Il test di Liddle ebbe anche una reazione falsa positiva dal 15% al ​​20%. Deve essere combinato con F nelle urine delle 24 ore per migliorare l'accuratezza diagnostica. .

4, test di inibizione del desametasone ad alte dosi (DST)

(1) 8 mg di desametasone 2 giorni metodo: assumere desametasone (2 mg, una volta ogni 6 ore) per 2 giorni consecutivi, il sangue F e le urine delle 24 ore F dopo la somministrazione sono diminuiti del 50% rispetto al giorno di controllo. Per l'inibizione, per la proliferazione di Cushing e viceversa, considerare l'adenoma surrenalico o l'adenocarcinoma, la sindrome dell'ACTH ectopica e alcuni pazienti con iperplasia nodulare, possono essere combinati con altri test, test e ulteriori identificazioni.

(2) metodo del test di inibizione del desametasone (DST) da 8 mg durante la notte: metodo da 8 mg durante la notte per l'ora legale ad alte dosi semplificata, la sensibilità alla diagnosi della malattia di Cushing è dell'88% e la specificità è leggermente inferiore, circa il 60%, se si assumono farmaci Prima delle 8:00, 8:30, 9:00 e desametasone, 7:00, 8:00, 9:00 e 10:00, l'esame del sangue ACTH e il cortisolo, possono migliorare il DST 8 mg durante la notte, in modo che Maggiore sensibilità.

5, il test di eccitazione CRH per i pazienti con dosi elevate di 8 mg di ora legale non può essere identificato, può fare il test di stimolazione del CRH.

METODI: Le vene sono state aperte mediante tunnel sottocutaneo, il sangue è stato misurato da ACTH come controllo, quindi il CRH è stato iniettato a 1 μg / kg o 100 μg / tempo, il sangue è stato raccolto 15 minuti prima dell'iniezione e 0, 15, 30, 60 minuti dopo l'iniezione. Figura 1. Poiché i pazienti con adenoma possono secernere una grande quantità di sangue F e l'inibizione del feedback della ghiandola pituitaria, il valore di base è inferiore al normale. Non vi è alcuna evidente eccitazione dopo l'iniezione di CRH, cioè non vi è alcun picco. Nel caso della sindrome ectopica di ACTH, ACTH nel sangue Non influenzato dalla CRH, il valore di base della misurazione dell'ACTH è elevato e non vi è alcun picco di eccitazione, e i pazienti con iperplasia surrenalica, sia che si tratti di microadenomi ipofisari causati da iperplasia surrenalica bilaterale surrenalica o iperplasia nodulare, l'ACTH di base è maggiore Alto e può essere eccitato da CRH, ACTH ha un picco elevato dopo l'iniezione di CRH.

Dopo aver riassunto i risultati del test di stimolazione con CRH, Kay e altri hanno proposto: la percentuale di aumento picco-base: ACTH> 50%, F> 20% nel sangue è positiva, suggerendo la malattia di Cushing ipofisaria e l'ACTH è aumentata del <50%. F <20% nel sangue è una reazione negativa, che suggerisce la sindrome dell'ACTH ectopica o la sindrome di Cushing derivata dalle ghiandole surrenali, ma è stato confermato che esiste un falso negativo del 10% nel test CRH nell'iperplasia surrenalica. A vasopressina (AVP) per il test CRH, il nostro ospedale ha usato la neuroipofisina (neuronina) invece di AVP combinata con CRH, esegue un test eccitatorio, trovato nella Cushing ipofisaria (sia ghiandola surrenale diffusa) Quando iperplasia o iperplasia nodulare), dopo l'iniezione di neuroipofisina e CRH, l'ACTH può essere aumentato, il valore assoluto dell'incremento supera i 20 pg / ml e il valore assoluto di F nel sangue supera i 7 μg / dl. Nel Cushing derivato dalle ghiandole surrenali (come adenoma surrenalico), l'aumento dell'ACTH è inferiore a 20 pg / ml e l'aumento della F nel sangue è inferiore a 7 / μg / dl.

6, altri test

(1) Test del metoprone (methipone, nome chimico bispiridinone, Su4885, mitopirone, metyrapone):

Questo farmaco può inibire l'11-β-idrossilasi richiesta per la sintesi dell'ormone adrenocorticale, aumentare il numero di intermedi come l'11-deossicortisolo e ridurre la sintesi di cortisolo e corticosterone. 17-chetosteroidi nelle urine (17- Lo spostamento di KGS) o 17-OHCS è aumentato in modo significativo.

metodi:

Metodo orale: Metoprolone 2 ~ 3g / d, da 4 a 6 volte per via orale, e anche servito per 1 o 2 giorni.

Infusione endovenosa: metadone 30 mg / kg o 1,5-2,0 g sono stati aggiunti a 500 ml di soluzione salina normale e sono stati gocciolati in 4 ore.

Nei pazienti con normale funzionalità ipofisaria-surrenale, il 17-KGS o il 17-OHCS nelle urine sono aumentati più di 2 volte nelle urine 24 ore dopo il test. I risultati dell'iperplasia corticale erano gli stessi di cui sopra, mentre la secrezione di tumori corticali era autonomica tranne che per alcuni adenomi. Generalmente, non vi è alcuna risposta e la parte della sindrome eterologa dell'ACTH può essere aumentata.

(2) Mifepristone (nome commerciale: Xiyin, Ru486, mifepristone) Test eccitatorio: Ru486 inibisce in modo competitivo il legame del glucocorticoide al suo recettore e la sua affinità con il recettore dei glucocorticoidi è 3 volte quella del desametasone Pertanto, può bloccare l'effetto di feedback negativo del glucocorticoide sull'ipotalamo-ipofisi, facendo eccitare il sistema HPA.

Il suo meccanismo d'azione è il seguente:

1 normale meccanismo di inibizione del feedback cortisolo (F) del sangue libero di ACTH centrale, il normale recettore glucocorticoide è composto da tre parti, ovvero sito di legame ormonale, sito di legame al DNA e sito antigenico, in generale, legame al DNA Il sito è bloccato da due proteine ​​di shock termico, HSP90. Quando il sangue F si lega al sito di legame ormonale del recettore glucocorticoide (recettore citoplasmatico) delle cellule ACTH ipofisarie, può bloccare la proteina di shock termico (HSP90) nel sito di legame del DNA. Spargimento, esponendo il sito del sito di legame del DNA, consentendogli così di legarsi al modello di DNA nel nucleo, stimolando la trascrizione e la sintesi di alcuni "enzimi" inibitori, inibendo la regolazione della trascrizione e sintesi dell'ACTH.

Il meccanismo d'azione di 2 mifepristone (Ru486), nell'uomo normale, quando una certa quantità di Ru486 è legata in modo competitivo al sito di legame dell'ormone del recettore, non è possibile creare la proteina di shock termico (HSP90) che blocca il sito di legame del DNA. Lo spargimento, di conseguenza, non può legarsi al modello di DNA nel nucleo, l '"enzima" inibitorio della sintesi di trascrizione è notevolmente ridotto, l'effetto di inibire la regolazione della sintesi di ACTH è notevolmente ridotto, l'ACTH nel sangue è aumentato e F è aumentato di conseguenza. alta.

Il test Ru486 di un giorno, che utilizza 4 mg / kg di Ru486 per le persone normali, può aumentare l'ACTH e il cortisolo dopo aver assunto il farmaco di oltre il 30% rispetto al valore basale della giornata di controllo pre-dose. Pazienti con sindrome di Cushing, a causa del cortisolo nel sangue. L'aumento di 4 mg / kg di Ru486 non può inibire completamente in modo competitivo il legame del cortisolo e del suo recettore, quindi l'inibizione del feedback è meno debole, quindi i valori di ACTH e cortisolo (sangue, urine F) dopo l'assunzione del farmaco e il controllo pre-dose Rispetto al valore di base, non aumenta o aumenta di <30%, dicendo che non può essere eccitato, quindi il test può identificare "Cushin" e "Non-Cushing".

Alcune persone hanno anche usato Ru486 con 5 mg / kg al giorno, o Ru486 per 3 giorni, per diagnosticare la causa della sindrome di Cushing. L'ACTH e il cortisolo nei pazienti con iperplasia surrenalica possono ricevere una dose elevata di Ru486 (5 mg / kg). Eccitato e aumentato, e gli adenomi surrenali non hanno risposto.

(3) test di inibizione del desametasone per via endovenosa:

1 Identificazione di Cushing e obesità, desametasone 5μg / (kg · h), dalle 10 alle 15, per un totale di 5 ore di infusione endovenosa, semplici pazienti obesi di notte 7 nel sangue F sono molto soppressi Basso, inferiore a 1,4 μg / L, la F ematica è ancora inibita alle 8 del mattino e la F ematica nei pazienti con sindrome di Cushing non può essere soppressa a 2,5 μg / L alle 7 del mattino, il sangue alle 8 del mattino La media F dovrebbe superare 5μg / L.

2 per la diagnosi differenziale della sindrome di Cushing, con infusione endovenosa continua di desametasone 1mg / h, dalle 11 alle 15, infusione continua per 4 ore; persone normali o semplice obesità nel sangue F Può essere rapidamente soppresso a meno di 3μg / dl e rimanere soppresso alle 9 del mattino, mentre il sangue F nei pazienti con sindrome di Cushing può scendere a oltre il 50% del valore di base, ma presto "senza fiato" Fenomeno, il valore di F nel sangue di 9 ore supera i 10 g / dl, la sindrome dell'ACTH ectopica e i pazienti con adenoma autonomo surrenalico, nel test di inibizione del desametasone per via endovenosa non è inibito, finora, non ancora È possibile identificare pazienti affetti da Cushing lievi (o precoci) e depressi obesi (Falk Cushing) e non è stato dimostrato se il metodo di prova sia più diagnostico del test di soppressione del desametasone da 1 mg a mezzanotte tradizionale, semplice ed economico. valore.

1, ispezione a raggi x

(1) Metodo Sella-in-slice o metodo del film stratificato: poiché i tumori ipofisari dei pazienti con malattia di Cushing sono piccoli, i risultati del metodo del film normale sono per lo più negativi e alcuni pazienti presentano solo lievi alterazioni anormali con il metodo a strati serrano. La sensibilità è scarsa e la precisione non è eccezionale, ma se la sella aumenta, è utile per la diagnosi del tumore ipofisario.

(2) Metodo dei raggi X surrenali: è utile per la localizzazione delle lesioni surrenaliche che occupano spazio, ma non è in grado di identificare l'iperplasia nodulare e l'adenoma.

2, esame TC Poiché ogni strato di scansione TC è di circa 10 mm, la risoluzione CT è buona per gli adenomi ipofisari> 10 mm di diametro, ma per i microadenomi ipofisari con diametro <10 mm, la TC potrebbe non essere rilevata, la frequenza positiva può raggiungere 60 %, quindi TC, non sono stati trovati tumori ipofisari e non è stato possibile escludere la possibilità di microadenomi.

Per l'esame dell'iperplasia surrenalica e dell'adenoma, la TC ha un grande effetto e una buona risoluzione, perché il diametro dell'adenoma surrenalico è spesso> 2 cm.

Nota: l'esame TC, per iniettare il mezzo di contrasto, al fine di prevenire la reazione allergica, generalmente dà 10 mg di desametasone; l'esame CT deve essere organizzato dopo una grande dose di test di inibizione del desametasone, altrimenti dovrebbe essere più di 7 giorni e quindi fare una grande dose di terreno Il test di soppressione del desametasone.

3, esame di risonanza magnetica (MRI) della malattia di Cushing, la risonanza magnetica è il metodo preferito, rispetto alla TC in grado di distinguere meglio le strutture ipofisarie dell'ipofisi e del parassita (seno cavernoso, gambo ipofisario e chiasma ottico), ma il diametro <5 mm La risoluzione del tumore è ancora solo del 50%.

4, l'ecografia B per l'iperplasia surrenalica e l'adenoma è buona, è un esame non invasivo, conveniente, economico, più accurato, comunemente usato con la risonanza magnetica, CT per la diagnosi della posizione della sindrome di Cushing.

5, altro

(1) 131I-α-iodato colesterolo scansione surrenalica: può mostrare la posizione e la funzione dell'adenoma surrenalico; il lato adenoma è concentrato, il lato opposto spesso non è sviluppato, l'immagine non è chiara come la TC.

(2) Misurazione dell'ACTH (IPSS) del seno inferiore: prelievo di sangue venoso selettivo, test ACTH, se l'esame biochimico del paziente è la malattia di Cushing e la TC e altre scansioni sono negative, questo test può essere eseguito.

Diagnosi e differenziazione della sindrome di Cushing

diagnosi

La diagnosi di cortisolo è divisa in tre aspetti: la diagnosi della malattia, la diagnosi della causa e la diagnosi del luogo.

(1) La determinazione della diagnosi di malattie dipende principalmente da sintomi e segni clinici tipici, come obesità centrale, linee viola, aumento dei capelli, disfunzione sessuale, affaticamento, ecc., Oltre a un aumento significativo del 17-idrossicortortosteroidi urinari, test di inibizione del desametasone a basso dosaggio Non può essere inibito e gli 11 idrossicorticosteroidi nel sangue al di sopra dei livelli normali e perdono il ritmo circadiano possono essere diagnosticati come cortisolo, i primi casi lievi dovrebbero essere differenziati dalla semplice obesità.

Test del desametasone a basso dosaggio: l'assunzione di desametasone a basso dosaggio non influisce sulla determinazione di 17-idrossisteroidi nelle urine, ma può fornire feedback sull'inibizione della secrezione ipofisaria di ACTH misurando la scarica di 17-idrossicorticosteroidi nelle urine per 24 ore per 6 giorni consecutivi. Dal 3 ° al 4 ° giorno, il desametasone orale 0,75 mg veniva somministrato una volta ogni 8 ore e il valore misurato giornaliero veniva marcato sulle coordinate e collegato in una curva.Il rapporto di 17-idrossicorticosteroidi nelle urine era di 2 giorni dopo la somministrazione di persone normali. Significativamente ridotto prima della somministrazione, se supera la metà del declino, indica che c'è una significativa inibizione, che è normale e viceversa Se la diminuzione non è evidente o non supera il 50%, è il cortisolo.

(B) la causa della diagnosi è la differenza tra adenoma surrenalico, adenocarcinoma, tumore ipofisario causato da iperplasia corticale, tumore non ipofisario o secrezione ACTH eterogenea di tumore causata da iperplasia corticale.

Altri metodi diagnostici per immagini sono la ghiandola surrenale normale, parte della ghiandola pituitaria, la ghiandola surrenale che occupa il lato interessato, la ghiandola surrenale che occupa la ghiandola surrenale è normale e si possono trovare le lesioni che secernono l'ACTH eterologa.

1. Diagnosi a raggi X del sella Il tumore dell'ipofisi può causare la compressione del nervo ottico e l'emianopia temporale.Il fondo della sella può essere visto sul film radiografico della sella. L'osteoporosi della sella è decalcificata, l'assorbimento sacrale anteriore e posteriore e la sella sono ingrandite. Il lamellare o la cT possono mostrare tumori dell'ipofisi più piccoli, che rappresentano circa il 10% di cortisolo nei pazienti con iperplasia surrenalica secondaria causata da tumori dell'ipofisi.

2, test di stimolazione con ACTH, l'iperplasia surrenalica ha ancora una risposta ovvia alla stimolazione con ACTH, il metodo è lo stesso del test con desametasone a basso dosaggio, ma ACTH20u instillato per via endovenosa dal 3 ° al 4 ° giorno (aggiungere una soluzione di glucosio al 5% 500 ~ 1000 ml Entro 8 ore, quando si verifica iperplasia surrenalica, la dimissione di 17-idrossicorticosteroidi urinari aumenta di oltre il 50% 24 ore dopo l'iniezione di ACTH e la conta degli eosinofili nel sangue viene spesso ridotta dell'80-90%. Quando l'iperplasia surrenalica è accompagnata da piccolo adenoma o iperplasia corticale nodulare, la risposta e l'iperplasia del test di inibizione dell'ACTH sono simili, ma a volte deboli o non evidenti. Nel tumore della corteccia surrenale, la normale corteccia surrenale è in stato atrofico, quindi non può essere La reazione o reazione è debole, ma il decorso della malattia è breve, in particolare il piccolo adenoma o il cancro corticale in rapido sviluppo. Poiché la corteccia surrenale al di fuori del tumore non si è ridotta, in questo test c'è ancora una risposta significativa. Il tumore eterologo della secrezione di ACTH è secreto dal tumore. ACTH, la corteccia surrenale è stata in uno stato di eccitazione persistentemente elevato, quindi non risponde a questo test.

3. Il metodo di test di inibizione del desametasone ad alte dosi è lo stesso del test di desametasone a basso dosaggio, ma il desametasone 2 mg ogni 6 ore dal 3 ° al 4 ° giorno e la secrezione di corticosteroidi urinari dopo 24 ore dalla somministrazione è ridotta di 50 prima della somministrazione. Più della% delle reazioni positive, la secrezione eterologa di ACTH di tumori, adenomi corticali, la funzione di secrezione di adenocarcinoma corticale sono autonomi, questo test non può rispondere e l'iperplasia corticale può essere significativamente inibita positiva, corteccia Iperplasia con piccolo adenoma o iperplasia nodulare Sebbene il test di stimolazione con ACTH possa essere positivo, il desametasone ad alte dosi non può inibire la sua secrezione (cioè l'eccitazione, ma non può essere inibito), in questo momento è necessario eseguire altri test per distinguere la corteccia Il tumore è ancora iperplasia.

4, metyrapone test metyrapone (bipiridilpirrolidina, metformina, Su4885) inibisce l'11β-idrossilasi e converte l'11-deossicorticosterone in corticosterone e l'11-deossicortisolo in corteccia Il processo dell'alcool è bloccato, il cortisolo plasmatico è ridotto e l'inibizione del feedback è indebolita, il che favorisce la secrezione di una grande quantità di ACTH nell'ipofisi e l'aumento dell'ACTH plasmatico (il valore normale è <100pg / ml alle 8-10 del mattino) e la sintesi dell'11-deossicortisolo aumenta. - Il deossicortisolo è compreso nell'intervallo di misurazione di 17 corticosteroidi 17 idrossi e 17 chetoni, quindi aumenta anche la scarica di 17 corticosteroidi idrossi e 17 chetoni nelle urine, pertanto il test può determinare la capacità di riserva della secrezione ipofisaria di ACTH. Nel caso di tumori corticali, una grande quantità di cortisolo viene secreta dal tumore in modo autonomo, il che inibisce la capacità dell'ipofisi di secernere ACTH. L'effetto eccitatorio del metyrapone non può essere rivelato e il cortisolo è causato dall'adenoma ipofisario Al momento, la ghiandola pituitaria può secernere ACTH in grandi quantità, quindi è anche negativa.

5, test di vasopressina vasopressina ha un effetto simile di CRF, può essere utilizzata per determinare la funzione di riserva della secrezione ipofisaria di ACTH, iperplasia corticale positiva (ACTH nel sangue e aumento di 17-idrossicorticosteroidi urinari), tumori corticali Reazione negativa, la vasopressina può causare la contrazione dell'arteria coronarica, quindi i pazienti anziani con malattia coronarica non devono essere provati.

Ad esempio, ACTH, metyrapone e vasopressina non rispondevano, il che potrebbe essere un carcinoma adrenocorticale; quando i tre test erano positivi, si trattava di iperplasia corticale.

(C) la diagnosi di localizzazione è principalmente la posizione dei tumori corticali surrenali, al fine di facilitare la resezione chirurgica, ma allo stesso tempo, la diagnosi della causa è spesso risolta.

1, radiografia del torace a raggi x può escludere il cancro ai polmoni e metastasi polmonari.

2, pielografia endovenosa per comprendere la situazione dei reni, un tumore surrenale più grande può spostare il rene interessato verso il basso.

3, l'angiografia retroperitoneale dovuta ad adenoma surrenalico non è generalmente troppo grande, e i pazienti obesi con tessuto adiposo massiccio retroperitoneale possono spesso portare a diagnosi errate, ora viene raramente utilizzato.

4, l'ecografia B è conveniente ed efficace, il tasso corretto di diagnosi di localizzazione dei tumori corticali surrenali può raggiungere più del 90%.

5. La TC può localizzare correttamente adenomi surrenali con un diametro da 0,5 a 1 cm o più.

6, colesterolo iodato marcato con radionuclide lo sviluppo della ghiandola surrenale normale è leggero e simmetrico, alcune persone non visualizzano, l'imaging della ghiandola surrenale bilaterale è simmetrica ma concentrata nell'iperplasia corticale, nell'adenoma corticale o nella radioattività surrenalica dell'adenomato Concentrazione, imaging controlaterale, imaging del tumore in alcuni casi di adenocarcinoma; i tumori in alcuni casi di adenocarcinoma non sono visibili, possono essere ormoni della secrezione a bassa funzione per unità di peso del tessuto tumorale, meno colesterolo per unità di peso del tessuto Questo metodo non è adatto alla radioattività e si applica anche alla determinazione del tessuto surrenalico residuo dopo l'intervento chirurgico, al trapianto di tessuto surrenale e alla ricerca di tessuto vaginale surrenalico.

7, angiografia surrenalica causata da cortisolo tumori corticali surrenali sono generalmente piccoli, l'afflusso di sangue non è ricco, quindi generalmente non eseguire angiografia surrenalica e campioni di sangue per misurare il cortisolo mediante catetere endovenoso, ma utile anche per l'arteria surrenalica selettiva o la venografia I rapporti che mostrano adenomi surrenali, adenomi che non possono essere localizzati con altri metodi, in particolare adenocarcinoma corticale, possono essere diagnosticati mediante angiografia surrenalica.

Diagnosi differenziale

La sindrome di Cushing dovrebbe essere differenziata da altre malattie, come l'obesità semplice, l'ipertensione, il diabete, la sindrome dell'ovaio policistico, ecc., Principalmente differenziata dall'obesità semplice, secondo manifestazioni cliniche e test di laboratorio possono essere diagnosticati più chiaramente, all'estero Recentemente, è stata segnalata la dose massima del test di inibizione del desametasone, ovvero il valore diagnostico del metodo 32 mg era significativamente migliore di quello del metodo 8 mg e il cortisolo libero urinario 24 ore è stato usato come indice di rilevazione, il risultato era più sensibile e gli effetti collaterali non erano significativi.

1. Obesità semplice e diabete di tipo 2: possono avere obesità, ipertensione, metabolismo del glucosio anormale, disturbi mestruali, linee bianche della pelle, ecc., Il cortisolo nel sangue e i suoi metaboliti sono aumentati, ma possono essere inibiti dal desametasone a basso dosaggio, dalla corteccia Alcol e ritmo ACTH sono normali.

In secondo luogo, la pseudo sindrome di Cushing: danno epatico alcolico, non solo vari sintomi e livelli ormonali simili a questa malattia e nessuna risposta a piccole dosi di desametasone o riduzione della risposta, ma l'astinenza può essere ripristinata.

Terzo, depressione: sebbene l'aumento dell'ormone e dei suoi metaboliti non siano inibiti da piccole dosi di desametasone, ma nessuna manifestazione clinica della sindrome di Chushing.

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