Malattia di Machado-Joseph

Introduzione alla malattia di Machado-Joseph La malattia di Machado-Joseph (MJD) prende il nome dai primi due cognomi (AntoneJoseph e Machado) ed è anche conosciuta come malattia delle Azzorre a causa della malattia nelle Isole Azzorre. Malattie degenerative del sistema nervoso sessualmente degenerativo. La malattia di Machado-Joseph è un tipo di atassia spinocerebellare ereditaria (tipo III, SCA3) con atassia cerebellare, segno del tratto piramidale, tono muscolare anormale e sindrome tonica e altre extrapiramidali, arti Atrofia muscolare e disturbi sensoriali, tendini extraoculari e nistagmo sono caratterizzati da ereditarietà autosomica dominante. La malattia è stata segnalata per la prima volta da Nakano (1972), che si pensava fosse una malattia ereditaria della linea di sangue del Portogallo ed è stata trovata anche in famiglie nere e gialle negli ultimi anni. La Cina ha riferito per la prima volta nel 1988, quindi è elencata separatamente qui. Conoscenza di base La percentuale di malattia: il tasso di incidenza è di circa lo 0,006% -0,01% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: atassia

Causa della malattia di Machado-Joseph

(1) Cause della malattia

Precedenti studi hanno dimostrato che il gene della malattia di Machado-Joseph (MJD1) si trova nella regione del cromosoma 14q32.1 e che il terzo esone del gene vicino alla terza estremità è una ripetizione CAG instabile (C: citosina; A: adenina) ; G: guanina), che codifica il prodotto del gene MJD1 atassina-3, la catena poliglutamina, la normale funzione dell'atossina-3 non è ancora chiara e la sua mutazione di estensione porta alla malattia di Machado-Joseph e il suo numero di copie CAG è 60 ~ 84 (il normale numero di copie CAG va da 14 a 47), la catena di poliglutamina codificata può essere la base proteica della malattia e ha un effetto tossico sul sistema nervoso.

(due) patogenesi

Gli studi hanno dimostrato che l'atassina-3 mutante può essere integrata nelle cellule in coltura e nelle aree danneggiate dei pazienti con MJD, causando la formazione neuronale di inclusioni intranucleari neuronali (Nlls) e può causare la morte delle cellule infette.

La MJD è una delle almeno 8 malattie neurodegenerative (morbo di Huntington, SCA1, ecc.) Causate da ripetizioni CAG. Il numero di ripetizioni CAG è positivamente correlato alla gravità dei cambiamenti patologici. Questa è una caratteristica importante della malattia di Machado-Joseph, ma formazione di NII e neuroni La relazione tra denaturazione non è chiara.

Wang et al. Hanno scoperto che l'atassina-3 interagisce con gli omologhi RAD23, HHR23A e HR23B di due proteine ​​di riparazione del DNA del lievito umano e che l'atassina-3 interagisce con la regione simile all'ubiquitina N-terminale della proteina HHR23, quest'ultima per i nucleosidi. La riparazione di escissione acida è estremamente importante, inoltre l'HHR23A è completato dall'atassina-3 per entrare nei corpi di inclusione nucleare formati dall'atassina-mutante 3. I risultati suggeriscono che questa interazione è correlata alla normale funzione dell'atassina-3, che può esistere in MJD. Proteina disfunzionale HHR23.

Isica et al. E Yasuhiro hanno confrontato le ripetizioni CAG di 6-12 tessuti di pazienti Machado-Joseph e hanno scoperto che ci sono differenze nel numero di ripetizioni CAG in diversi tessuti, vale a dire che i pazienti con malattia di Machado-Joseph hanno un mosaicismo somatico (SM), ma La selettività delle lesioni non è risultata correlata alla SM. Nel 1998, Cancel et al hanno riferito che potrebbe non esserci SM nei pazienti con malattia di Machado-Joseph. Lima et al. Hanno ritenuto che gli aplotipi CAG altamente ripetitivi fossero associati all'età precoce.

Van Alfen et al. Hanno riferito che una famiglia olandese aveva 2 generazioni di 4 persone con un numero di ripetizioni CAG di 53-54, ad eccezione di quella più giovane, che mostrava sindrome delle gambe senza riposo e assonalismo sensomotorio con contrazione involontaria delle fibre muscolari. Polineuropatia, gli autori ritengono che il numero di ripetizioni CAG sia correlato alla patogenesi ed è correlato alla sindrome delle gambe senza riposo e al danno ai nervi periferici.

Zhou Yongxing ha analizzato le ripetizioni del CAG (citosina adenina guanina) alla terza estremità della regione di codifica genica di 15 pazienti e 18 persone sane di 4 famiglie.È stato riscontrato che tutti e 15 i pazienti avevano estensione ripetuta CAG e il numero di ripetizioni era 72-86. Rispetto alle persone normali (14-40), la differenza era significativa.Inoltre, l'età di esordio era significativamente negativamente correlata con il numero di ripetizioni CAG.Non vi era alcuna correlazione significativa tra i sintomi clinici e il numero di ripetizioni CAG. Ulteriore analisi del numero di ripetizioni CAG in ogni generazione della famiglia Si è constatato che vi è instabilità intergenerazionale nel numero di ripetizioni CAG.Questa instabilità è la base genetica molecolare del fenomeno dell'emergenza clinica prematura genetica Shao Ziqiang et al. Hanno studiato e confrontato CAG di oltre 30 tessuti in 4 pazienti cinesi con malattia di Machado-Joseph. Il numero di ripetizioni suggerisce che non vi è alcuna differenza nell'espansione della ripetizione CAG in vari tessuti di pazienti con malattia di Machado-Joseph, ma la ripetizione di CAG e la sua catena di poliglutamina codificata svolgono ruoli diversi nei neuroni malati e in altre cellule tissutali normali; La suscettibilità degli istiociti agli effetti patogeni delle ripetizioni di CAG e dei loro prodotti di espressione nella catena della poliglutamina può svolgere un ruolo importante nella malattia di Machado-Joseph.

Cambiamenti patologici: patologicamente, i nervi centrale e periferico sono ampiamente danneggiati, invasione altamente selettiva della sostantia nigra e del lato interno del globo pallido, neuroni motori del tronco cerebrale e del midollo spinale e del nucleo dentato del cervelletto, manifestati come sostantia nigra, nucleo dentato, ponte, Nucleo cerebrale staminale cerebrale, colonna di Clerke e degenerazione delle cellule del corno anteriore, lieve proliferazione delle cellule gliali, un piccolo numero può influenzare la corteccia cerebrale, il talamo, la struttura reticolare, il nucleo di oliva inferiore e il centro del nervo autonomo.

Un'altra caratteristica della patologia è che le parti interessate dei neuroni hanno inclusioni intranucleari: sebbene la citotossicità dei corpi di inclusione nel nucleo sia controversa, i corpi di inclusione nei neuroni sono diventati le caratteristiche neuropatologiche delle malattie ripetute del CAG, coinvolgendo più sistemi nervosi. In questa parte, questo marcatore di patologia nucleare diffuso può apparire in MJD, morbo di Huntington, atrofia del midollo spinale e del muscolo sferico, suggerendo che questa patologia nucleare può essere un cambiamento caratteristico in molti neuroni nella malattia ripetitiva del CAG. Vi è una certa influenza sulla funzione nucleare.

Yamada e altri hanno dimostrato mediante immunoistochimica che la poliglutamina ha esteso e accumulato un gran numero di neuroni nel nucleo nucleare, queste anomalie nucleari coinvolgono molti neuroni nel sistema nervoso centrale e periferico, inclusa la precedente patologia convenzionale. Nella corteccia cerebrale, nel talamo e nel centro nervoso autonomo, questi nuovi siti di coinvolgimento dimostrati dall'immunoistochimica della poliglutamina possono essere associati alla recente disfunzione corticale clinica e neuroradiologica e alla disfunzione autonomica.

Fujigasaki e altri studi hanno dimostrato che in due diversi casi, l'atossina-3 viene aggiunta nel nucleo e partecipa al processo di formazione dell'inclusione nel nucleo.Nel cervello normale, l'atossina-primitiva 3 è presente nel corpo dell'inclusione nucleare positivo all'ubiquitina. Nei marines co, si suggerisce che l'astaxina-3 venga aggiunta ai corpi di inclusione nucleare, anche nel nucleo delle cellule nervose della catena poliglutamina priva di espansione patologica. Nel cervello MJD, anticorpo anti-atassina-3, anticorpo anti-ubiquitina e L'analisi immunoistochimica come l'anticorpo monoclonale IC2 ha identificato catene poliglutamine estese: i risultati hanno mostrato che il numero e il diametro di Nll riconosciuti da anticorpi diversi erano diversi e l'immunoblotting con test immunologico fluorescente a doppia precisione ha confermato la stessa inclusione. Questi risultati in vivo suggeriscono che l'atassina-3 estesa forma un centro, mentre l'atassina-3 originale entra nel nucleo per circondare la porzione centrale e viene quindi attivata dalla via ubiquitina / ATP-dipendente. In entrambi i casi, l'atassina -3 può essere aggiunto nel nucleo e formare corpi di inclusione intranucleare, suggerendo che l'atassina-3 può agire sotto gli effetti neurotossici di alcuni fattori di stress come l'invecchiamento e le catene di poliglutamina che agiscono sulle cellule nervose. Bit nel nucleo.

Coutinho riporta le manifestazioni patologiche di una famiglia: oltre alle lesioni comuni, ci sono centri sensoriali, colonne mediali mediali e nuclei di fasci sottili e degenerazione del nucleo di fasci di cunei.

Prevenzione della malattia di Machado-Joseph

La consulenza genetica, le misure di prevenzione includono l'evitamento di parenti stretti, test genetici sui portatori e diagnosi prenatale e aborto selettivo per prevenire la nascita di bambini.

Complicanze della malattia di Machado-Joseph Complicanze, atassia

La malattia di Machado-Joseph è un tipo di atassia spinocerebellare ereditaria (tipo III, SCA3), con sindrome extraclinale come atassia cerebellare, segno del tratto piramidale, tono muscolare e tonicità anormali, arti L'atrofia muscolare e i disturbi sensoriali, i tendini extraoculari e il nistagmo sono caratteristici.

Sintomi della malattia di Machado-Joseph sintomi comuni nistagmo disturbo sensoriale danno extrapiramidale disartria paralisi atassia cerebellare fascicolazione disturbo del sonno atassia displasia mioclono

1. Principali caratteristiche cliniche

Atassia cerebellare e vari gradi di segni del tratto piramidale, segni extrapiramidali o atrofia muscolare periferica sono le principali caratteristiche cliniche.

2. Classificazione clinica

Le manifestazioni cliniche dei pazienti con diverse età di insorgenza erano leggermente diverse: Coutinho classificava la malattia in 3 tipi in base alle manifestazioni cliniche: il tipo I rappresentava il 15%, l'età di insorgenza era precedente, dai 20 ai 30 anni, con segno del tratto piramidale, segno di danno extrapiramidale Paralisi muscolare extraoculare progressiva, può presentare muscoli facciali, contrazioni muscolari linguali e lieve disfunzione cerebellare e altri segni, i progressi più rapidi, per lo più deceduti all'età di 45 anni; tipo II, noto anche come malattia di Joseph, pari al 38%, 30 ～ 50 anni, caratterizzato da disfunzione cerebellare e segno del tratto piramidale, con o senza tendine extraoculare, nessun segno extrapiramidale, sintomi lievi, età della morte di circa 60 anni, il tipo III è anche noto come malattia di Machado, responsabile di 47%, l'età di insorgenza è successiva, 50-60 anni o 60 anni, con disfunzione cerebellare e neuronefropatia motoria (atrofia muscolare delle estremità simmetriche), con o senza tendine e cono extraoculari Segno corporeo, lento progresso, buona prognosi, non tutti i pazienti possono soddisfare i 3 tipi di cui sopra e alcuni casi sono di tipo misto 3, Jardim et al hanno osservato 62 casi di pazienti con MJD, trovato MJD di tipo I e muscolo oculare nucleare La paralisi è positivamente correlata; il tipo MJD di tipo III è positivamente associato all'oftalmoplegia sopranucleare Il CAG lunghezza media anziani e segni piramidali e relativi distonia.

Maruvama et al. Hanno proposto un nuovo metodo di classificazione basato sulla lunghezza ripetuta del CAG e sulla ricerca clinica: tipo A (tipo adolescenziale): iperreflessia e distonia, nessuna propriocezione; tipo C (tipo adulto): declino del riflesso e propriocezione, no Distonia; tipo B (intermedio): tipo misto, tra i due.

3. Principali sintomi e segni

I sintomi clinici iniziali sono principalmente l'andatura dell'atassia.Le manifestazioni precoci comprendono palato molle, disartria, nistagmo verticale o orizzontale e difficoltà nell'apertura delle palpebre, difficoltà nella visione del bulbo oculare, occhi convessi nella fase avanzata, in particolare il viso. Tremore e atrofia delle fibre muscolari periorali e linguali, contrattura oculare, alcuni pazienti presentano ernia diaframmatica facciale o molle e coinvolgimento dei muscoli innervazione cerebrale V, VII, IX ~ XII, rigidità muscolare, espettorato e segni patologici segno del tratto piramidale positivo Possono esserci anche ipercinesia e distonia, segni extrapiramidali come mano e piede, tremori muscolari delle estremità e atrofia muscolare terminale, perdita di vibrazione ipotalamica e circa 1/3 dei pazienti con scoliosi. Piede a forma di arco, clubbing e altri sintomi di deformità ossea.

Il disturbo del movimento oculare di questa malattia è piuttosto caratteristico: la maggior parte dei casi presenta spasmo muscolare extraoculare, disturbo impulsivo del movimento oculare e altri movimenti oculari anomali, nistagmo orizzontale o verticale, ma anche esoftalmo, diplopia, atrofia ottica, degenerazione retinica pigmentata, ecc. Malattia degli occhi.

Schols et al. Hanno riferito che il 45% dei pazienti ha una sindrome delle gambe senza riposo e altri pazienti con atassia cerebellare autosomica dominante sono rari.La sindrome delle gambe senza riposo è una causa comune ma non l'unica di disturbi del sonno nei pazienti con MJD. Malattia persistente correlata all'età, a lungo termine e coinvolgimento del tronco encefalico.

Shimizu ha analizzato le anomalie delle anomalie del movimento degli occhi in 12 casi di una famiglia MJD in Giappone: 12 casi avevano paralisi dell'occhio superiore, sguardo orizzontale, ostacoli convergenti, la maggior parte aveva ostacoli rapidi, seguiva disturbi del movimento degli occhi e apriva gli occhi. Difficoltà, alcune manifestazioni di esoftalmo, compromissione della vista, scossone ad onda quadra, ecc., Forma della pupilla e fotoreattività sono normali, l'autore combinato con le manifestazioni cliniche di questa famiglia, ha anche riportato un caso di autopsia, reperti patologici: cervelletto spinale Degenerazione del fascio, colonna di Clarke, corno anteriore, nucleo dentato e neuroni sostantivi nigra pars compacta, i neuroni del nucleo del nervo oculare sono stati significativamente persi, il nucleo Edinger-Westphal è stato relativamente conservato, il nucleo trochlear era leggermente coinvolto e il nucleo era relativamente I neuroni del nucleo vestibolare intatti sono diminuiti, il mesencefalo posteriore, inclusi l'omero superiore, i neuroni combinati anteriore e posteriore, la demielinizzazione, gliosi, degenerazione del fascio longitudinale mediale, l'autore ritiene che il nucleo oculomotore del caso autopsia Perdita, mentre il nucleo Edinger-Westphal è relativamente conservato, il che rappresenta un caratteristico ritrovamento patologico.

Controllo della malattia di Machado-Joseph

La rilevazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) di linfociti del sangue periferico, liquido amniotico, villi coriali, ecc., Può mostrare il numero di estensioni ripetute CAG del gene MJD.

L'esame di risonanza magnetica cerebrale può avere atrofia cerebrale e cerebellare; le immagini ponderate T2 hanno mostrato che i pazienti con M2D avevano un segnale alto del 45,2% di pons cerebrali, mentre i pazienti sporadici con atrofia cerebellare pons avevano un segnale alto e il gruppo di controllo non aveva segnale alto. Le caratteristiche di risonanza magnetica dei pazienti con MJD erano affette da efferente e afferente cerebellare e il lobo frontotemporale e il globo pallido erano atrofizzati.

Diagnosi della malattia di Machado-Joseph

diagnosi

I criteri diagnostici sono:

1 eredità autosomica dominante.

2 Le principali manifestazioni del sistema nervoso includono atassia cerebellare con segno del tratto piramidale (tipo II), con vari gradi di segni extra-piramidali come la stabilità della distonia (tipo I), o atrofia muscolare periferica e disturbi sensoriali. (Tipo III).

3 segni secondari ma più specifici, come la paralisi muscolare extraoculare progressiva, i muscoli facciali, i tremori muscolari linguali e l'esoftalmo, questi segni non sono necessari, ma aiutano a eseguire l'esame fisico dei familiari probandi, Aiuta la diagnosi precoce dei pazienti.

Il rilevamento della PCR è utile per la diagnosi e Hsieh et al. Hanno utilizzato la PCR per rilevare il numero di ripetizioni CAG estese dal gene MJD ed è considerato un metodo diagnostico semplice, affidabile ed economico per pazienti, pre-sintomi e parto. diagnostico fa.

Diagnosi differenziale

L'atrofia olivo-cerebellare-cerebellare (OPCA) può avere una sindrome dell'occhio simile a MJD. Shimizu ha confrontato il disturbo del movimento oculare della sindrome di Shy-Draer (SDS) con 27 casi di OPCA e ha scoperto che la convergenza non è possibile, nistagmo orizzontale, verticalità Sguardo limitato, mancanza di inibizione visiva della fluoroscopia di risposta all'acqua calda, l'incidenza di OPCA è estremamente bassa, la differenza è statisticamente significativa e l'apertura della palpebra è difficile, l'esoftalmo e il movimento involontario dell'occhio sono unici per MJD, quindi i sottocomponenti del movimento oculare L'analisi, l'identificazione di MJD e OPCA è utile.

La malattia può essere tipica e può anche essere efficace per la levodopa, ma allo stesso tempo possono essere identificate disfunzioni tra cui segni piramidali e cerebellari, neuropatia periferica e / o cellule del corno anteriore.

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