Mucolipidose type 1

Introduction à la maladie de stockage visqueux de type I La maladie visqueuse de stockage de type I, autrefois appelée mucopolysaccharidose lipidique, est rare, tout comme la mucopolysaccharidose de type I, mais les symptômes cliniques et osseux sont légers et la quantité de mucopolysaccharide dans l'urine n'augmente pas. Les lésions se développent lentement. Il existe des corps d'inclusion biréfringents dans les fibroblastes en culture et ce corps d'inclusion présente les caractéristiques histochimiques des glycolipides et des mucopolysaccharides acides. Connaissances de base La proportion de maladie: 0.001% Personnes sensibles: pas de personnes spéciales Mode d'infection: non infectieux Complications: déficience auditive

Maladie de la mucine de type I causant

Cause:

La cause de la maladie de stockage visqueux est la transmission autosomique récessive.

Pathogenèse:

Le défaut biochimique fondamental de la pathogenèse de ce type de maladie de stockage visqueuse est la diminution de l'activité de l'-N-acétylneuraminidase, qui décompose la sialoglycoprotéine et le ganglioside en temps normal, en raison de l'enzyme chez les patients. Une activité insuffisante provoque le dépôt des deux types de lipides dans le tissu nerveux et d'autres tissus.

Pathologie: Les lymphocytes périphériques et les cellules de la moelle osseuse sont constitués de granules cytoplasmiques et de vacuoles grossières remplies de sédiments, de coloration histochimique, d'inclusion de mucopolysaccharides et de glycolipides neutres dans le corps, de biopsie du foie dans des hépatocytes et de Kupfer. Il existe un grand nombre de vacuoles dans les cellules et la biopsie du nerf sacré montre une dégénérescence de la myéline, une microscopie électronique et la membrane externe des vacuoles du corps d'inclusion, qui contient des petites particules hydrophiles et une petite quantité de caractéristiques ressemblant à des myéloïdes structurellement grossières.

Maladie visqueuse de type I de prévention

Prévention primaire

Prévention des maladies génétiques, en plus des enquêtes épidémiologiques du point de vue de l'ensemble de la population, dépistage des porteurs, surveillance génétique et suivi environnemental de la population, orientation en matière de mariage et de naissance, efforts visant à réduire l'incidence des maladies génétiques dans la population, amélioration de la qualité de la population En outre, pour les individus, des mesures préventives efficaces doivent être prises pour éviter la naissance de progénitures génétiquement malades (c.-à-d. L'eugénique) et les variations génétiques, notamment: examen prénuptial, conseil en génétique, soins prénatals et traitement précoce des maladies génétiques. .

(1) Examen pré-matrimonial: examen pré-matrimonial (c.-à-d. Soins de santé matrimoniaux), il s'agit d'un lien important pour assurer le bonheur des hommes et des femmes après le mariage, la santé des générations futures. L'objectif de l'examen pré-matrimonial est de:

1 Enquête sur les maladies génétiques, y compris une enquête détaillée sur létat de santé des hommes et des femmes et des membres de leur famille, les antécédents médicaux et les traitements, en particulier la présence ou non de malformations congénitales, les antécédents génétiques et les antécédents de mariage des proches, si nécessaire, des enquêtes sur la famille, des examens du groupe sanguin, Examen chromosomique ou diagnostic génétique pour détecter les porteurs;

2 examen physique complet, principalement pour maladies infectieuses aiguës, tuberculose ou maladies cardiaques, hépatiques, rénales sévères, inflammation chronique des voies urinaires et autres maladies pouvant constituer une menace sérieuse pour la santé des personnes ou des conjoints, ainsi que pour l'anémie sévère de la femme, le diabète, etc. La détection de la maladie causée par le ftus et la mobilisation après la cure peuvent être mariées;

3 Vérifiez les organes reproducteurs mâles et femelles, détectez les malformations des organes sexuels, la déformation sexuelle et dautres maladies, de manière à prendre des mesures très tôt.

(2) Conseil génétique: Le conseil génétique est un cas dans lequel le clinicien et la génétique répondent aux questions concernant l'étiologie, le mode héréditaire, le diagnostic, le traitement et le pronostic de maladies héréditaires. Evaluez la probabilité que l'enfant d'un enfant souffre d'une maladie et donnez des conseils et des recommandations au patient et à ses proches.

1 pour atténuer la douleur physique et mentale des patients, réduire la pression psychologique des patients et de leurs proches, les aider à traiter correctement les maladies génétiques, comprendre la probabilité d'une maladie, prendre des mesures de prévention et de traitement appropriées; 2 réduire l'incidence des maladies génétiques dans les populations, réduire le nombre de gènes nocifs Fréquence, et réduire les possibilités de livraison.

2. Le principe général dans le traitement des maladies génétiques est d'interdire leur évitement, d'éliminer le reste, d'ajuster leur équilibre métabolique, de prévenir l'apparition de symptômes.

(1) Corriger les troubles métaboliques: il sagit de la méthode la plus importante pour le traitement des maladies métaboliques héréditaires, dont le champ dapplication sélargit également avec lapprofondissement de la compréhension de la pathogénie et des processus intermédiaires des maladies métaboliques héréditaires.

1 contrôle du régime alimentaire (interdit): lorsque des anomalies métaboliques entraînent une carence en substances essentielles dans l'organisme, elles sont complétées par un régime alimentaire; lorsque les substances métaboliques sont stockées, la consommation des métabolites ou de leurs précurseurs est restreinte. Le maintien d'un équilibre, un régime pauvre en phénylalanine chez les patients atteints de phénylcétonurie en est un bon exemple, mais il peut également réduire la consommation en limitant l'absorption de substances spécifiques, telles que la phénylalanine aminohydrolase chez les patients atteints de phénylcétonurie. Les capsules qui convertissent la phénylalanine dans les aliments en acide phénylacrylique sont éliminées.

2 réduire le substrat (au reste): quand la maladie causée par le métabolisme des substances nocives, vous pouvez contrôler ou améliorer la maladie en réduisant les substances nocives et en réduisant la concentration de ses précurseurs et dérivés métaboliques, en éliminant ou en réduisant ses effets toxiques Les symptômes, les méthodes principales sont les suivantes: A. chélation ou promotion de lexcrétion, B. échange plasmatique et liaison par affinité, C. changement de voie métabolique, D. pontage chirurgical, E. inhibition métabolique.

3 produits de substitution (pour compenser): Lorsque le produit de réaction enzymatique important est insuffisant et cause la maladie, il peut directement compléter les produits finaux essentiels correspondants, tels que donner l'hormone de croissance aux patients nains hypophysaires et résister aux patients hémophiles. Protéine de lhémophilie (facteur de coagulation), qui est une immunoglobuline correspondante chez les patients atteints dun déficit immunitaire héréditaire.

(2) Correction de l'activité enzymatique anormale:

1 Supplément de coenzyme: certaines maladies génétiques, dont lactivité enzymatique anormale peut impliquer:

A. Un site de liaison pour une coenzyme ou une vitamine spécifique.

B. Processus actif de transport ou de biosynthèse des coenzymes, conduisant à une anomalie, de nombreuses coenzymes sont nécessaires à l'activité normale de l'enzyme entière. Il est donc utile de compléter le composant coenzyme pour induire l'augmentation de l'activité enzymatique, ce qui peut provoquer la dégradation de l'enzyme entière dans les cellules. Le ralentissement, l'augmentation de la demi-vie de l'enzyme et la réduction de la constante de Michaelis (km) de la réaction enzymatique ont été utilisés pour traiter plus de 25 maladies génétiques, telles que la cobalamine (B12), pour le traitement de diverses anémies. Et l'acidurie méthylmalonique et similaires.

2 Induction enzymatique ou rétro-inhibition: un autre traitement pour le déficit enzymatique consiste à utiliser des médicaments pour augmenter lactivité enzymatique résiduelle afin daméliorer les taux métaboliques, tels que le phénobarbital et les médicaments apparentés pouvant fortement stimuler la formation de réticulum endoplasmique lisse L'accélération de la synthèse d'enzymes spécifiques dans le réticulum endoplasmique, y compris l'UDP glucuronyltransférase hépatique, constitue une base théorique pour le traitement du syndrome de Gibert et du syndrome de Crigler-Najjar avec du phénobarbital.

La rétro-inhibition est une forme importante de nombreuses régulations métaboliques.Pour l'accumulation de substrats ou de leurs précurseurs causée par certaines anomalies enzymatiques, la rétro-inhibition par d'autres métabolismes de dérivation peut améliorer l'activité enzymatique et réduire le substrat accumulé. L'inhibition a été utilisée comme méthode de traitement de la porphyrie aiguë.

3 Transplantation allogénique: en implantant le même type de cellules, tissus ou organes contenant des gènes normaux chez des personnes génétiquement malades, afin de produire les enzymes actives correspondantes et d'autres produits géniques dans le récepteur à des fins thérapeutiques, les greffons sont au niveau du récepteur. Il y a deux mécanismes qui fonctionnent:

A. Produire une enzyme active métabolisée in situ pour éliminer le substrat de stockage initial.

B. libération d'enzymes actives, coenzymes ou facteurs immunologiquement actifs dans le sang, distribués dans d'autres tissus du corps pour jouer un rôle, ont jusqu'à présent réalisé de telles allogreffes d'organes et organes sont: rein, foie, glande surrénale, moelle osseuse, thymus, rate, pancréas Etc. Certains ont obtenu des résultats significatifs.

4 traitement enzymatique substitutif: apportez directement les enzymes normales correspondantes aux patients présentant un déficit enzymatique.Dans le développement de la technologie enzymatique et du génie cellulaire, la technologie du génie génétique, il est possible de fournir des préparations enzymatiques suffisantes de haute pureté. Il a une longue demi-vie, une faible antigénicité, une bonne orientation, etc. Les méthodes couramment utilisées pour cela sont:

A. La préparation enzymatique est conditionnée en utilisant un support tel qu'une microcapsule, un liposome ou une ombre de globules rouges pour réduire l'immunogénicité et prolonger la demi-vie.

B. Application de la reconnaissance moléculaire médiée par le récepteur pour améliorer la directivité.

C. Pour certaines maladies de stockage lysosomales, étant donné que les sédiments peuvent être diffusés dans le sang et maintenir un équilibre dynamique, ils peuvent être traités par la méthode "d'élimination de l'équilibre".

(3) Thérapie génique: La thérapie génique est une nouvelle méthode de traitement qui utilise la technologie de transfert génétique pour introduire directement du matériel génétique dans des cellules germinales ou des cellules somatiques afin de traiter des maladies génétiques et dautres maladies. Corriger fondamentalement les anomalies phénotypiques des maladies génétiques.

1 Stratégie de base de la thérapie génique: Au cours des 10 dernières années, la recherche en thérapie génique a été florissante et de nombreuses idées nouvelles ont été proposées, dont les principales sont actuellement:

A. Correction in situ et remplacement in situ du gène: Le but de cette stratégie est de réparer le gène muté in situ sans affecter la structure et la fonction des autres gènes qui lentourent, avec correction in situ. Pour les mutations ponctuelles ou les mutations de gènes à petite échelle, il est proposé de les réparer par des méthodes spécifiques.Remplacement in situ, il est idéal de supprimer les gènes présentant un large éventail de mutations et de les remplacer par des gènes normaux. La méthode la plus directe pour remédier à la variation génétique, la recherche actuelle sur un certain nombre dintégrations dirigées vers des sites intracellulaires de mammifères (recombinaison homologue), fournit des preuves théoriques et expérimentales de cette stratégie, mais na pas été utilisée dans des essais humains.

B. Augmentation génique ou complémentation génique: transférer le gène fonctionnel exogène dans la cellule malade ou dans le génome individuel sans modifier le gène défectueux lui-même, et l'exprimer pour compenser la perte du gène malade. Cette stratégie est actuellement la méthode la plus étudiée et la plus mature.

C. Introduire un gène antisens ou un autre gène qui cible un produit dexpression génique anormal dans une cellule et le supprimer, ou un traitement dinhibition du gène ou une immunité intercellulaire.

2 Les points techniques de la thérapie génique sont les plus étudiés parmi les nombreuses stratégies de thérapie génique, les plus avancées et appliquées aux essais cliniques sont les stratégies d'amélioration du gène.L'ensemble du processus de recherche comprend généralement des études précliniques et des études cliniques (Tableau 2).

A. Choix de la maladie: À l'heure actuelle, le traitement de choix pour la thérapie génique est une maladie déficiente à un gène unique. Les conditions de base pour la sélection comprennent souvent:

La base génétique est relativement claire et le gène cible peut être cloné in vitro.

b) L'expression des gènes n'a pas besoin d'être régulée avec précision, elle est souvent ouverte et le niveau physiologique du produit n'est pas élevé.

c) Il a un certain taux d'incidence, qui est nocif, et il existe encore d'autres mesures de traitement efficaces.

La Chine est lun des pays qui a mené des recherches sur la thérapie génique plus tôt.Xue Jinglun de lUniversité de Fudan et dautres pays ont choisi lhémophilie comme objet de recherche en fonction de ces conditions, obtenant de bons résultats et atteignant le niveau avancé mondial. Le niveau actuel de recherche est présenté.

B. Sélection des cellules cibles: Les cellules cibles pour la thérapie génique peuvent être divisées en deux catégories principales: les cellules germinales et les cellules somatiques, ce qui conduit à la classification de la thérapie génique germinale et de la thérapie génique somatique, si elles peuvent être sur des cellules germinales ou des cellules embryonnaires précoces. La réparation ou le remplacement de gènes, les défauts génétiques peuvent être corrigés, les maladies génétiques peuvent non seulement être traitées à l'époque contemporaine, mais peuvent également transmettre de nouveaux gènes à la génération suivante et également réduire un gène néfaste pour la population. C'est un remède idéal pour les maladies génétiques. En raison de la biotechnologie moderne, des limitations théoriques et de la manipulation génétique des cellules germinales impliquant de nombreux facteurs tels que l'éthique, la moralité et le droit dans la société humaine, les tests sur les animaux ne peuvent être effectués que pendant une longue période. En 1985, le gouvernement américain avait stipulé que Les essais de thérapie génique chez l'humain se limitent aux cellules somatiques et ont été utilisés comme cellules cibles: cellules souches hématopoïétiques, hépatocytes, fibroblastes, cellules endothéliales, lymphocytes, etc.

C. Méthodes de transfert et de transfert de vecteurs: la clé de la thérapie génique est la construction de vecteurs de transfert et d'expression appropriés et la sélection de méthodes de transfert de gènes efficaces: vecteurs couramment utilisés: vecteur rétroviral, vecteur plasmidique et adénoviral, virus adéno-associé Les vecteurs, en plus des vecteurs liposomes, il existe quatre types principaux de méthodes de transfert de gènes:

Méthode chimique: méthode de précipitation principalement au phosphate de calcium.

b) Méthode physique: conductance et micro-injection couramment utilisées.

c) Méthode de fusion membranaire: meilleure méthode dencapsulation dans les liposomes.

d) Méthode virale: désigne principalement le transfert de gène à médiation par un rétrovirus et un adénovirus.

3 Perspectives de la thérapie génique: Le concept de thérapie génique est publié depuis des décennies, il y a près de 10 ans déjà, et avec le développement des techniques modernes de biologie moléculaire (notamment la technologie de recombinaison de l'ADN), il a acquis une théorie puissante. Soutenus par des méthodes de base et techniques et mis en uvre en 1990, deux patients présentant un déficit immunitaire sévère causé par un déficit en adénosine désaminase (ADA) ont été traités avec succès par thérapie génique, ce qui a marqué le début d'une nouvelle recherche en thérapie génique. À ce stade, des scientifiques biomédicaux du monde entier, avec le soutien de divers ministères et de différentes forces sociales, ont lancé une recherche exhaustive sur la thérapie génique, allant dune maladie génétique unique à une tumeur, une maladie infectieuse et dautres maladies. De nouveaux concepts, tels que thérapie de régulation génique et thérapie de suppression de gène, ont été proposés: au début du premier semestre 1994, plus de 100 programmes d'essais cliniques avaient été approuvés et certains avaient donné de bons résultats. Pas longtemps, il faut beaucoup de recherche et d'exploration pour être largement utilisé en pratique clinique, en particulier les aspects suivants:

A. Une compréhension plus approfondie des bases moléculaires d'un plus grand nombre de maladies génétiques et des mécanismes de régulation de l'expression des gènes, qui constituent la base de la thérapie génique.

B. Construisez des vecteurs qui sont exprimés et transférés plus efficacement et en toute sécurité.

C. Mise en place dune méthode de transfert de gènes plus simple et plus efficace.

D. Intégration de points fixes, système de réparation in situ et autres technologies.

E. Plus proche du modèle animal réel (en particulier du modèle animal transgénique), qui est le seul moyen de tester précliniquement la thérapie génique.

F. Discussion sur l'éthique de la thérapie génique des cellules somatiques, de la thérapie génique des cellules germinales et de la législation connexe en matière de gestion scientifique et technologique.

G. Il est également nécessaire de bien prendre en compte les éventuels effets néfastes de la thérapie génique, tels que les graves conséquences de linsertion de mutations, la récupération du vecteur viral défectueux après reconstitution et les dommages potentiels de gènes étrangers dans lorganisme. La thérapie génique, la seule à partir de l'anomalie génétique elle-même, devrait permettre de guérir complètement la nouvelle approche thérapeutique des maladies génétiques.Elle a un avenir très attrayant, mais elle a encore besoin de recherches approfondies et d'une exploration approfondie des bases théoriques, des méthodes techniques et de l'éthique. Afin de sadapter au modèle médical moderne, il a été accepté par les populations et est devenu un moyen efficace de prévention et de traitement des maladies humaines.

Complications de maladies visqueuses de type I Complications, déficience auditive

Ce type de maladie de stockage visqueux peut être compliqué par un retard mental, une déficience auditive et une ostéogenèse imparfaite multiple.

Stockage visqueux Maladie de type I Symptômes courants Symptômes communs Arriération mentale Malformation de la tête courte Langage Retard du développement Déficience visuelle Réduction de la tension musculaire Oeil Large Pont nasal Collapse Ataxie Ataxie Perte auditive Opacité de la cornée.

L'enfant est encore normal au début, mais il est difficile de s'asseoir, de se tenir debout et de marcher.A partir de l'âge de 1 an, le visage ressemble à un syndrome de Hurler, caractérisé par un écartement oculaire excessivement large, une légère saillie du palais, un nez plat et une tête courte. Malformation, légère déformation osseuse semblable au type MPSIII, retard mental, certains enfants ont une opacité de la cornée et des taches rouges sur la peau, ont souvent un retard de développement du langage et une déficience auditive, des anomalies squelettiques, de multiples ostéogenèses imparfaites, un retard mental En même temps, il peut y avoir une hypotonie, une ataxie et une neuropathie périphérique, des convulsions chez les enfants âgés et une déficience visuelle occulte chez certains patients.

Examen visqueux de type I de la maladie de stockage

Divers examens histochimiques ont révélé des dépôts excessifs de mucopolysaccharide et de mucoïdes neutres .Après la culture de fibroblastes, il existait des corps d'inclusion biréfringents épais et une activité de l'a-N-acétylneuraminidase, des lymphocytes et Les cellules de la moelle osseuse ont des vacuoles et les biopsies du foie ont une activité bêta-galactosidase et autres enzymes lysosomales élevée.

Examen aux rayons x.

La radiographie a montré un type similaire de mucopolysaccharidose légère.

Identification du diagnostic de type I de la maladie de stockage visqueux

Selon les symptômes cliniques, les résultats de rayons X, les résultats de laboratoire et l'absence de mucopolysaccharide en excès dans l'urine, le diagnostic peut être initialement diagnostiqué et le manque d'-N-acétylneuraminidase peut être confirmé par une culture cellulaire. .

Ce type de maladie visqueuse de stockage doit être différencié des autres types de maladies visqueuses de stockage.

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