Leucémie secondaire

Introduction à la leucémie secondaire La leucémie secondaire est un sous-type identifiable de leucémie aiguë secondaire à la chimiothérapie, à la radiothérapie ou à la leucémie aiguë et ayant des antécédents positifs d'exposition environnementale ou professionnelle. Connaissances de base La proportion de la maladie: 0.003% Personnes sensibles: pas de population spécifique Mode d'infection: non infectieux Complications: sepsis, choc, hémorragie cérébrale, infections pulmonaires multiples

Cause de la leucémie secondaire

(1) Causes de la maladie

De plus en plus d'études ont montré que l'apparition d'une leucémie secondaire était étroitement liée au plan de traitement de la maladie primaire, au type de maladie primaire, à la durée de la maladie et à l'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë secondaire (SAML). Le risque dépend du plan de traitement:

1 La chimiothérapie (avec ou sans radiothérapie) est extrêmement dangereuse et le risque de radiothérapie seule est le plus faible.

2 L'irradiation du corps entier est plus dangereuse que l'irradiation locale à haute dose.

3 Il existe une corrélation positive entre lintensité du traitement des patients ou des animaux de laboratoire et le risque de leucémie. La relation entre le risque de leucémie secondaire et le type de maladie primaire nest toujours pas estimée. Les principaux types de maladie primaire sont les suivants:

1 Maladies hématologiques: notamment la maladie de Hodgkin (HD), le myélome multiple (MM), le lymphome non hodgkinien (LNH), la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), la leucémie aiguë à promyélocytes (APL) et la moelle osseuse Les maladies prolifératives, etc., comprennent également les maladies susmentionnées après la transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

2 maladies autres que sanguines: cancer du sein, cancer de l'ovaire, cancer des testicules, etc., la cause de la leucémie secondaire est liée aux facteurs suivants.

Rayonnement ionisant

Le risque de LMA augmente nettement chez les humains et les animaux de laboratoire, avec une incidence de leucémie causée par une radiation nucléaire inférieure à 400 cGy causée par l'explosion nucléaire d'Hiroshima: environ 2 cas / (106 personnes-années · kg). L'incidence de la leucémie chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante traités avec une moelle épinière ~ 1500cGy est identique Le lien entre leucémie et leucémie est direct et étroit: des études récentes sur la maladie de Hodgkin ont montré que l'incidence de leucémie secondaire était plus faible chez les patients recevant une radiothérapie que la chimiothérapie seule, la radiothérapie locale à haute dose étant secondaire à la leucémie causée par la radiothérapie systémique. L'incidence est beaucoup plus faible: la radiothérapie à forte dose a une incidence de leucémie secondaire plus faible que la radiothérapie multiple à faible dose, ce qui a été confirmé par les résultats expérimentaux obtenus chez des animaux de laboratoire à faible dose irradiés de façon chronique dans le traitement de la leucémie secondaire et d'une irradiation à haute dose dans la moelle osseuse. Les cellules ont un effet létal, alors que de petites doses de rayonnement sont plus susceptibles de causer des lésions et des mutations de la moelle osseuse non fatales.

2. médicaments de chimiothérapie

(1) agents d'alkylation: y compris la moutarde à l'azote (azote au sulfate), le chlorambucil (tumeur), le cyclophosphamide, le melphalan (melphalan), le busulfan, la procarbazine (méthyl benzamidine) ), les agents alkylants de la nitrosourée tels que la carmustine (BCNU), la lomustine (CCNU), la semustine (MeCCNu), etc., les agents alkylants sont les médicaments les plus puissants produisant la leucémie, qui sont responsables de la leucémie. Le mécanisme est que l'ADN agit de différentes manières, provoquant ainsi l'arrêt de la réplication de l'ADN, la mutation de gènes, la perte de chromosomes et, en même temps, la mort cellulaire partielle. 85% des patients atteints de leucémie secondaire ont été traités avec des agents alkylants et divers agents alkylants ont causé L'incidence de la leucémie varie, 65% des patients atteints de leucémie secondaire recevant du cyclophosphamide, du melphalan et du chlorambucil.Des études ont montré que le melphalan peut provoquer une leucémie par rapport au cyclophosphamide. Fort, cela indique une différence d'effets mutagènes entre les agents alkylants.

(2) inhibiteur de la topoisomérase II:

1 podophyllotoxine: la plus représentative de létoposide (VP16) et du tenidiose (VM26), les podophyllotoxines appartiennent à la classe de lADN topoisomérase II non invasive ( Un puissant inhibiteur de Topo II, qui agit sur TopoII pour lier de manière covalente TopoII à lADN pour former un complexe ternaire "drogue-enzyme-ADN" stable, empêchant TopoII de religuer des doubles brins de lADN, entraînant la suppression de Plaque, fractures chromosomiques et échange de chromatides soeurs, des expériences ont montré que la leucémie secondaire induite par la VP-16 nétait pas liée à la base de la dose, de laccumulation de dose, de la survenue dune leucémie et des options de traitement, ni à linteraction des propres facteurs et médicaments du patient. Plus probable.

2 anthracyclines: telles que la doxorubicine, lépirubicine (épimycine), la mitoxantrone et lacrylithromycine, etc., ces médicaments forment un complexe topoisomérase II-ADN stable, Linhibition de la réparation de lADN entraîne la rupture de lADN simple brin et double brin et empêche la synthèse de lADN et de lARN qui sont les principaux médicaments pour le traitement de la LAL, du LNH et du cancer du testicule Il est souvent nécessaire dutiliser une combinaison dalkylants ou de radiothérapie. Leucémie secondaire causée par lutilisation exclusive de médicaments cycliques Au cours des dernières années, plus de 10 cas de leucémie secondaire à la suite dun traitement contre la leucémie promyélocytaire aiguë (APL) ont été rapportés, compte tenu de lutilisation danthracyclines. Il est lié à des médicaments tels que le VP-16.

3. D'autres médicaments, le bismorphomorphe et le razoxane, sont des inhibiteurs de l'épidémie pouvant inhiber la synthèse de l'ADN et provoquer la leucémie.Il a été constaté à long terme qu'il provoque la leucémie.Beaucoup de cas ont été rapportés en Chine.

4. Les substances non thérapeutiques comprennent le benzène et ses dérivés, l'essence, les solvants organiques, les insecticides, les colorants capillaires, l'arsenic, les peintures, etc. L'incidence de la leucémie secondaire chez les personnes exposées au benzène pendant une longue période est 20% plus élevée que celle du groupe témoin. Le délai d'apparition médian est de 9,7 ans. On observe une réduction complète du nombre de globules sanguins dans les 6 à 6 ans suivant l'apparition de la leucémie aiguë.

(deux) pathogenèse

La pathogenèse de la leucémie secondaire n'a pas encore été élucidée et de nombreuses études ont démontré que de multiples effets conduisent au développement et à la progression de la leucémie secondaire.

1. Anomalies de la séquence d'ADN et de la régulation de l'ADN Tous les agents alkylants et les rayonnements ionisants sont de puissants mutagènes et leurs effets mutagènes peuvent être liés à leur cancérogénicité et à leur cytotoxicité.Des études ont montré que la leucémie secondaire implique de nombreux gènes, dont l'activation par oncogène. L'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs et l'inhibition de l'apoptose sont des mécanismes importants de la leucémie: en raison du risque génétique accru de l'ADN, le risque de leucémie augmente, ce qui peut entraîner de nombreux types d'anomalies chromosomiques, notamment des ruptures chromosomiques, des réarrangements complexes et des parties de chromosomes. Ou tous perdus, en raison de l'action de cancérogènes chimiques et de radiations, l'expression d'oncogènes situés dans la région de la transmission chromosomique est augmentée et la régulation des oncogènes cellulaires est altérée par des mutations ponctuelles de l'ADN et une modification de l'ADN ou par un réarrangement chromosomique, de sorte que les cellules souches hématopoïétiques Des ruptures ou des réarrangements chromosomiques, produisant des protéines fonctionnelles anormales, telles que ras, myc et c-fms.De nombreux patients atteints de t-MDS / AML présentent des modifications chromosomiques déséquilibrées pouvant entraîner une perte partielle ou totale du chromosome, ce qui peut entraîner une certaine perte dans la zone perdue. un certain gène suppresseur de tumeur, souvent impliqué dans le t-MDS / AML provoqué par un inhibiteur de la topoisomérase II Le facteur de transcription du chromosome 21 CBF2 (AMlL-1), qui est le plus susceptible à la translocation, affecte les chromosomes 8, 12 et 3, ainsi que le gène MLL (leucémie myéloïde-lymphoïde) qui régule le gène de Drosophila trithorax, qui est homologue à l'homme. Le gène, le gène MLL, joue un rôle important dans le contrôle de la différenciation des cellules souches hématopoïétiques précoces.Il a été confirmé qu'il existe plus de 20 types de translocations chromosomiques impliquant 11q23, telles que la translocation t (9; 11) induite par le VP16 avec le gène MLL. Les gènes de fusion entraînent directement une perte importante de croissance et une leucémie.

2. Susceptibilité génétique Grâce à des études sur les maladies héréditaires prédisposées à la leucémie de haut grade, ces patients sont sensibles aux effets mutagènes des rayons ultraviolets et des carcinogènes chimiques (tels que les agents alkylants) en raison de défauts dans leurs fonctions de réparation de l'ADN, telles que Fanconi. L'anémie, le syndrome de Bloom et la granulocytose de Kostmann, la cause probable de la leucémie dans ces maladies est la présence d'un gène hétérozygote associé à la susceptibilité génétique à la leucémie, tels que les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni avec des embryons du gène suppresseur de tumeur p53 Hétérozygotes mutants, l'incidence de la leucémie chez ces patients a augmenté.

Prévention secondaire de la leucémie

La chimiothérapie intensive et la radiothérapie prolongent la survie de la LAL, du lymphome, du myélome, du cancer des testicules, du cancer de l'ovaire, et de la chimiothérapie adjuvante dans le diagnostic récent de patientes atteintes d'un cancer du sein présentant uniquement une métastase ganglionnaire axillaire et d'autres tumeurs sensibles à la chimiothérapie Traitement préopératoire et postopératoire, lapplication du traitement de soutien aux cellules souches hématopoïétiques après une chimiothérapie à haute dose ou une radiothérapie augmente et la durée de survie après traitement est prolongée, ce qui permet une incidence accrue de la leucémie secondaire. Bien que ces traitements améliorent de manière significative le taux de survie et la qualité de vie des patients cancéreux, le plan de traitement global devrait permettre dévaluer le risque de développer une leucémie secondaire. Dans une certaine maladie, si l'effet est équivalent, le médicament qui cause la leucémie doit remplacer l'agent alkylant; lorsque le risque de récurrence de la maladie primaire est faible, le choix de la chimiothérapie adjuvante doit être prudent, essayez de ne pas utiliser d'agents alkylants, combien Maladie dans laquelle les mutations génétiques chez l'enfant sont susceptibles de se transformer en leucémie secondaire, telle que le syndrome de Down, l'immunité congénitale Syndrome de déficit épidémique, anémie de Fanconi et neurofibroblastome, agents alkylants, agents alkylants de la nitrosourée, podophyllotoxines ne peuvent pas être utilisés, les anti-métabolites doivent être utilisés, les agents alkylants pour la polycythémie L'utilisation doit être prudente, il est préférable d'utiliser l'hydroxyurée, lors du traitement de la HD, l'ABVD est meilleur que le MOPP, le cyclophosphamide a moins de leucémie que les autres agents alkylants.

Tous les agents alkylants et podophyllotoxines doivent être utilisés avec une extrême prudence dans le traitement des maladies non malignes.

Complications de la leucémie secondaire Complications choc septique hémorragie cérébrale infection pulmonaire multiple

1. Infection, la fièvre est principalement observée dans les cas d'infection pulmonaire, de septicémie et de choc toxique.

2. Saignements de la peau, saignements muqueux de la peau, hémorragie cérébrale.

Symptômes de la leucémie secondaire Symptômes communs Fièvre élevée, dyspnée, hypothermie, sujettes aux ecchymoses

Le début est lent, il y a des antécédents clairs de primo-maladie et les antécédents d'utilisation de médicaments et / ou de radiothérapie, l'âge et le sexe sont identiques à ceux de la primo-maladie et la plupart des patients présentent des degrés différents d'insuffisance médullaire au moment du diagnostic.

1. Les caractéristiques générales d' environ 70% secondaires à l'utilisation d'agents alkylants ou à la radiothérapie, le patient présente des performances pré-leucémiques, la phase pré-leucémique typique dure environ 11,2 mois, le patient présente des symptômes de fatigue, liés à l'anémie, peut être associé à la peau Saignements, ecchymoses, saignements de nez et autres symptômes hémorragiques peuvent provoquer de la fièvre, mais aucun signe d'infection évident; podophyllotoxine (VP16 ou VM26) ou d'autres inhibiteurs de la topoisomérase II provoqués par une leucémie secondaire, souvent sans leucémie Performance au début.

2. Insuffisance médullaire Les patients, du stade précoce de la leucémie à la leucémie aiguë, présentent souvent une insuffisance typique de la moelle osseuse, les manifestations cliniques de la maladie sont nettement pires et des progrès rapides, un traitement médiocre, s'ils ne sont pas traités activement, peuvent mourir à court terme, en raison d'une insuffisance grave de la moelle osseuse Symptômes tels qu'anémie, hémorragie et fièvre, fatigue, vertiges, palpitations, difficultés respiratoires; ecchymoses cutanées, ecchymose, saignements des gencives, vésicules de la bouche, saignements de nez, hématurie, sang dans les selles sont rares, cas graves pouvant être causés par une hémorragie intracrânienne Décès: infections courantes, fièvre basse ou forte fièvre, certains patients peuvent présenter une infection locale nette et certains patients ne présentent aucun site infectieux, infection grave, choc septique, sepsie, sepsie, etc. Parmi les causes de décès courantes dans la leucémie secondaire, seuls 5% des patients ont des ganglions lymphatiques du foie, de la rate et élargis.

Examen secondaire de la leucémie

Image de sang

(1) Pré-leucémie:

Les principales manifestations de cette période sont une hématopoïèse inefficace à trois lignes, une réduction complète des globules sanguins et la plupart des patients présentent une érythropoïèse réduite, une diminution du nombre d'hémoglobine (Hb) et de globules rouges (RBC), une augmentation du MCV, une diminution du nombre de réticulocytes et une géant elliptique dans le sang périphérique. Globules rouges et globules rouges nucléés, qui constituent le changement hématologique le plus précoce de la leucémie secondaire.L'augmentation du VCM est associée à la survenue d'un risque élevé de leucémie secondaire dans la maladie de Hodgkin (HD). Le groupe traité à la MCV est 3 ans plus précoce que la leucémie secondaire du groupe témoin. 4 ans, 75% des patients ont une neutropénie légère, il peut y avoir une réduction des granules cytoplasmiques et des anomalies de pseudo-Pelger-Het, peuvent présenter une mononucléose, une basophilie, 60% des patients ont une thrombocytopénie, visible Pas de plaquettes granulaires, énormes plaquettes.

(2) leucémie aiguë:

Hémoglobine, globules rouges, réticulocytes diminués, nombre de globules blancs pouvant être augmenté, normal ou diminué, neutropénie visible, granulocytes visibles dans le sang périphérique, granulocytes immatures ou monocytes primitifs, monocytes immatures, thrombocytopénie Crise plaquettaire.

2. moelle osseuse

1. Pré-leucémie:

L'une des caractéristiques de la morphologie de la moelle osseuse au cours de cette période est la prolifération anormale des trois lignées de cellules, qui est plus évidente avec l'hyperplasie érythroïde. Deuxièmement, il est difficile de diagnostiquer le t-MDS avec le typage FAB. Si la classification FAB est utilisée pour standardiser le t-MDS Type, patients diagnostiqués avec RAEB étaient significativement plus élevés que MDS primaire, 1/3 à 1/2 des patients atteints d'hyperplasie de la moelle osseuse marquée ou extrêmement active, 1/3 des patients atteints d'hyperplasie, un petit nombre de patients présentant une hyperplasie de la moelle osseuse normale; érythroïde La prolifération anormale inclut des modifications mégaloblastiques mégaloblastiques et une augmentation du nombre de granules de fer en anneau, même si celle-ci est dominante, du nombre de globules rouges primitifs, de germination nucléaire, de fragmentation nucléaire et de globules rouges binucléaires et une coloration cytoplasmique sont irrégulières. Les globules rouges phénotypiques ou frottis, les corpuscules de la semaine sont faciles à voir, la lignée des granulocytes montre une augmentation des granules cytoplasmiques, trop peu ou pas, peu ou pas de lobes nucléaires, anomalies de type Pelger-Het, rapport granulocytes immatures On observe des cellules de mégacaryocytes dans de petits mégacaryocytes, le nombre de particules de mégacaryocytes est réduit, le nombre de mégacaryocytes naïfs peut être augmenté et différents degrés de myélofibrose peuvent survenir au cours de cette période.

2. leucémie aiguë:

Le degré de myéloprolifération est identique à celui du t-SMD: les trois lignées de cellules présentent une hématopoïèse pathologique évidente: les cellules primordiales augmentent de 30%, les corps Auer sont rares et les granulocytes augmentent, ce qui est M1, M2, souvent causé par des agents alkylants; Les cellules mononucléées, M4, M5, souvent causées par des inhibiteurs de la topoisomérase II, le premier taux d'incidence est supérieur à celui-ci, le t-AML est souvent difficile à utiliser Le typage FAB standard Le typage standard, souvent deux ou deux Plus d'un changement morphologique, t-ALL, t-CML, t-APL se modifient avec la leucémie primaire.

3. Chimie cellulaire

(1) Phosphatase alcaline des neutrophiles (NAP) Le taux de positivité des NAP a diminué et le score a diminué.

(2) Peroxydase (POX) Le taux positif de cette enzyme est réduit chez les patients atteints de t-AML, qui est de 10% dans la leucémie secondaire et de 100% dans la leucémie primitive.

(3) Les patients traités avec de l'acide chloracétique AS-D naphtol estérase 20% t-AML étaient positifs pour cette enzyme et le taux de positivité était inférieur à celui de l'AML primaire, et celui-ci était de 47%.

4. Examen chromosomique

Par coloration chromosomique de la bande G et échange de chromosomes soeurs, on peut détecter que 76% à 90% des patients atteints de leucémie secondaire présentent des anomalies chromosomiques clonales dans les cellules primaires, alors que la LAM primaire ne représente que 48% à 66% de la MDS primitive. De 38% à 60%, lanomalie chromosomique composite de la leucémie secondaire est de 75%, supérieure à la LAM primaire (45%) et au SMD (25%), et 49% des patients atteints de leucémie secondaire ont un caryotype anormal (AA). ), 36% des patients présentent un caryotype normal et un caryotype chimère anormal (AN), 15% des patients présentent un caryotype normal (NN), un nombre de chromosomes anormal, souvent un chromosome sous-diploïde, hyperdiploïde Elle est rare et la LAM primaire est principalement diploïde ou hyperdiploïde. La leucémie secondaire suivant lutilisation de lagent alkylant comprend de multiples anomalies chromosomiques complexes, la plus courante étant -5 / 5q-, -7 / 7q-, suivie de Les leucémies secondaires dues aux inhibiteurs de la topoisomérase II sont les plus susceptibles d'affecter 11q23 ou 2lq22, entraînant des translocations chromosomiques.Les anomalies cytogénétiques de la leucémie secondaire sont présentées dans le tableau 2.

5. Examen de biologie moléculaire

La translocation chromosomique est la formation de gènes de fusion spécifiques, impliquant des facteurs de liaison nucléaires (CBF), des membres de la famille HOX, des membres de la famille ETS et d'autres régulateurs de la transcription, ce qui entraîne l'apparition de nouveaux facteurs de transcription ou récepteurs, conduisant à une différenciation anormale. La prolifération et l'apoptose, les translocations chromosomiques du t-MDS / AML sont présentées dans le tableau 3.

6. Culture in vitro de cellules primordiales

La culture cellulaire initiale des patients atteints de leucémie secondaire a montré que la formation de colonies CFU-GM diminuait ou non et que le nombre de grappes augmentait.Comme pour les patients atteints de leucémie primitive, on considère que la diminution du taux de formation de colonies myéloïdes dans les préleucèles a une signification diagnostique et pronostique. Cependant, la valeur du traitement clinique est limitée.

Une leucémie secondaire peut survenir: saignements, infections, hépatosplénomégalie, etc., doivent être des rayons X, un scanner, une échographie B, un électrocardiogramme, une biochimie sanguine, une hémoculture, des cultures d'expectorations et autres.

Diagnostic et diagnostic de leucémie secondaire

Selon la maladie principale, les antécédents de médication, les antécédents radiologiques, les antécédents d'exposition professionnelle, les manifestations cliniques, les caractéristiques du sang et de la moelle osseuse, le diagnostic n'est généralement pas difficile.

Diagnostic différentiel

1. La leucémie aiguë primaire a un début aigu, généralement pas évident de leucémie précoce, d'anémie, d'infection, de saignements et d'infiltration tissulaire, les anomalies chromosomiques sont rares, la chimiothérapie initiale est sensible et le taux de rémission est élevé.

2. MDS primaire Le MDS primaire ne présente généralement pas de maladie primaire, d'antécédents médicamenteux ni de radiothérapie.L'hyperplasie triligne secondaire du MDS est anormale et le RAEB est plus fréquent et l'effet du traitement est faible.

3. L'anémie mégaloblastique est parfois confondue avec le SMD secondaire, mais les cellules primordiales de la moelle osseuse de celle-ci n'augmentent pas, la coloration au PAS des jeunes globules rouges est négative et il n'y a pas de leucémie secondaire.

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