Degeneración hepatolenticular

Introduccion La degeneración hepatolenticular, también conocida como enfermedad de Wilson, fue reportada por primera vez por Wilson en 1911. Esta es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que es común en adolescentes y es un trastorno metabólico congénito del cobre. Primero informado y descrito por Wilson, es un tipo de cirrosis causada por un trastorno hereditario del metabolismo del cobre y una enfermedad de degeneración cerebral compuesta principalmente por ganglios basales. Clínicamente, el daño hepático, los síntomas extrapiramidales y el anillo de pigmento corneal son las principales manifestaciones. El diagnóstico temprano (especialmente pre-sintomático) y el tratamiento oportuno y definitivo a menudo resultan en la misma vida y longevidad que las personas sanas.

Porque

(1) Causas de la enfermedad

La degeneración hepatolenticular es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. El gen afectado está involucrado en el trastorno del metabolismo del cobre y está estrechamente relacionado con el gen de la esterasa D ubicado en el cromosoma y el gen del retinoblastoma.

(dos) patogénesis

La patogenia de la WD incluye la reducción de la excreción biliar, los trastornos de síntesis de ceruloplasmina, los defectos lisosomales, las anomalías del gen de los priones metálicos y la regulación de las anomalías genéticas. En la actualidad, la mayoría de los estudiosos han respaldado la mayoría de las dos teorías anteriores.

1. barrera de síntesis del metabolismo del cobre

La mayoría de los experimentos de laboratorio con 64Cu sobre el metabolismo del cobre in vivo han demostrado que la reducción de la ceruloplasmina en suero es la razón principal de la acumulación de cobre en la WD. Sin embargo, la falta de ceruloplasmina no se ha aclarado por completo. Según la electroforesis de ceruloplasmina, Bichtrrich descubrió que el adulto normal está compuesto de ceruloplasmina D no diferenciada, que se convierte en ceruloplasmina C mediante peptidasa en el hígado, y luego 80% de ceruloplasmina C y 20% de cobre. La cianoproteína D constituye ceruloplasmina, mientras que el paciente con DM solo tiene ceruloplasmina D, y casi no tiene parte C, lo que conduce al trastorno de síntesis de ceruloplasmina.

2. Trastorno de excreción biliar de cobre

Los adultos normales necesitan absorber de 2 a 5 mg de cobre de los alimentos todos los días.Después de que los iones de cobre ingresan al cuerpo, la mayoría de ellos se combinan primero con albúmina para reaccionar directamente con el cobre, que se transporta al hígado y se transfiere a varias globulinas en las células del hígado. Es la 2-globulina que se une firmemente a la ceruloplasmina (reacción indirecta de cobre). En general, la cantidad total de cobre en plasma es del 90% al 95% en forma de ceruloplasmina. Solo alrededor del 5% del cobre se une libremente a la albúmina, aminoácidos y polipéptidos. Este último pasa libremente a través de la membrana celular y el cobre en plasma en todos los órganos. Excepto por el intercambio, la mayoría de los lisosomas se extraen de las heces a través del conducto biliar, y una pequeña cantidad se excreta por la orina. Es decir, el cobre absorbido por las personas normales de los alimentos, además de las necesidades fisiológicas del cuerpo, el exceso de cobre se excreta principalmente de la bilis en el conducto biliar. Frommer tomó la iniciativa al medir el contenido de cobre en el jugo duodenal de 8 pacientes con DM y 10 pacientes en el grupo de control. Se descubrió que el grupo de DM era significativamente más bajo que el grupo de control. Se sugirió que la barrera de cobre del conducto biliar era una causa importante de acumulación de cobre en pacientes con DM.

El cobre es un oligoelemento esencial en el cuerpo humano y actúa como un grupo protésico para participar en la síntesis de muchas enzimas biológicas importantes. Los adultos normales toman de 2 a 5 mg de cobre al día de la dieta, de los cuales aproximadamente el 30% se absorbe en el estómago en el extremo superior del estómago, el duodeno y el yeyuno. La mayoría de ellos están unidos libremente a la albúmina y entran en las células del hígado. En las células del hígado, el cobre y la globulina 2 son firmes. Combinado con ceruloplasmina (CP), CP tiene actividad oxidasa y es azul oscuro, y el cobre restante está unido a otras proteínas especiales de cobre. La descarga diaria de bilis de las personas normales es de aproximadamente 1200 g. Alrededor del 70% de la PC está presente en el plasma, y el resto está presente fuera de los vasos sanguíneos.El 90% al 95% del cobre en la circulación sanguínea se une a la PC. La PC tiene funciones fisiológicas importantes y puede usarse como donante de cobre para participar en la síntesis del citocromo C y otras proteínas de cobre. Tiene una función de oxidasa ferrosa, oxida el hierro ferroso a un estado alto en hierro y reduce el oxígeno al agua. El cobre restante se excreta del cuerpo a través de la bilis, la orina y el sudor. En pacientes con DM, trastorno de síntesis de ceruloplasmina, más del 90% de los pacientes con CP sérica disminuyeron significativamente, pero el contenido de ceruloplasmina anterior hepática (Apo-CP) y estructura normal, lo que sugiere que ocurren trastornos bioquímicos en el hígado Apo-CP y la unión al cobre, Los trastornos de síntesis de PC son los defectos genéticos básicos de esta enfermedad. El trastorno del metabolismo intrahepático del cobre causa un trastorno de la síntesis de CP sérica, lo que resulta en un menor nivel de cobre y CP sérico, aumento de la excreción urinaria de cobre, reducción del cobre del conducto biliar, depósito excesivo de cobre en el hígado, cerebro, riñón y córnea, pero alrededor del 5% de Wilson Es difícil explicar los niveles normales de CP sérica en pacientes.

En los últimos años, se ha determinado que el gen CP está ubicado en el cromosoma 13 (13q14-21) y tiene múltiples tipos mutantes. La expresión CP es una glucoproteína de 132kD, que consta de 1046 residuos de aminoácidos y consiste en una cadena de polipéptidos única combinada con seis tipos diferentes de iones de cobre. No hubo anormalidades en los precursores de ceruloplasmina en pacientes con DM, y no hubo cambios en los genes y productos de expresión.Desde el punto de vista genético, la CP sérica de DM no pudo reducirse significativamente. Las mutaciones genéticas tienen una evidente heterogeneidad genética. Los métodos de mutación incluyen conversión (A G), transversión (C G), deleción (CCC CC) e inserción (T TT), entre los cuales la transversión C G es la más común. Los cambios de aminoácidos resultantes (como histidina a ácido glutámico, ácido aspártico a serina) y mutaciones de desplazamiento de marco, las mutaciones encontradas hasta ahora involucran la región funcional ATPasa. Las mutaciones en el gen WD causan cambios en la función de la ATPasa tipo P (también conocida como ATP7B). La función principal de ATP7B es el transporte de cobre, la pérdida parcial o completa de la función y la incapacidad de transportar el exceso de iones de cobre desde las células, lo que provoca la deposición de iones de cobre en órganos y tejidos específicos. Causar la enfermedad.

Existe una diferencia racial en la patogénesis molecular de la DM. El punto de mutación de alta frecuencia del gen ATP7B en pacientes europeos y estadounidenses es el exón 14 y se encuentra en la región de fosforilación del gen ATP7B y la región de unión a ATP. La mutación de dos regiones funcionales hace que la función desaparezca, lo que resulta en una deficiencia enzimática y un proceso de transporte. La energía media hace que los iones de cobre permanezcan en las células. El punto de mutación de alta frecuencia del exón 8 de los pacientes chinos con DM se encuentra en la región funcional transmembrana de todo el gen ATP7B, lo que causa los cambios en la estructura primaria y secundaria de la proteína, lo que conduce al transporte de cobre en la membrana celular estancada y causa enfermedades.

La patología de WD se caracteriza por la deposición de grandes cantidades de cobre en los tejidos. Las lesiones se distribuyen característicamente en tejido cerebral, hígado, riñón y córnea. Las lesiones cerebrales fueron las más tempranas y obvias en el núcleo, seguidas por el globo pálido, el núcleo caudado y la corteza cerebral. También estuvieron involucrados el núcleo subtalámico, el núcleo rojo, la sustancia negra, el tálamo y el núcleo dentado. Las neuronas se redujeron significativamente o se perdieron por completo, hiperplasia axonal y de astrocitos. En la capa elástica del margen corneal y en el citoplasma de las células endoteliales, se pueden depositar pequeñas partículas de cobre amarillo marrón, que también se pueden ver en la córnea central y las células intersticiales. La superficie del hígado y la superficie de corte se pueden ver en diferentes tamaños de nódulos o pseudolobulillos, similar a la cirrosis hepática después de la necrosis, esteatosis hepática, que contiene partículas de cobre. La microscopía electrónica mostró mitocondrias densas, desaparición de las mitocondrias e interrupción del retículo endoplásmico rugoso en los hepatocitos.

Cheque

1. Determinación del contenido de cobre.

(1) La determinación del contenido de cobre en el cabello tiene poco valor en el diagnóstico y el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Wilson.

(2) Determinación del contenido de cobre muscular Algunos pacientes con diagnóstico difícil de degeneración hepatolenticular tienen cierto valor de referencia.

(3) Determinación del contenido de cobre de las uñas La determinación del contenido de cobre de las uñas es un método de inspección no invasivo, y sus ventajas y desventajas son las mismas que las del cobre para el cabello.

(4) La determinación del contenido de cobre en la bilis tiene un valor específico para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. La cantidad de cobre en la bilis de los pacientes con enfermedad de Wilson se reduce significativamente.

2. Examen de imagen

(1) El examen de ultrasonido B del hígado de la degeneración hepatolenticular tiene su ecografía especial, y la ecografía del parénquima hepático se divide en centelleo de manchas claras, tipo de estrato de roca, luz dendrítica según el grado de daño hepático. El tipo de banda y el tipo nodular tienen un valor diagnóstico característico para la degeneración hepatolenticular. Tiene un valor discriminatorio para pacientes con degeneración hepatolenticular y cirrosis hepática (tipo nodular) que no han desarrollado síntomas neurológicos y cirrosis por hepatitis crónica. Se puede evaluar el tamaño y la forma del bazo. Puede mostrar cálculos biliares, cálculos renales, deposición de calcio en los riñones.

(2) Angiografía de esputo esofágico La venografía o angiografía portal esplénica puede confirmar aún más el diagnóstico de pacientes con degeneración hepatolenticular con manifestaciones clínicas de hipertensión portal, lo que es útil para la formulación de planes de tratamiento.

(3) La importancia del examen de rayos X de huesos y articulaciones en el diagnóstico de la enfermedad de Wilson: 1 Los cambios de rayos X de huesos y articulaciones son indicadores diagnósticos potenciales de esta enfermedad. Los casos clínicamente difíciles de diagnosticar, con o sin síntomas óseos y articulares, se pueden usar para ayudar a diagnosticar. 2 En niños y adolescentes, las fracturas patológicas inexplicables o las fotografías de rayos X revelan anormalidades en las articulaciones de la muñeca y la rodilla, teniendo en cuenta la posibilidad de degeneración hepatolenticular. 3 Cuando la familia es investigada por el probando, se puede usar como un método suplementario para determinar si el paciente es pre-sintomático o síntoma temprano.

(3) TC craneal, IRM Enfermedad de Wilson asintomática y enfermedad de Wilson hepática libre de cerebro: la tomografía computarizada del cerebro es más común en la atrofia cerebral, mientras que la degeneración hepatolenticular similar al cerebro es Se caracteriza la sombra de simetría de baja densidad de los ganglios basales. Por lo tanto, la tomografía computarizada tiene un valor de diagnóstico auxiliar para pacientes con degeneración hepatolenticular latente, hepática y cerebral atípica, pero los cambios de CT en la degeneración hepatolenticular no son específicos. El examen de resonancia magnética del cerebro con degeneración hepatolenticular muestra una anomalía intracraneal más clara que la TC, y la importancia clínica es similar a la exploración por TC. La invasión del núcleo de los ganglios basales mostró simetría bilateral, y la mayoría de la cabeza del núcleo lenticular y el núcleo caudado estaban involucrados, mientras que el tálamo estaba involucrado localmente. Las lesiones del tronco encefálico son principalmente lesiones de protuberancia y del mesencéfalo, y las lesiones cerebelosas raras son raras. Por lo tanto, la señal anormal de simetría de los ganglios basales acompañada de lesiones del tronco encefálico es una de las características de imagen de la degeneración hepatolenticular.

3. Examen electrofisiológico

(1) EEG en pacientes con degeneración hepatolenticular cerebral con síntomas cerebrales, anormalidades leves o anormales en EEG, y EEG en pacientes con enfermedad de Wilson abdominal o hepática El gráfico es moderada y severamente anormal. La electroencefalografía ayuda a diagnosticar la degeneración hepatolenticular con convulsiones.

(2) Potencial evocado auditivo del tronco encefálico (BAEP) Los pacientes con enfermedad de Wilson pueden tener BAEP anormal y tener cierto valor diagnóstico.

4. Prueba psicológica y prueba de coeficiente intelectual.

Para otros tipos de degeneración hepatolenticular de trastornos mentales o síntomas hepáticos, se pueden usar pruebas psicológicas para distinguir entre trastornos de comportamiento o psicosis orgánica. Las pruebas de coeficiente intelectual pueden comprender el alcance del retraso mental de un paciente.

5. Otras inspecciones

(1) La exploración con isótopos de azufre coloidal Tc puede mostrar claramente el tamaño y la forma del hígado y el bazo.

(2) La laparoscopia se puede ver en los nódulos de endurecimiento del hígado, lo que ayuda a comprender directamente el alcance del daño hepático en pacientes con enfermedad de Wilson.

Diagnóstico diferencial

Diagnóstico:

(1) Historia genética familiar. Los padres son parientes cercanos, compatriotas con pacientes con HLD o aquellos que mueren de enfermedad hepática inexplicable.

(2) Síntomas extrapiramidales, signos y / o síntomas hepáticos, como temblor lento y progresivo, rigidez muscular y dislexia.

(3) El anillo KF se confirmó a simple vista o con lámpara de hendidura.

(4) Ceruloplasmina sérica.

(5) Cobre urinario> 50 g / 24 h.

(6) Cobre hepático> 250 g / g (peso seco).

Juicio: Cualquier persona que tenga los elementos anteriores (1) a (3) o (2) y (4) puede ser diagnosticada como clínicamente dominante. Solo aquellos que tienen los elementos anteriores (3) a (5) o (3) a (4) son HLD asintomáticos. Solo aquellos (1), (2) o (1), (3) deben ser sospechosos de HLD.

Diagnóstico diferencial:

1. Enfermedad de Mekes y enfermedad hepática crónica debido a deficiencia proteica severa, se puede disminuir la PC sérica, la cirrosis biliar también puede aparecer anillo KF, se debe prestar atención a la identificación;

2. Esta enfermedad tiene algunos signos de enfermedad de Parkinson, que se pueden diferenciar de la EP según el anillo KF corneal, el temblor de ataxia grave y la reducción de la ceruloplasmina sérica.

3. También debe diferenciarse de hepatitis aguda o crónica, cirrosis, corea pequeña, corea de Huntington, torsión, demencia senil, psicosis, síndrome hepatorrenal, etc.

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