Hemofilia B

Introducción a la hemofilia B La hemofilia B (HB) es una enfermedad hereditaria con un patrón genético y un rendimiento hemorrágico similar al de la hemofilia A, y su patogenia es la falta de factor IX. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.005% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: sangrado gastrointestinal

Causa de la hemofilia B

(1) Causas de la enfermedad

Los defectos y las anomalías estructurales moleculares de FIX son cambios fisiopatológicos fundamentales en la hemofilia B.

1. Estructura y función de FIX: FIX humano maduro es una glucoproteína de cadena única que consta de 415 residuos de aminoácidos (416 aminoácidos de FIX bovino) con un peso molecular de 55,000, de los cuales aproximadamente el 20% son azúcares, que se sintetizan en los hepatocitos. En el proceso de secreción modificada por FIX, liberando péptido señal de 28 aminoácidos y propéptido de 18 aminoácidos, FIX es uno de los factores dependientes de la vitamina K. En comparación con otros factores dependientes de la vitamina K, su secuencia de aminoácidos y estructura funcional son sorprendentes. La similitud, comenzando desde el extremo N, FIX consta de cuatro regiones funcionales, la región del ácido r-carboxiglutámico (región G1a), la región similar al factor de crecimiento epidérmico (región EGF), la región del péptido activador y la región catalítica.

Hay 12 residuos de ácido glutámico en la región Gla. En presencia de vitamina K, la carboxilasa actúa como ácido r-carboxiglutámico. FIX está vinculado a los iones de calcio y funciona a través del puente de calcio a la superficie del fosfolípido. Relacionado

EGF, la región que incluye EGF1 y EGF2, recientemente se ha considerado que juega un papel importante en la activación de FX, la región del péptido de activación contiene 35 residuos de aminoácidos, a saber, péptido alanina 146-arginina 180, en FXIa o FVIIa y factor tisular Bajo la acción del complejo, FIX se escinde en dos sitios de enlace peptídico arginina 145-alanina 146 y enlace peptídico arginina 180-valina 181, liberando los péptidos ácidos de 35 aminoácidos anteriores, y FXa también puede La lisis de estos dos sitios, el FIX activo resultante se llama FIXa, formando la cadena ligera de la tirosina 1-arginina 145 N-terminal y la cadena pesada de la prolina C-terminal 181-treonina 415, cadena ligera La cadena pesada está unida por un enlace disulfuro en la cisteína 132-cisteína 289.

Hay otra vía de activación no fisiológica en FIX: la proteína del veneno de serpiente Russell solo escinde el segundo sitio anterior, no libera péptidos y también tiene actividad biológica, llamada FIX, por lo que la escisión del segundo sitio es esencial para la activación de FIX. Solo la primera escisión del sitio es biológicamente inactiva, y la región catalítica es equivalente a la cadena pesada de FIXa. Tiene una tríada catalítica poseída por una serina proteasa típica. En el sitio de FIX, es histidina 221, ácido aspártico 269 y serina. En 365, el Factor IX activado (FIX) activa FX en presencia del cofactor FVIIIa, iones de calcio y fosfolípidos.

2. Gen FIX y defecto genético: el gen FIX se encuentra en el extremo del brazo largo del cromosoma X (Xq27), la longitud del gen es de 34 kb, incluidos 8 exones y 7 intrones, su longitud de ARNm es de 2.8 kb, el defecto genético de la hemofilia B Ha habido muchos informes, incluyendo mutaciones puntuales, cambios en el marco, deleciones, inserciones y otras anormalidades que causan cambios en la estructura y función de las proteínas FIX. Más de 400 defectos genéticos han causado hemofilia B, distribuida en varias áreas funcionales de FIX, 1 muestra el número de mutaciones diferentes conocidas para cada región funcional de FIX antes de 1996. La Tabla 2 enumera algunas mutaciones conocidas en el gen FIX, y aproximadamente el 30% de las mutaciones ocurren en la secuencia de dinucleótidos de CPG, incluida C. T, G Una conversión, una molécula que a menudo afecta la disfunción de los residuos de arginina, también puede generar un codón de parada para formar una mutación no intencional, y es de particular interés en una mutación que ocurre en la región promotora 5 'que conduce a FIX Leiden. Fenotipo hemofilia FIX: C y FIX: Ag son muy bajos al nacer o en la primera infancia, pero aumentan gradualmente a más del 60% en la adolescencia tardía (Tabla 2). Actualmente se cree que las mutaciones en algunas regiones promotoras alteran los factores de transcripción. Enlace, que resulta en la transcripción hacia abajo del gen FIX Después de la pubertad, el andrógeno puede superar los defectos transcripcionales y mantener un cierto nivel de FIX. La hemofilia B se caracteriza por una prueba normal de protrombina (Prr) de tromboplastina cerebral de conejo y la prolongación de la tromboplastina cerebral bovina. La mutación sin sentido afecta los residuos de aminoácidos en 180, 181 y 182 de la proteína FIX y varios residuos cerca de la región del sitio activo, lo que resulta en una variante FIXBm con una reacción anormal con tromboplastina cerebral bovina.

(dos) patogénesis

1. Anticuerpo anti-factor IX: la pérdida completa del gen del factor IX causa hemofilia B negativa para el antígeno severo, lo que puede hacer que la terapia de reemplazo del factor IX produzca el anticuerpo anti-factor IX, pero es difícil explicar el anticuerpo completamente por la pérdida completa del gen del factor IX. Esto se debe a que no todos esos pacientes producen tales reacciones, y algunos pacientes con anticuerpos anti-Factor IX no muestran pérdida total de genes, como un plasma que contiene anticuerpos anti-Factor IX, la prueba genética sigue siendo positiva, por lo que puede considerarse factor IX La falta de genes no es el único factor que reemplaza la formación de anticuerpos terapéuticos, y el mecanismo queda por dilucidar.

2. Reactivo cruzado (CRM): Casi un tercio de los pacientes con hemofilia B mostraron sustancia positiva de reactivo cruzado (CRM). El nivel de anticuerpos del factor IX fue normal en estos pacientes, y la actividad del factor IX disminuyó en cierta medida. Existen moléculas de Factor IX funcionalmente inactivas o no funcionales cuyo mecanismo es una mutación que afecta el procesamiento de proteínas postraduccional, la -carboxilación, la unión de lípidos, la activación del zimógeno y el reconocimiento de sustratos y actividad enzimática, y una clase de CRM En los pacientes, el extracto de cerebro humano se usó como el tiempo de protrombina en fase I en plasma, mientras que el extracto de cerebro bovino se usó como el tiempo de protrombina en fase en plasma 1. Estos pacientes con hemofilia se denominaron tipo BM (M es el primer paciente) El apellido de la letra), el mecanismo puede ser que la mutación conduzca a la estructura anormal del factor IX y a la inhibición competitiva de la acción del factor IX.

3. Mutaciones genéticas: hasta ahora se han descubierto 378 mutaciones puntuales (incluidas mutaciones sin sentido y mutaciones sin sentido), y varios informes han enfatizado que la secuencia de dinucleótidos de CPG es un punto de mutación, y la secuencia de CPG consta de seis Está compuesto por cuatro de los genotipos reproductivos de arginina, que es una causa importante de mutaciones puntuales espontáneas. Los dinucleótidos CPG descubiertos hasta ahora codifican 20 secuencias de factor IX con una tasa de mutación 150 veces mayor que la tasa de transferencia original esperada. En un grupo de 51 sustituciones de un solo par de bases, 27 casos fueron dinucleótidos de CPG. El fenotipo del genotipo de arginina anterior se localizó en la superficie de la proteína Factor IX, que estabilizó la estructura de la proteína y la mutación de la arginina. Las reducciones significativas en aminoácidos adicionales, o arginina, afectan la función de la proteína, lo que resulta en una disminución de la actividad del Factor IX.

4. Supresión génica: el factor IX Seattle-1 ocurre en la pérdida endógena de los exones 5 y 6 en el gen, lo que resulta en la división de la proteína del factor IX en una masa molecular relativa de 36,000, excluido de la orina, el factor IX Yemen y el factor IX Tubingen Hay deleciones del exón 1 al 3, que causan diferentes grados de deleción 5 ', el Factor IX Hanover carece de los exones 4 y 5, y el Factor IX Strasboarg tiene 2.8 kb incluyendo el exón 4. La deleción, es decir, incapaz de codificar cada región similar a EGF, el 30% del antígeno normal del factor IX todavía puede aparecer como un fenotipo de hemofilia B grave, el factor IX Seattle-2 tiene una deleción de 1769 nucleótidos de adenina, esta deleción ocurre En el cambio de marco, el marco de lectura traduccional se altera de tal manera que la eliminación y las porciones posteriores no se traducen, dando como resultado una proteína inactiva, y las mutaciones en la unión de los exones 6 y 3 causan un enlace incorrecto del ARNm transcrito, traducción Si no es posible, no se produce el antígeno del Factor IX, y algunas mutaciones sin sentido también causan una disminución en la actividad del Factor IX, como el Factor IX London-8 (cys 336 Arg).

5. Inserción de genes: la inserción de genes también puede causar hemofilia B. Por ejemplo, hemofilia B Elsalvador inserta un fragmento de 6.1 kb cerca del exón 4, lo que resulta en solo el 1% de la actividad del factor IX y el 6% del antígeno. La inserción del fragmento de 2 kb que se produce en el intrón 6 y la eliminación del fragmento de 1 kb se denominan hemofilia B Sydney, y la sangre periférica está completamente libre del antígeno del factor IX.

Prevención de la hemofilia B

1. Al igual que con la hemofilia A, los casos graves deben recibir un tratamiento alternativo antes del examen traumático y el tratamiento traumático.El ejercicio muscular y el tratamiento preventivo tienen el mismo significado para la hemofilia B.

2. Las actividades que son graves o propensas a lesiones, ejercicio y trabajo deben evitarse para reducir el riesgo de sangrado.

3. Establecer asesoramiento genético, examen premarital estricto y fortalecer el diagnóstico prenatal para reducir el nacimiento de niños con hemofilia.

Complicaciones de la hemofilia B Complicaciones, sangrado gastrointestinal.

Las comorbilidades más comunes son el sangrado del tracto urinario, el sangrado gastrointestinal y otras áreas de sangrado de la mucosa. El sangrado del sistema nervioso central es una complicación fatal.

Los síntomas de la hemofilia B síntomas comunes sangrado después de la extracción no se limita a la tendencia a sangrado sangrado uterino anormal formación de hematoma sangrado intraarticular

Las manifestaciones clínicas de la hemofilia B son similares a las de la hemofilia A, principalmente debido a complicaciones causadas por hemorragia y hemorragia, y complicaciones causadas por un tratamiento alternativo. Las manifestaciones clínicas no pueden diferenciarse de la hemofilia A, la gravedad de la tendencia hemorrágica y FIX: C La correlación horizontal, el sangrado articular repetido que conduce a la enfermedad crónica de las articulaciones hemofílicas y la formación de hematomas, son las manifestaciones clínicas características del sangrado, el sangrado postraumático, el sangrado de extracción dental y el sangrado postoperatorio son comunes, y más graves, necesitan un tratamiento alternativo para detener el sangrado El sangrado de You B está relacionado con el trauma, y también hay un trauma durante el "sangrado espontáneo", pero el trauma no es fácil de llamar la atención.

De acuerdo con la gravedad del sangrado y el nivel FIX: C, se puede dividir en pesado (FIX: C <2%), medio (FIX: C2% ~ 5%), ligero (FIX: C 5% ~ 25%) y subclínico (FIX: t225% ~ 45%), también hay FIX: t25% ~ 40% dividido en luz y sin tipo subclínico, debe prestar atención a las fluctuaciones de error de medición FIX: C, la clasificación debe combinarse con la gravedad de las manifestaciones clínicas, Pesado, intermedio y ligero, cada uno representó 1/3 de la hemofilia B.

Examen de hemofilia B

La prueba de detección utilizada para diagnosticar la hemofilia A también es aplicable a la hemofilia B, PTT prolongado, PT y TT normales, el suero puede corregir el tiempo prolongado de PTT, pero el sulfato de bario (o gel de hidróxido de aluminio) no puede corregir la adsorción de plasma, Biggs TGT puede usarse para identificar la deficiencia de FIX. Un pequeño número de niveles de FIX: C por encima del 35% puede no ser obvio o incluso normal. El TGT de Biggs aún puede ser anormal, mientras que la medición de FIX: C tiene importancia diagnóstica. La medición de FIX: C de primera etapa no requiere El plasma FIX se usa como plasma de matriz FIX: la determinación de Ag tiene valor para una clasificación adicional de la hemofilia B. FIX: Ag es normal o está ligeramente disminuido, mientras que FIX: C es significativamente más bajo que el tipo positivo de sustancia de reacción cruzada (CRM). Es una variante de la hemofilia B, el PT es normal en la mayoría de los casos de hemofilia B, pero ocasionalmente prolongado, la hemofilia B Bm prolongada con tromboplastina cerebral bovina para la prueba de TP PPT prolongada, debido a La tromboplastina derivada del cerebro de conejo para la prueba de TP puede pasar por alto la variante de hemofilia B Bm.

Según la condición, las manifestaciones clínicas, los síntomas, los signos, elija ultrasonido B, electrocardiograma, rayos X, CT, MRI, hematuria, función hepática y renal de rutina y examen bioquímico.

Diagnóstico e identificación de hemofilia B

Diagnóstico

Según el historial médico, los antecedentes familiares y el examen de laboratorio, el diagnóstico de los casos típicos no es difícil. La medición FIX: C tiene importancia diagnóstica. Algunos casos leves o subclínicos se pueden pasar por alto fácilmente debido a que no hay antecedentes obvios de sangrado, a menudo en trauma, anormalidades después de la extracción y la cirugía. Se diagnostica hemorragia.

Diagnóstico diferencial

1. Primero, debe diferenciarse de la hemofilia A: ambos tienen el mismo tipo genético y síntomas de sangrado, pero las pruebas de laboratorio son fáciles de identificar.

2. Se pueden identificar otros trastornos hemorrágicos, como la enfermedad de von Willebrand y otras deficiencias del factor de coagulación en función de las características clínicas, el tipo genético y las pruebas de laboratorio.

3. La hemofilia B también debe diferenciarse de los factores adquiridos dependientes de la vitamina K. La enfermedad hepática, las dicoumarinas y el uso a largo plazo de antibióticos pueden causar deficiencia de vitamina K, pero en estos casos generalmente hay múltiples factores dependientes de la vitamina K. La deficiencia de FIX es rara, y los inhibidores de FIX adquiridos que ocurren en personas que no tienen hemofilia son muy raros.

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