Enfermedad de Gaucher pediátrica

Introducción a la enfermedad de Goshe pediátrica La enfermedad de Gaucher (GD) es el tipo más común de enfermedad de almacenamiento lisosómico (LSD). Es autosómica recesiva. Sus características clínicas son hepatoesplenomegalia, dolor óseo, tipo II y III. El niño tiene una manifestación de compromiso del sistema nervioso central, y la célula de Gaucher es una característica de esta enfermedad. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.00005% Personas susceptibles: niños Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: ruptura del bazo, fractura

La causa de la enfermedad de Gaucher pediátrica

(1) Causas de la enfermedad

GD es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva debido a la acumulación de glucocerebrosida en el hígado, bazo, hueso y macrófagos mononucleares del sistema nervioso central debido a la deficiencia de -glucosidasa-glucocerebrosidasa.

(dos) patogénesis

El lisosoma es un orgánulo, la ultraestructura de las células. Es una vesícula recubierta de una sola capa con una capa de membrana de lipoproteína. Es un sistema de procesamiento y recuperación celular. El líquido interno es ácido. Con más de 60 tipos de hidrolasa ácida, puede degradar varias macromoléculas biológicas, como ácidos nucleicos, proteínas, lípidos, mucopolisacáridos y glucógeno. Las diversas biomoléculas que componen las células están en equilibrio dinámico y se descomponen continuamente y continuamente Las biomacromoléculas que se vuelven a sintetizar e ingeridas por endocitosis también deben descomponerse en diferentes componentes antes de que puedan utilizarse. La descomposición de estas macromoléculas se lleva a cabo en los lisosomas.

Cada una de las enzimas en el lisosoma tiene su propio gen de codificación. El defecto de cada enzima causa directamente que una biomacromolécula específica no se degrade normalmente y se almacena en el lisosoma. El resultado común es la lisozima. Luego, el cuerpo se hincha, las células se hinchan, la función celular se ve gravemente afectada y, finalmente, la enfermedad se denomina enfermedad de almacenamiento lisosomal (LSD).

La glucocerebrosidasa es un glicolípido soluble y es uno de los componentes de las células. Está ampliamente presente en el cuerpo. Los humanos normales contienen 60-280 g de GC por gramo de tejido del bazo (peso húmedo), mientras que los pacientes con GD pueden llegar a tener 3 40.5mg, fisiológicamente, los glucosinolatos derivados de células senescentes de tejido muerto son fagocitados por macrófagos mononucleares, y luego se lisan por lisosoma para formar glucosa y ceramida por ceramida. Su fórmula de reacción es la siguiente:

GC H20, glucosa ceramida

El GC acumulado en el tejido cerebral se deriva principalmente del gangliósido, y también se puede derivar de diversos tejidos como el hígado, los riñones y los músculos del cuerpo. La mutación del gen GBA causa GBA en ausencia de producción de GBA o producción in vivo. El GC en los macrófagos mononucleares no se puede hidrolizar de manera efectiva, y una gran cantidad de GC se acumula en los macrófagos mononucleares del hígado, el bazo, los huesos, la médula ósea, el pulmón y el tejido cerebral para formar células Gaucher típicas.

El gen patogénico de la enfermedad de Gaucher se encuentra en el cromosoma 1. Se ha encontrado que muchas mutaciones diferentes del punto GBA están involucradas en la patogénesis.El gen que codifica GC se encuentra en el autosoma 1q21, el gen tiene 7 kb de largo, contiene 8 exones y 16 kb aguas abajo de este gen. Hay un pseudogen altamente homólogo, y los pacientes con GD pueden ver mutaciones sin sentido, mutaciones de empalme, mutaciones de metástasis, deleciones de genes, fusión de genes y pseudogenes, etc., siendo las mutaciones sin sentido las más comunes, lo que lleva a una disminución de la función catalítica y la estabilidad de GC. Los diferentes genotipos humanos varían en variación. Por ejemplo, N370S es el más común en la población judía Ashkenzi. Solo se encuentra en pacientes tipo I. La condición homocigótica es leve, pero en la población asiática, no existe tal variante. L444P está en pacientes tipo I, II y III. Hay casos de enfermedad homocigótica en el medio, y a menudo síntomas neurológicos. Se han identificado más de 100 mutaciones genéticas en pacientes con GD. El genotipo de GD chino ha sido reportado en 10 casos, de los cuales 5 son de tipo G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P y R48W / R120W; 2 casos de tipo II son F213I / L444P; 3 casos de tipo III son N409H / N409H, G202R / N409H y L444P / L444P, de los cuales L444P es el genotipo más común. Alelo La ocupación del 40%, y aparece en varios tipos de GD en, F37V y Y205C para la única mutación del pueblo chino de novo.

Prevención de la enfermedad de Gaucher pediátrica

El diagnóstico prenatal de la enfermedad metabólica hereditaria es una de las medidas efectivas para prevenir la aparición de enfermedades genéticas, es la aplicación práctica del conocimiento genético humano y una medida importante para la eugenesia. El segundo embarazo de la madre se puede usar para el diagnóstico genético prenatal, pero también para el examen heterocigoto.

La amniocentesis se puede realizar a través de la pared abdominal de 17 a 20 semanas de embarazo. Las células del líquido amniótico son células epiteliales que se desprenden del feto. Después del cultivo, se puede realizar actividad enzimática o análisis genético. La tasa de pérdida fetal causada por este método es del 0,5%. Sigue siendo un medio importante de diagnóstico prenatal.

Las vellosidades provienen del trofoblasto embrionario. Se pueden tomar de la pared abdominal entre las 10 y 12 semanas de gestación. Se pueden usar para determinar la actividad enzimática o el análisis genético. La ventaja es que la amniocentesis es 2 meses antes que la amniocentesis. No es necesario cultivarla, y el diagnóstico prenatal se puede obtener antes. Como resultado, una vez que el feto está enfermo, la mujer embarazada puede elegir el aborto artificial a tiempo, la operación posterior es relativamente fácil y la carga psicológica de la mujer embarazada se puede aliviar lo antes posible.

Los requisitos previos para el diagnóstico prenatal son el diagnóstico exacto del proband. Solo es posible que la madre verifique si hay una enzima o una prueba genética en el diagnóstico prenatal cuando está embarazada nuevamente, especialmente el diagnóstico genético prenatal, excepto por los desaparecidos y El método PCR / ASO puede detectar directamente defectos genéticos, y otros métodos de análisis de ligamiento se basan en el diagnóstico clínico. La razón es que algunas enfermedades genéticas tienen heterogeneidad genética, y el mismo fenotipo de enfermedad puede ser causado por mutaciones de múltiples loci, por ejemplo. La distrofia muscular, más común es la DMD / BMD, pero hay otras mutaciones genéticas que pueden causar distrofia muscular. Si el diagnóstico clínico no es exacto, es probable que se introduzca el diagnóstico genético de la enfermedad B con el polimorfismo de la enfermedad A. Engañosos, que conducen a errores de diagnóstico, y en segundo lugar para evitar la contaminación de la muestra, no se puede ignorar la contaminación del ADN materno en los materiales fetales, el líquido amniótico con sangre es a menudo una de las causas principales de los errores de diagnóstico, el cultivo debe eliminar el líquido amniótico con sangre severo para eliminar los glóbulos blancos de las mujeres embarazadas, las vellosidades Después de la recolección, es necesario verificar y seleccionar bajo el microscopio invertido para eliminar el tejido endometrial.

Está claro en el período prenatal si el feto está enfermo o no, y algunos también pueden hacer un diagnóstico prenatal en el primer trimestre del embarazo. Tiene el significado de "prevención" en la eugenesia, ya que puede prevenir el nacimiento del feto en clínica de acuerdo con el diagnóstico prenatal claro. No solo es la única eugenesia viable, sino que también reduce la carga sobre las familias y la sociedad y mejora la calidad de la población.

Complicaciones de la enfermedad de Gosh pediátrica Complicaciones ruptura del bazo

1. La principal complicación es el infarto de bazo que amenaza la vida o la ruptura del bazo

2. Combinado con fracturas patológicas, comunes en la fractura del fémur inferior, también se puede ver en el cuello femoral y las fracturas espinales.

Síntomas de la enfermedad de Goshe pediátrica Síntomas comunes Osteoporosis Osteoporosis, convulsiones, afectación pulmonar, arco cervical, anquilosis cervical anterior, función hepática cerrada, atrofia muscular anormal

Los síntomas pueden variar mucho según el grado de deficiencia enzimática, pero el mismo tipo de enfermedad en la misma familia tiene el mismo tipo. Según la gravedad de la DG y el grado de afectación visceral y la presencia o ausencia de síntomas neurológicos, la DG se divide en tres tipos: Crónico (no neurotipo, adulto, tipo I), agudo (tipo II, neurológico) y subagudo (tipo III, neurológico), y subdividido en IIIa según las manifestaciones clínicas de los pacientes subagudos, IIIb y IIIc.

Manifestación clínica

Debido al diferente grado de deficiencia de -gluceresterasa, las manifestaciones clínicas son bastante diferentes, el crecimiento y el desarrollo son hacia atrás, e incluso hacia atrás, el hígado y el bazo se agrandan progresivamente, especialmente la esplenomegalia es más obvia, la función hepática es anormal y el bazo es hiperactivo. Hay ganglios linfáticos inflamados, afectación ósea y articular, fracturas patológicas, rayos X que muestran osteoporosis, destrucción ósea localizada, agrandamiento femoral distal, como un matraz, signos típicos de rayos X, algunos con fractura de cuello femoral o compresión espinal Fractura sexual, cicatrización tardía del núcleo óseo, hipertensión portal, hipertensión pulmonar, afectación pulmonar con tos, dificultad para respirar y cianosis, radiografía de rayos X de tórax con infiltración pulmonar, trastornos del movimiento ocular, estrabismo, dificultad de la mirada horizontal, bola Placa de simetría conjuntival en forma de cuña de color marrón-amarillo, la base está en el borde de la córnea, la punta apunta al párpado, se ve por primera vez en el lado nasal y luego en el lado temporal, la piel se puede ver con ictiosis, la parte expuesta de la piel se puede ver placa de color marrón-amarillo, se puede violar conscientemente el sistema nervioso central. , barrera del lenguaje, rigidez del cuello, reflejo del arco angular, rigidez de las extremidades, tijeras, piernas, dificultad para caminar, atrofia muscular, mandíbulas cerradas, dificultad para tragar, garganta, episodios posteriores, alteraciones del EEG.

2. Clasificación clínica

De acuerdo con el grado de afectación de cada órgano, el inicio de la enfermedad y la presencia o ausencia de afectación del sistema nervioso se clasifican en 3 tipos.

(1) Tipo I: el tipo crónico, también conocido como tipo no neurológico, es el más común, especialmente la incidencia de especies judías es alta, los niños y adultos pueden estar enfermos, los niños en edad preescolar tienen más casos, inicio lento, curso prolongado, sin sistema nervioso Los síntomas afectados, cuanto más temprano es el inicio, menor es la actividad enzimática. Por lo general, la actividad de GBA en pacientes tipo I es equivalente al 12% al 45% de las personas normales, y se puede dividir en tres fases según el progreso de la enfermedad:

Etapa inicial: el estado general es bueno, solo la esplenomegalia y la anemia pigmentada positiva leve, el crecimiento y el desarrollo están cerca de lo normal.

A medio plazo: el hígado se agranda gradualmente, pero el bazo se agranda más obviamente. Los ganglios linfáticos superficiales no se hinchan. A medida que aumenta la anemia, la tez se vuelve pálida gradualmente. Debido al hiperesplenismo, los glóbulos blancos y las plaquetas también se reducen, y los reticulocitos aumentan ligeramente. En las partes expuestas y en la piel, tiene un color amarillo parduzco especial. Algunos pacientes tienen síntomas iniciales en las articulaciones y puede haber dolor en los huesos y las articulaciones.

Etapa tardía: varios síntomas empeoran gradualmente, la anemia es significativa, los glóbulos blancos y las plaquetas se reducen significativamente, a menudo con infección y tendencia a sangrado de la mucosa de la piel, los ganglios linfáticos pueden agrandarse ligeramente, si el hígado está muy infiltrado, se puede dañar la función hepática, las varices esofágicas y la coagulación La reducción de los factores, especialmente la deficiencia del factor IX, es más común. Cuando la infiltración de la médula ósea puede causar dolor óseo, hinchazón y dolor en las articulaciones, a veces debe diferenciarse de la artritis reumatoide. Puede aparecer una placa simétrica en forma de cuña amarillo-marrón en la conjuntiva de ambos ojos, y la base está en el borde de la córnea. La punta apunta a los párpados, vistos primero en el lado nasal y luego en el lado temporal.

(2) Tipo II: el tipo agudo, también conocido como tipo neurológico, generalmente ocurre dentro de 1 año de edad, y los síntomas aparecen lo antes posible de 1 a 4 semanas después del nacimiento. La condición varía con el inicio de la enfermedad, excepto los síntomas y signos de tipo I, el sistema nervioso. Los síntomas son obvios, y la mayoría de ellos mueren antes de los 2 años, y este tipo de GBA tiene la actividad más baja y es casi difícil de medir.

(3) Tipo III: el tipo subagudo también se llama tipo nervioso. El inicio es más lento que el tipo II. Puede ocurrir en bebés y niños pequeños. Además de la afectación visceral, puede haber un rendimiento leve y moderado del sistema nervioso, la mayoría de los cuales tienen alrededor de 10 años. Apareció, este tipo de retraso mental es relativamente ligero, el coeficiente intelectual es de alrededor de 70, de acuerdo con el grado de afectación del sistema nervioso del paciente, y luego se divide en:

Tipo 1IIIa: hay 2 o más manifestaciones de afectación del sistema nervioso y afectación visceral leve.

Tipo 2IIIb: solo trastornos del movimiento ocular, con afectación visceral progresiva.

Tipo 3IIIc: dismotilidad ocular con calcificación progresiva de la válvula cardíaca y afectación visceral.

La actividad GBA de este tipo de pacientes es equivalente al 13% al 20% de las personas normales. Para los pacientes con edad más temprana, los síntomas neurológicos pueden aparecer más tarde, por lo que deben observarse y reformarse.

Chequeo pediátrico de la enfermedad de Gaucher

1. La rutina de la sangre puede ser normal y se puede observar que la esplenomegalia reduce las tres líneas, o solo la trombocitopenia.

2. El frotis de médula ósea se puede encontrar en la cola de la célula Gossip, esta célula es grande, de unos 20 ~ 80 m de diámetro, rica en citoplasma, llena de una red o estructura de rayas en forma de piel de cebolla, con uno o varios núcleos excéntricos. (Fig. 1); la tinción de glucógeno y fosfatasa ácida son cuerpos de inclusión de glucósidos fuertemente positivos, y también se observan en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.

3. Examen enzimático GC es una proteína de membrana periférica, que a menudo se agrega con la proteína activadora Saposina C en las células humanas. Al medir la actividad enzimática, debe disolverse con detergente de sodio taurocolato de sodio para medir los glóbulos blancos de los pacientes. O la actividad de GC en los fibroblastos de la piel se puede diagnosticar para la DG. Este método también se utiliza para el diagnóstico prenatal. Se determina si el feto es normal midiendo la actividad enzimática en las vellosidades y los amniocitos.

Los padres de los niños son heterocigotos, y sus actividades enzimáticas son entre normales y niños. Debido a que la actividad enzimática de los heterocigotos se superpone con el límite inferior normal, no se puede utilizar para el examen heterocigoto.

Un pequeño número de pacientes con EG con actividad enzimática normal debe considerarse como un defecto en la proteína de activación Saposina C, que mejora la capacidad de GC para hidrolizar 4MU / GLC.

El aumento de los niveles de diversas actividades enzimáticas en el plasma de pacientes con EG, incluida la fosfatasa ácida y otras enzimas lisosómicas, como la hexosaminidasa, respaldará el diagnóstico de EG.

4. La proporción de GC de fibroblastos cutáneos a galactocerebrosida fue de 0.16 ± 0.08, y la proporción de pacientes tipo I se redujo a 0.04 ± 0.02.

5. El diagnóstico genético es superior al diagnóstico enzimático. Es cualitativo y el diagnóstico enzimático es cuantitativo, y la muestra es estable. El pronóstico de la enfermedad se puede inferir mediante el análisis del tipo mutante. Por ejemplo, la detección de L444P puede confirmar GD, y el paciente con el genotipo N370S es a la vez Homocigoto, el pronóstico es bueno, generalmente no hay síntomas neurológicos, después de determinar el genotipo del niño, la madre puede hacer un diagnóstico genético prenatal nuevamente, también se puede detectar en heterocigotos.

El diagnóstico genético se puede realizar utilizando un método de PCR de dos pasos sin un vínculo definitivo entre el genotipo y el fenotipo clínico.

6. Se deben realizar otras pruebas de función hepática y coagulación sanguínea.

Inspección auxiliar

EEG

Los pacientes pueden tener formas de onda EEG anormales antes del inicio de los síntomas neurológicos, como ondas lentas, picos, etc.

2. Examen de rayos X esquelético

Ensanchamiento visible de la cavidad medular, osteoporosis generalizada y destrucción ósea localizada visible, típicamente vista como agrandamiento femoral distal, como un matraz, a menudo con fractura de cuello femoral y fractura por compresión espinal, 3. Radiografía Se pueden observar lesiones invasivas en los pulmones.

4. Otro

Se debe hacer la determinación de la edad ósea; medición de ultrasonido B abdominal del tamaño del hígado y el bazo; prueba de función pulmonar.

Diagnóstico y diagnóstico de la enfermedad de Gaucher pediátrica

Diagnóstico

De acuerdo con los síntomas del hígado, la esplenomegalia o el sistema nervioso central, el examen de la médula ósea muestra células de Gaucher típicas, la fosfatasa ácida en suero aumentó para hacer un diagnóstico preliminar, se debe realizar un diagnóstico adicional de actividad de GC de leucocitos o fibroblastos de la piel, notable Sí, a veces se observa una célula de pseudo Gaucher similar a las células de Gaucher en la médula ósea, lo que puede ocurrir en leucemia mieloide crónica, talasemia, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, El linfoma plasmocitoide y la leucemia mielógena crónica, que difieren de las células de Gaucher en que no hay una estructura típica en forma de tubo en el citoplasma, y la actividad de la enzima GC se puede determinar en el diagnóstico diferencial.

El EEG puede detectar la infiltración temprana del sistema nervioso. Existe una amplia gama de formas de onda anormales antes de los síntomas del sistema nervioso. Los pacientes con tipo III son difíciles de diferenciar con el tipo I antes de que aparezcan los síntomas del sistema nervioso. El EEG puede predecir el futuro del paciente. ¿Es posible tener síntomas neurológicos?

Diagnóstico prenatal: la madre de la paciente puede tomar el diagnóstico prenatal de las vellosidades o las células de líquido amniótico después del embarazo, y si se ha determinado el genotipo de la paciente, también se puede realizar el diagnóstico genético prenatal.

Diagnóstico diferencial

1. La enfermedad de Niemann-Pick (enfermedad de almacenamiento de esfingomielina) se encuentra en los bebés, y el hígado y el bazo también están inflamados, pero el hígado es más grande que el bazo; los síntomas del sistema nervioso central no son tan significativos como la enfermedad de Gaucher, el principal punto de identificación es La mancha amarilla en la mácula tiene manchas rojo cereza.Las células específicas que se ven en la médula ósea son significativamente diferentes de la enfermedad de Gaucher, y la reacción de fosfatasa ácida es negativa, lo que puede identificarse combinando otras tinciones histoquímicas.

2. Algunas enfermedades metabólicas como la enfermedad de almacenamiento de gangliósidos GM1 en la enfermedad de almacenamiento de lípidos, la enfermedad de almacenamiento de fucosidosis y la mucopolisacaridosis tipo IH (síndrome de Hurler) tienen hepatomegalia y bazo Gran rendimiento del sistema nervioso, pero la enfermedad de almacenamiento de gangliósidos GM1 50%, manchas rojas cereza con manchas amarillas, células espumosas en la médula ósea, todas tienen cara fea, lengua grande, hipertrofia cardíaca, película de rayos X tienen múltiples La displasia ósea sexual cambia, la enfermedad por almacenamiento de fucósidos tiene engrosamiento de la piel y dificultad para respirar.

3. Enfermedades con hepatoesplenomegalia, como leucemia en enfermedades de la sangre, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Hand-Schüller-Christian, anemia severa productora de globina, la identificación generalmente no es difícil, Han - Además del agrandamiento del hígado y la esplenomegalia, todavía hay defectos óseos y / o exoftalmos y / o diabetes insípida, además, debe diferenciarse del kala-azar y la esquistosomiasis.

4. Enfermedades con células de Gaucher Las células de Gaucher se pueden encontrar en la leucemia mieloide crónica, la anemia severa productora de globina, la leucemia linfocítica crónica, en la que la -glucocerebrosidasa es normal, pero debido a demasiados glóbulos blancos Por ejemplo, en la leucemia mieloide crónica, la tasa de conversión diaria de los esfingolípidos es de 5 a 10 veces la normal; cuando se produce una fuerte anemia productora de globina, la tasa de conversión de esfingolípidos de los glóbulos rojos también aumenta, superando la capacidad catabólica del sistema de macrófagos tisulares. Y la deposición de glucocerebrosida, la formación de células de Gaucher, el SIDA y las infecciones por micobacterias y la enfermedad de Hodgkin también pueden tener células Goss, la identificación depende del examen clínico, auxiliar y de la -glucosamina. Determinación de lipasa.

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