Hipercolesterolemia familiar

Introducción a la hipercolesterolemia familiar. La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante. La patogénesis de esta enfermedad es la ausencia o anormalidad de los receptores de LDL en la superficie de la membrana celular, lo que lleva a un metabolismo anormal de LDL en el cuerpo, lo que resulta en colesterol total en plasma ( TC) y los niveles de lipoproteína-colesterol de baja densidad (LDL-C) están elevados. Conocimiento basico Proporción de la enfermedad: hay una predisposición genética, los miembros de la familia tienen esta enfermedad, la tasa de incidencia es de aproximadamente 0.5% -0.7% Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: aneurisma de enfermedad coronaria

La causa de la hipercolesterolemia familiar.

(1) Causas de la enfermedad

La causa de la FH es la mutación natural del gen del receptor de LDL. Goldstein y Brown identifican diferentes tipos de mutaciones genéticas, incluyendo deleciones, inserciones, mutaciones sin sentido y mutaciones sin sentido. Hasta ahora, se han encontrado docenas de mutaciones del gen del receptor de LDL. Dividido en cinco tipos principales:

1. Mutación de clase I

Se caracteriza por el hecho de que el gen mutante no produce un receptor de LDL medible y no hay un receptor de LDL en la membrana celular. Es el tipo de mutación más común, representa más de la mitad de las mutaciones encontradas y se detecta mediante un anticuerpo policlonal o monoclonal anti-receptor de LDL. Se confirma que el gen del receptor de LDL de este tipo de mutación apenas produce o solo produce una cantidad muy pequeña de precursor del receptor de LDL, por lo que el gen del receptor de LDL mutante es un alelo nulo, también conocido como mutación sintética sin receptor, y se denomina como Receptor-O (RO), la base molecular de las mutaciones de clase I puede incluir mutaciones puntuales en el gen del receptor de LDL, lo que lleva a la terminación antes de la codificación del receptor; las mutaciones del promotor bloquean la transcripción de ARNm; intrones y exones Las mutaciones en la unión causan un empalme anormal del ARNm y la eliminación del ADN de fragmentos grandes. Recientemente, se descubrió que un paciente con receptores negativos tenía un fragmento de 5.0 kb entre el exón 13 del gen del receptor de LDL y la secuencia Alu del intrón 15. El exón 13 se recombina con Alu.

2. Mutación de clase II

Se caracteriza por el trastorno de maduración y transporte de los receptores de LDL sintetizados por genes mutantes, y los receptores de LDL en la membrana celular se reducen significativamente, lo que también es un tipo común de mutación. El gen mutante puede producir precursores de receptores de LDL, la mayoría de los cuales tienen un peso molecular normal. Llamado R-120, el análisis encontró que la modificación del procesamiento de estos precursores de los receptores está desordenada. La base molecular de este tipo de mutación no se comprende bien. Se ha demostrado que estos receptores de LDL pueden ser anticuerpos monoclonales contra los receptores de LDL. Identificación, que indica que no hay cambio en la estructura de estos precursores, Scheckman et al.estudiaron una enzima convertidora de levadura similar a una mutación de clase II y descubrieron que este defecto de la enzima es causado principalmente por un solo aminoácido en la cadena de señal hidrófoba terminal NH2. El cambio, que resulta en que la cadena de señal no puede separarse de la proteína enzimática, la tasa de esta proteína enzimática en el aparato de Golgi es solo el 2% de lo normal, el gen de la fosfatasa ácida de levadura induce mutaciones similares in vitro, lo que resulta en que la cadena de señal no puede separarse del precursor del receptor Con el fin de convertirlo en el trastorno de modificación del procesamiento del aparato de Golgi, la mutación de tipo II afecta principalmente a las regiones primera y segunda del receptor de LDL, y la mutación sin sentido es más común, sin embargo, de un solo grupo amino sustituciones de residuos o eliminación de ADN párrafo o hacer que el mecanismo de transporte del receptor de LDL maduro no impedidos sido completamente aclarada en la célula.

3. Mutación de clase III

Se caracteriza por el hecho de que el receptor de LDL sintetizado por el gen mutante puede alcanzar la superficie celular, pero no puede unirse al ligando.El peso molecular del gen del receptor de LDL mutante es básicamente normal, y se llama R-160b-, y también tiene R-140b- y -210b-, Las mutaciones de tipo III interfieren con la unión normal entre el receptor y el ligando al involucrar a la región del receptor L 1 repetición 2-7 o 2 región repetición A. Los estudios han demostrado que tales precursores mutantes del receptor de LDL pueden estar protegidos por los receptores de LDL. El reconocimiento del anticuerpo monoclonal por el cuerpo es 40kD más pequeño que el del receptor maduro, lo que indica que el proceso de modificación del precursor del receptor es normal. Sin embargo, la unión al receptor de 125I-LDL no excede el 15% de lo normal, lo que sugiere que el LDL maduro está afectado. La base molecular para la unión de 125I-LDL a la anormalidad puede ser la secuencia de aminoácidos del dominio de unión al receptor.Se sabe que el dominio de unión al receptor de LDL tiene siete repeticiones, cada una de las cuales tiene homología y, por lo tanto, la secuencia de ADN codificada. Es fácil eliminar o formar un desajuste en el diploide, y la estructura del dominio de unión al receptor es anormal, lo que resulta en una disminución de la afinidad con el LDL.

4. Mutación de clase IV

Dichas mutaciones son causadas principalmente por los receptores maduros de LDL que alcanzan la superficie celular y no pueden quedar atrapados e integrados en la célula. Aunque las células pueden unirse a LDL, pero no hay migración interna, también conocida como mutación interna deficiente en migración, que implica el cruce de receptores de LDL. En la región de la membrana (región 4) y la región de la cola C-terminal (región 5), Lehrman et al. Mostraron que una mutación de una sola base en el exón 17,18 del gen del receptor de LDL puede causar un defecto de desplazamiento hacia adentro, y estudios recientes también han encontrado que Dos homocigotos FH mutantes de clase IV, cuyo gen del receptor de LDL fue mutado a la deleción de 5.0 kb y 7.8 kb, respectivamente, entre el intrón 15 y el exón 18 de la región no traducida 3 ', formando Alu-Alu La recombinación de secuencia, los receptores para la síntesis celular carecen del dominio transmembrana y del dominio citoplasmático.La mayor parte de este receptor de LDL truncado se secreta en el medio de cultivo, y solo una pequeña parte se adhiere a la superficie no resuelta de la superficie celular, aunque puede unirse a LDL. , pero no se produce un cambio interno.

5.V mutación

Este tipo de mutación del receptor de LDL ocurre en el homólogo precursor del factor de crecimiento epilogo, que se caracteriza por la síntesis de receptores de LDL, la unión a LDL y el desplazamiento interno posterior, pero el receptor no puede reciclarse a la membrana celular. Después de que el receptor de LDL defectuoso se une a LDL y entra en la célula, ambos no pueden separarse y se degradan simultáneamente en el lisosoma.

Además, Lehrman informó que la incidencia de FH en el Líbano es alta. El estudio del gen del receptor de LDL de cuatro pacientes homocigotos de FH encontró que la mutación del gen se produjo en el medio de la mutación codificante en el segundo dominio que contiene la secuencia de Cys y la mutación se terminó. Resultados El receptor de LDL carece de cadena de azúcar ligada a O, dominio transmembrana y dominio citoplasmático, y se eliminan un total de 160 residuos de aminoácidos. Este gen receptor de LDL mutante se llama "alelo libanés".

Recientemente, Kajinami et al estudiaron 35 genes de receptores heterocigóticos FH no relacionados, y luego analizaron los genes del receptor de LDL de estos dos miembros de la familia. Se descubrió que todos los pacientes con FH mostraban los mismos fragmentos anormales de ADN del gen del receptor de LDL debido a su Ambos se cultivan en el área de Tonami de Japón, y estos pacientes se llaman "FH-Tonami".

(dos) patogénesis

Los defectos en los receptores de LDL pueden causar anormalidades dobles en el metabolismo de LDL in vivo, es decir, la producción de LDL aumenta y la descomposición se ralentiza. La anomalía más destacada es que LDL se degrada por catabolismo plasmático y la inyección intravenosa de LDL marcada con radionúclido en la normalidad En el cuerpo humano, la tasa catabólica media de LDL en plasma dentro de las 24 horas fue del 45%; la misma LDL se inyectó por vía intravenosa en pacientes con HF heterocigotos, la tasa catabólica promedio de LDL en plasma dentro de las 24 horas fue del 28,7%; y la tasa catabólica promedio de LDL en pacientes homocigotos Con un 17,6%, estos resultados respaldan la FH homocigótica a la FH homocigótica, y a medida que la actividad del receptor de LDL disminuye in vivo, el aclaramiento de LDL del plasma también se reduce.

En pacientes con FH, además de la desaceleración del catabolismo de LDL en plasma, el LDL se produce en exceso en el cuerpo. Cuando el receptor de LDL es normal, el receptor de LDL del hígado puede absorber directamente algunas IDL para el catabolismo, y la otra parte de IDL se transforma. Para LDL, en FH, debido a defectos del receptor de LDL, el catabolismo directo de IDL se bloquea, lo que resulta en una mayor conversión de IDL a LDL, por lo que la producción de LDL en pacientes con FH aumenta significativamente.

Prevención de hipercolesterolemia familiar

1. En la actualidad, no existe una buena medida preventiva para esta enfermedad, es necesario fortalecer la comprensión del personal de prevención y tratamiento de la enfermedad y comprender el daño y las graves consecuencias de la enfermedad.

2. Los pacientes con esta enfermedad deben tomar la iniciativa de recibir un tratamiento de dieta baja en grasas y carbohidratos, y usar oportunamente fármacos hipolipemiantes apropiados para cumplir con el tratamiento.

3. Los pacientes deben controlar regularmente sus lípidos en la sangre para mantener niveles normales.

4. Prevenir activamente las complicaciones.

Complicaciones de la hipercolesterolemia familiar Complicaciones aneurismas de enfermedad coronaria

La proporción de pacientes con enfermedad coronaria aumenta significativamente en esta enfermedad, inicio temprano, grado grave, mal pronóstico; además, ateroides (aorta descendente, arteria carótida, etc.) aterosclerosis extensa; expansión similar a aneurisma coronario.

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Según el número de receptores I-DL, hay dos tipos: hipercolesterolemia familiar homocigótica e hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

La hipercolesterolemia familiar homocigota es extremadamente rara clínicamente, con una tasa de solo un millón. Debido a la falta de receptores de LDL, estos pacientes tienen altos niveles de colesterol total en suero poco después del nacimiento, generalmente entre 18.1 y 31.1 mmol / L. Los tumores amarillos de la piel y los tumores amarillos de mioma pueden aparecer en muchas partes del cuerpo a medida que envejecen. La mayoría de los pacientes tienen aterosclerosis severa y extensa antes de los 40 años. Las arterias coronarias, carótidas, ilíacas, femorales, etc. se ven afectadas e incluso mueren a los 3 años de edad.

La hipercolesterolemia familiar heterocigótica no es infrecuente en la práctica clínica. El número de receptores de LDL en estos pacientes es solo la mitad del número normal, por lo que el nivel de colesterol total en suero es significativamente más alto que el de las personas normales.El nivel de colesterol total en suero de la mayoría de los pacientes puede alcanzar de 9,1 a 12,9 mmol / L, acompañado de un tumor cutáneo amarillo. Y la aparición de mioma del miocardio. Los pacientes a menudo tienen enfermedad coronaria prematura, los pacientes masculinos suelen tener síntomas de enfermedad coronaria entre los 40 y los 50 años, mientras que las mujeres son aproximadamente 10 años más tarde que los hombres.

Control de hipercolesterolemia familiar

1. La concentración de colesterol en plasma aumentó más de 9.1 mmol / L (350 mg / dl), generalmente no asociada con hipertrigliceridemia, pero aproximadamente el 10% de los pacientes con HF también tienen hipertrigliceridemia.

2. La sangre LDL-C aumenta continuamente.

3. Determinación de la función del receptor de LDL

El método de cultivo celular se usa para determinar la función del receptor de LDL, lo que es útil para el diagnóstico de HF. El método más temprano informado es cultivar 125 yodo (125I) junto con fibroblastos de pacientes, y luego llevar a cabo 125I combinado con 125I de migración interna. El ensayo de degradación de 125I, y en comparación con el control normal de fibroblastos humanos, puede diagnosticarse FL si la actividad del receptor de LDL es inferior al 25% de lo normal.

4. Sistema de ultrasonido tipo B: el más sensible a los cambios cardiovasculares en pacientes con examen FH y seguimiento. La ecografía en modo B a menudo puede encontrar esclerosis de la raíz aórtica, la esclerosis de la raíz aórtica empeora gradualmente y la calcificación de la válvula aórtica y / o aórtica La arteria coronaria izquierda es estenótica.

5. Angiografía coronaria: el 15% de ellos tenían una dilatación de tipo aneurisma coronario (en referencia a la limitación o dilatación difusa de la arteria coronaria, que era 1.5 a 2 veces más grande que la arteria coronaria normal adyacente), mientras que los controles pareados por edad y sexo. Solo el 2.5% de los pacientes (pacientes no con HF con enfermedad coronaria) tenían dilatación de tipo aneurisma coronario, y al mismo tiempo, la dilatación de tipo aneurisma coronario se correlacionó negativamente con los niveles plasmáticos de HDL-C. Por lo tanto, se consideró que los pacientes con HF eran propensos a la enfermedad tipo aneurisma coronario.

Diagnóstico y diagnóstico de hipercolesterolemia familiar.

Criterios diagnósticos

1. Base diagnóstica de la hipercolesterolemia familiar simple

(1) La concentración de colesterol en plasma excede los 9.1 mmol / L (350 mg / dl), y casi no hay dificultad en el diagnóstico de FH.

(2) El LDL en plasma aumenta continuamente y puede detectarse después del nacimiento.

(3) Si se combinan las siguientes otras actuaciones, el diagnóstico de HF es más compatible:

1 El paciente mismo o sus familiares de primer grado tienen un xantoma de tendón.

2 Los pacientes con familiares de primer grado tienen hipercolesterolemia.

3 Se encontró que los pacientes con miembros de la familia tenían hipercolesterolemia en la infancia.

2. Hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

La concentración de colesterol en plasma es de 6.5 a 9.1 mmol / L (250 a 350 mg / dl), y si una de las otras características también está presente, se puede hacer el diagnóstico de FH.

En función de los antecedentes familiares del paciente, la edad a la que se detectó y los niveles de colesterol en plasma, se presentaron los criterios de diagnóstico para la HF (Tabla 1) con especificidad y sensibilidad del 98% y 87%, respectivamente.

Diagnóstico diferencial

Lo que debe distinguirse de la FH es la hipercolesterolemia multigénica. En general, los pacientes con hipercolesterolemia multigénica tienen niveles de colesterol plasmático levemente elevados, que no se manifiestan en la infancia y no están acompañados de amarillo tendinoso. Los tumores no muestran una herencia dominante en familiares de primer grado, sin embargo, una historia familiar positiva de enfermedad coronaria de inicio temprano no ayuda en la identificación de ambos, ya que tanto la FH como la hipercolesterolemia poligénica pueden tener coronas de inicio temprano. Con antecedentes familiares positivos de enfermedad cardíaca, aproximadamente el 10% de los pacientes con HF también tienen hipertrigliceridemia, que es difícil de distinguir de la hiperlipidemia mixta familiar, a menos que el paciente tenga otras características clínicas.

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