Hemofilia A

Introducción a la hemofilia A La hemofilia A (HA) es un tipo de enfermedad hemorrágica hereditaria recesiva causada por el factor VIII de coagulación de la cadena ligada al cromosoma X y la estructura molecular anormal. Las características clínicas son hemorragia articular "espontánea" y hemorragia de tejido profundo. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.02% - 0.03% Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: hemorragia cerebral, coma, atrofia muscular

La hemofilia causa A

(1) Causas de la enfermedad

Las mujeres con hemofilia A son extremadamente raras, aunque existen informes de hemofilia A en el padre enfermo y la madre e hija portadoras, una proporción significativa de las pacientes reportadas son portadoras de mujeres debido a sus extremos normales de cromosomas X. La inactivación aleatoria conduce a manifestaciones clínicas de hemofilia; también puede ser enfermedad de von Willebrand 2N.

Las mujeres con hemofilia tienen tres posibilidades de portar genes de hemofilia: 1 portadoras seguras, incluidas hijas de pacientes con hemofilia, madres con al menos 2 hijos con hemofilia; 1 La madre del hijo de hemofilia tiene otra hemofilia entre las mujeres que tienen una relación de sangre materna con ella; 2 portadores muy probables, los pacientes con hemofilia sin antecedentes familiares de enfermedad genética se convierten en casos esporádicos, la madre de casos esporádicos es muy Posibles portadores; 3 posibles portadores, las mujeres con relación de sangre materna con hemofílicos y las mujeres sin hijos con hemofilia son posibles portadoras.

Los casos esporádicos representaron más del 30% de los pacientes con hemofilia, algunos de los cuales no se encontraron en la familia, y en parte debido a mutaciones genéticas.

(dos) patogénesis

Los defectos en el gen del FVIII que conducen a defectos en la síntesis del FVIII y las anormalidades en la estructura del FVIII causan una disminución o deficiencia en la actividad funcional del FVIII, que es la base fisiopatológica subyacente de la hemofilia.

Gen del FVIII y hemofilia Un defecto del gen A, gen del FVIII ubicado en el extremo largo del brazo del cromosoma X (Xq28), que contiene 186 kb, aproximadamente 0.1% de la longitud total del cromosoma X, 26 exones, longitud total de aproximadamente 9kb, intrón 25, la longitud del ARNm es de aproximadamente 9029 pb, el defecto del gen FVIII que causa la hemofilia A puede ser una mutación puntual, eliminación parcial o total del gen, inserción del componente génico, generación de mutaciones puntuales e inversión génica del código de detención, información resumida por Tuddenham et al. Entre ellos, hay más de 80 tipos de mutaciones puntuales, 6 tipos de inserciones, 7 tipos de pequeñas deleciones, 60 tipos de fragmentos grandes, y hay casi 400 tipos de defectos del gen FVIII que conducen a la hemofilia A.

En las mutaciones puntuales, se produce una mutación de base única en el sitio de la enzima de restricción, y Taq1 reconoce la secuencia TCGA, que puede determinarse directamente por la pérdida de un sitio de escisión de Taq1.

Las mutaciones también ocurren con frecuencia en la secuencia de dinucleótidos CpG. La cripto-CGA de arginina a menudo se ve afectada por esta mutación de secuencia. La conversión C T de la secuencia de dinucleótidos CG da como resultado una mutación de CGA a TGA, que es el código de terminación. Desde entonces, la proteína ya no se sintetiza y a menudo conduce a una hemofilia severa. La mutación que produce el codón de parada se llama mutación sin sentido. La conversión G A de la secuencia de dinucleótidos CG da como resultado una mutación CGA a CAA, que es el código de glutamato. Una molécula de FVIII no funcional en la que la arginina se reemplaza por glutamato y no puede activarse normalmente.FVIII: Ag es normal y FVIII: C es inferior al 1%, y una mutación en la que un aminoácido es sustituido por otro aminoácido se convierte en una mutación sin sentido, y hay muchos errores. Las mutaciones informaron que la gravedad de la hemofilia causada por diferentes mutaciones sin sentido es diferente. Aproximadamente el 5% de la hemofilia A es causada por la eliminación del gen y a menudo conduce a la hemofilia severa. Las deleciones del gen descubiertas se distribuyen por todo el gen FVIII. Ningún segmento especial es más propenso a la mutación de deleción, la longitud de la deleción puede ser de 2 pb a 210 kb. Las deleciones pequeñas pueden conducir a una hemofilia leve sin cambiar el marco de lectura del gen. Las deleciones grandes a menudo conducen al fracaso de los pacientes para detectar FVIII: Ag. , Sin embargo, los pacientes con otros defectos genéticos también se producen anticuerpo anti F, pero no F: fragmentos grandes de pacientes Ag más susceptibles a los anticuerpos eliminación F anti-genes.

La inserción es otro tipo de mutación en el defecto del gen FVIII. La inserción de la secuencia L1 humana en el gen FVIII puede causar hemofilia, y la secuencia L1 es una secuencia de repetición larga ampliamente presente en el genoma humano, con transcripción inversa retroviral. El ADN de la enzima es similar, ya que puede moverse en el genoma y también se llama transposón, la inserción de un transposón en el gen FVIII conduce a la hemofilia A, que se ha informado en algunos casos.

La inversión genética es otra alteración genética de la hemofilia A encontrada en los últimos años. Hay una isla CpG (promotor transcripcionalmente activo de dos vías) en la estructura del intrón 22 del gen FVIII, y dos FVIII asociados con esta isla. El gen relacionado con el gen, 1 es el gen F8A, su dirección de transcripción es opuesta a la del gen FVIII, y el otro es el gen F8B, su dirección de transcripción es la misma que la del gen FVIII, y el gen F8A tiene tres copias al final del cromosoma X (Xq). Uno se encuentra en el intrón 22 del gen FVIII (el gen en el gen), los otros dos se encuentran a 500 kb aguas arriba del gen FVIII, y el F8A en el gen FVIII puede experimentar una recombinación homóloga con cualquiera de los dos genes F8A aguas arriba. La recombinación invierte el final de Xq, dividiendo el gen FVIII en dos partes opuestas, el promotor al exón 22 como parte, y el exón 23 al exón 26 como otra parte, que están separados unos 500 kb. Con hemofilia A grave, ahora se cree que la inversión del gen FVIII representa aproximadamente el 50% de la hemofilia A grave.

Prevención de la hemofilia A

1. Establecer asesoramiento genético, examen premarital estricto y fortalecer el diagnóstico prenatal para reducir el nacimiento de niños con hemofilia.

2. Los pacientes con hemofilia deben evitar actividades que sean graves o propensas a lesiones, ejercicio y trabajo para reducir el riesgo de sangrado.

3. En casos severos, se debe dar un tratamiento alternativo antes del examen traumático y el tratamiento traumático.

Complicaciones de la hemofilia A Complicaciones hemorragia cerebral coma atrofia muscular

La hemorragia intracraneal y los síntomas del sistema nervioso periférico son las complicaciones más comunes de esta enfermedad. La hemorragia intracraneal también es la causa más común de muerte. Hay antecedentes de traumatismo, pero a veces el traumatismo es leve y no llama la atención. El sitio de sangrado puede ser epidural, subdural. Y en el cerebro, puede manifestarse como un dolor de cabeza que aumenta gradualmente, coma gradual y síntomas y localización de aumento de la presión intracraneal. Muchos pacientes tienen síntomas del sistema nervioso central varios días después del trauma, por lo que los pacientes con hemorragia cerebral pueden sufrir un traumatismo craneoencefálico. Se debe usar una terapia de reemplazo temprana, y las anormalidades del EEG sugieren que la hemorragia cerebral subclínica puede haber ocurrido antes.

El sistema nervioso periférico a menudo causa dolor intenso debido a la invasión hemorrágica o la compresión del hematoma, entumecimiento y disfunción, y atrofia muscular.

Síntomas de hemofilia A Síntomas comunes Hemorragia muscular Sangrado repetido Malformación articular Aborto Parálisis Obstrucción respiratoria Bajo choque térmico

Las características clínicas de la hemofilia A son el sangrado excesivo anormal en diferentes partes del cuerpo, especialmente el hematoma de tejidos blandos y el sangrado articular son las características de esta enfermedad. La gravedad del sangrado es paralela al nivel de FVIII: C en pacientes y el sangrado de pacientes con hemofilia A Relacionado con la lesión, pero debido a que el daño es extremadamente leve y no se nota, y se considera un sangrado "espontáneo", la Tabla 1 es el criterio de clasificación para la hemofilia desarrollada en China, aunque existe cierta superposición entre los tipos, pero este tipo de clasificación aún Ampliamente utilizado, tiene una importancia importante en el diagnóstico y el tratamiento clínico. Los estándares de clasificación internacional no son consistentes. Hougie se divide en 3 tipos, ningún tipo subclínico, las características clínicas son similares a las normas chinas, pero el FVIII pesado: C es inferior al 1%, FVIII ligero: C 6% a 30%, Wintrobe y el estándar de China, excepto para FVIII subclínico: C 25% a 50% son iguales, hay varios tipos, la diferencia está en el rango de FVIII: nivel C, clasificación ajena a Hougie Es ampliamente utilizado

La hemofilia A severa a menudo experimenta sangrado sin un trauma evidente causado por las actividades diarias. Los niños no tienen sangrado en las articulaciones antes del retiro. La hemorragia de partes blandas es común. El sangrado en las articulaciones comienza con frecuencia después de caminar. Si no existe un tratamiento alternativo efectivo, repita El sangrado articular a menudo puede conducir a una artropatía hemofílica crónica en pacientes hace años, lo cual es característico de pacientes graves, pero incluso en pacientes con hemofilia severa, el inicio del sangrado es intermitente, no ocurre durante semanas, meses o incluso años. El sangrado severo no es infrecuente. También hay casos graves diagnosticados en la edad adulta. Además de la hemorragia cerebral, la muerte súbita por sangrado es rara.

Los casos moderados pueden tener hematoma y hemorragia articular, y a menudo son causados por un traumatismo definitivo, algunos pueden tener deformidades articulares, pero rara vez aparecen antes de la edad adulta.

Los casos leves rara vez tienen sangrado articular, no hay deformidad articular, los episodios de sangrado no son fáciles de producir, a menudo causados por un trauma obvio, muchos pacientes tienen solo un ligero historial de sangrado fácil de pasar por alto, a menudo diagnosticado por sangrado inducido por cirugía.

La mayoría de los portadores no tienen síntomas de sangrado. FVIII: C menos del 45% puede causar anormalidades hemorrágicas después de la cirugía y traumatismo mayor. Muy pocos FVIII: C menos del 5% son clínicamente como hemofilia A moderada, a veces diagnosticada como hemofilia femenina. .

1. El sangrado articular es uno de los síntomas de sangrado típicos de esta enfermedad. Se encuentra en más de 2/3 casos. A menudo ocurre en un trauma. Después de caminar y hacer ejercicio, los sitios más comunes de sangrado articular son la articulación de la rodilla y el tobillo. , la articulación del codo, la articulación de la cadera, la articulación del hombro y la articulación de la muñeca, el sangrado articular está relacionado con la carga de peso y la intensidad de la actividad de la articulación. Hay muy poco sangrado articular en los niños antes del niño. El sangrado articular a menudo proviene de los vasos sanguíneos sinoviales de la articulación, y la sangre ingresa a la articulación. En la cavidad y los osteofitos, hay una leve molestia en las articulaciones al comienzo del sangrado de las articulaciones, que dura de varios minutos a varias horas, luego gradualmente el dolor se agrava, las articulaciones se hinchan localmente y la fiebre está caliente. Cuando la sangre penetra en la piel o debajo de la piel, puede haber enrojecimiento y equimosis. Límite, a veces los pacientes pueden tener fiebre baja, pero la fiebre prolongada obvia a menudo sugiere coinfección. Debido a la relación entre la estructura de la articulación, el sangrado articular a menudo es autolimitado. Cuando se detiene el sangrado, la sangre de algunos pacientes en la articulación se absorbe gradualmente en días o semanas. La función articular se restaura gradualmente y el sangrado articular repetido causa daño crónico a la articulación, sinovitis, destrucción del cartílago articular, hiperplasia ósea y atrofia. La hiperplasia labial facial y la formación de osteofitos, la estenosis del espacio articular y la osteonecrosis y los cambios quísticos, que conducen a la deformidad y disfunción articular, claudicación severa, si la terapia de reemplazo temprano para el sangrado articular, a menudo permite a los pacientes detener el sangrado temprano Y el dolor y acelerar la absorción de sangre, para evitar la enfermedad grave de las articulaciones hemofílicas y la discapacidad del paciente, los pacientes con hemofilia A con hemorragia articular pequeña y las articulaciones espinales rara vez sangran.

2. La hemorragia muscular y el hematoma son características de la hemofilia y otras deficiencias de los factores de coagulación. Otras enfermedades hemorrágicas son raras, a menudo ocurren después de un trauma o actividad, o pueden ocurrir en casos donde el trauma no es obvio, puede ocurrir en cualquier parte, pero Es más probable que ocurran grupos musculares forzados, aproximadamente el 75% de los pacientes tienen hemorragia muscular y hematoma, la hemorragia subcutánea y muscular tiende a extenderse, el hematoma puede aumentar gradualmente, los casos graves, especialmente la hemorragia retroperitoneal pueden causar anemia y shock, la compresión del hematoma es importante Consecuencias graves en los órganos, la hemorragia retroperitoneal puede causar obstrucción intestinal paralítica, el hematoma en el tórax o el cuello puede causar obstrucción de las vías respiratorias, el hematoma abdominal inferior que conduce a la obstrucción del tracto urinario puede afectar la función renal, el nervio de compresión del hematoma puede causar daño nervioso, sangrado del sitio axilar A menudo incapacitante, la frecuencia de sangrado muscular es de pantorrilla, muslo, glúteos, antebrazos y abdomen.

3. Sangrado de la piel y las mucosas El sangrado de la piel y las membranas mucosas no es una característica de esta enfermedad. Otras enfermedades hemorrágicas a menudo tienen sangrado en la piel y las membranas mucosas. La enfermedad hemorrágica se caracteriza por no tener sangrado, sino sedimentación escamosa. Manchado, y a menudo acompañado de induración subcutánea, un pequeño hematoma formado por sangrado debajo de la dermis, a menudo causado por un trauma menor, a menudo sangrando cuando la piel tiene una herida grande, el sangrado de la mucosa es común, las pequeñas heridas en la mucosa a menudo causan sangrado continuo, no No es fácil detener el tratamiento de reemplazo. Las pequeñas heridas en las encías, la lengua y otras mucosas orales a menudo continúan sangrando. Si no se usa el tratamiento de reemplazo, puede provocar una pérdida severa de sangre. El sangrado gastrointestinal no es común. El sangrado a menudo es grave y el tracto digestivo superior puede dañarse debido a los alimentos. Úlcera mucosa o péptica causada por 5 veces la incidencia de úlcera péptica en pacientes adultos con hemofilia.

4. La incidencia de tumores falsos es aproximadamente del 2%. Es más común en pacientes con terapia de reemplazo de deficiencia de hemofilia A. Las partes comunes son muslos, pelvis e iliopsoas, que también pueden ocurrir en las nalgas, pantorrillas, pies, antebrazos y manos. Después de una hemorragia traumática, se forma un hematoma quístico debajo del periostio y debajo del tendón del tendón. Si la sangre en el hematoma no se absorbe, la sangre se destruye y la presión osmótica local aumenta. La hemorragia repetida en la cápsula a menudo aumenta de volumen en unos pocos años, comprimiéndose y destruyéndose. La corrosión de los tejidos circundantes para formar seudotumor, el seudotumor es una complicación del riesgo de hemofilia, se puede dividir en tres tipos, el primero es un quiste simple, el pedículo está conectado a la fascia muscular, el segundo es quístico al principio, Sin embargo, debido al suministro vascular que afecta el hueso y el periostio cercanos, se produce la absorción ósea y la formación de quistes, y el tercero es la separación del periostio y el hueso debido a la hemorragia subperióstica.

5. Hemorragia del tracto urinario hemofilia severa Un color de orina común puede ser marrón rojizo o rojo brillante, dependiendo de la cantidad de sangrado, el sitio de sangrado generalmente está en el parénquima renal, principalmente sangrado renal unilateral, pero también bilateral. El sangrado también puede ocurrir en el tracto urinario inferior, y la cantidad de sangrado generalmente es pequeña.

6. Los pacientes hemorrágicos que no se han sometido a un tratamiento alternativo después de la cirugía a menudo causan sangrado severo. La anormalidad de sangrado no es solo en la operación, aunque ha sido completamente hemostasia, es muy común tener sangrado severo después de horas o incluso días después de la cirugía. La falta de cicatrización o la cicatrización deficiente, ya sea una cirugía mayor o una cirugía menor, deben reemplazarse antes de la cirugía hasta que se cure la herida.

Cheque de hemofilia A

El cribado de todos los sistemas de coagulación endógenos puede extenderse, incluido el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) o el PTT activado (APTT), la prueba de producción de tromboplastina Biggs (TGT), la prueba simple de producción de tromboplastina (sTGT), plasma El tiempo de recalcificación y el tiempo de coagulación (TC), debido a las diferencias en la sensibilidad de las diferentes pruebas, pueden ser normales en casos leves y subclínicos, y las pruebas APTT también tienen diferencias de sensibilidad en los niveles de FVIII: C debido a diferentes combinaciones de reactivos, tiempo de protrombina ( PT) El tiempo de trombina (TT) es normal, el tiempo de sangrado (BT) es generalmente normal, y algunos pueden prolongarse ligeramente, debido a la adsorción de sulfato de bario o la adsorción de gel de hidróxido de aluminio del plasma normal que contiene FVIII: C y FXI: C sin FIX : C, por lo tanto, utilizando plasma y suero de adsorción normal para la prueba de corrección APTT o: Biggs TGT puede confirmar la falta de hemofilia A, B y FXI, FVIII: C puede determinarse mediante un método de una o dos etapas, el método de una fase no requiere El plasma de matriz de FVIII, mientras que el método de segunda etapa ahora se usa menos debido a una operación complicada. El ensayo FVIII: C puede tener un gran error debido a la competencia del reactivo o del operador, etc., y el ensayo de antígeno FVIII (FVIII: Ag) puede determinar la proteína FVIII. Un poco de sufrimiento La reducción normal o leve y FVIII: C es casi indetectable, lo que indica la presencia de moléculas disfuncionales de FVIII, también conocidas como CRM, y algunos pacientes con FVIII: Ag y FVIII: C son casi indetectables, llamados CRM-, FVIII: C Se expresa como un porcentaje del promedio normal o una unidad (U) por mililitro de plasma, U es igual al 100%, el plasma humano normal contiene FVIII: unidad C1 por mililitro, y el paciente con hemofilia vWF: Ag es normal.

Debido al rápido desarrollo de las técnicas de biología molecular, aunque la mayoría de los laboratorios son incondicionales, ha sido posible diagnosticar la hemofilia a nivel molecular y se ha utilizado para el diagnóstico prenatal y las pruebas de portadores. Actualmente, se puede utilizar el diagnóstico genético indirecto y el diagnóstico genético directo. El método de diagnóstico indirecto utiliza el análisis de enlace genético, y requiere un probando, y la madre probando es heterocigótica para el sitio de análisis, y hay tres marcadores genéticos polimórficos vinculados al gen relacionado con la restricción de hemofilia A: 1 Polimorfismo de longitud de fragmento de endonucleasa (RFLP): los sitios polimórficos utilizados en el hogar y en el extranjero incluyen BcL I, HindIII, XbaI, BgLI, etc. Al usar un único sitio de polipéptidos, la tasa de detección de heterocigotos es inferior al 50%. Por lo tanto, se deben usar múltiples sitios en combinación para aumentar la tasa de detección, que ha alcanzado más del 90% en países extranjeros; 2 secuencias de repetición en tándem de número variable (VNTR), debido a que el genoma humano contiene algunas secuencias de repetición de nucleótidos diferentes, estas repeticiones en tándem tienen diferentes números de copias. También puede causar polimorfismo de longitud de fragmento de restricción de ADN y se usa para el diagnóstico genético indirecto.El sitio S52 del VNTR ubicado fuera del gen FVIII y estrechamente ligado dentro del gen se usa comúnmente para el análisis. digestión apI y transferencia Southern; 3 orden de repetición corta (STR) tiene un alto valor de aplicación, se ha encontrado que hay 2 STR en el gen FVIII, 1 en el intrón 13 y 1 en el intrón 22 Mediano

La RFLP tiene una gran practicidad y limitaciones. A veces requiere un diagnóstico genético directo. La medición directa de la secuencia génica puede detectar directamente los genes patógenos, hacer el diagnóstico más preciso de la hemofilia y proporcionar una base para la investigación sobre la patogénesis molecular. El diagnóstico genético directo se realizó principalmente mediante electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE) y análisis de polimorfismo de conformación de cadena sencilla (SSCP) combinados con análisis secuencial.

Según la condición, manifestaciones clínicas, síntomas, signos, elija ECG, ultrasonido B, rayos X, CT, MRI, bioquímica y otras pruebas.

Diagnóstico e identificación de hemofilia A

1. Criterios de diagnóstico

(1) Manifestaciones clínicas: 1 pacientes varones, con o sin antecedentes familiares, antecedentes familiares con herencia hereditaria coincidente, puede aparecer el tipo homocigoto femenino, raramente visto; 2 articulaciones, músculos, hemorragia de tejido profundo, espontánea En general, hay caminatas a largo plazo, ejercicio excesivo, antecedentes de cirugía (incluida cirugía pequeña como extracción de dientes), deformidad articular causada por sangrado articular repetido y tumores repetidos causados por sangrado repetido en tejidos profundos (quistes sanguíneos).

(2) Examen de laboratorio: 1 tiempo de coagulación (método de tubo de ensayo) extensión pesada, normal de tamaño mediano, ligero, subclínico normal; 2 tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), muy prolongado, puede ser plasma fresco y adsorbido normal Corrección, extensión leve o normal, subclínica normal; recuento de 3 plaquetas, tiempo de sangrado, retracción normal del coágulo sanguíneo; 4 tiempo de protrombina (TP) normal; actividad procoagulante 5VIII (FVIII: C) reducida o mínima; El antígeno del factor von Willebrand (vWF: Ag) fue normal y el FVIII: C / vWF: Ag se redujo significativamente.

(3) Clasificación de gravedad.

(4) Hemofilia A adquirida (deficiencia adquirida de FVIII) causada por el anticuerpo FVIII.

2. Exámenes prenatales y de portadores Las pruebas genéticas de los miembros de la familia que pueden ser portadores son importantes en el asesoramiento genético, pero debe tenerse en cuenta que aproximadamente el 30% de los pacientes tienen nuevas mutaciones en lugar de ganancia genética, ADN recombinante. La técnica proporciona un medio muy ventajoso para el diagnóstico prenatal y la verificación del estado de porte. La familia que puede realizar análisis de polimorfismo de longitud de fragmento de restricción (RFLP) debe incluir 1 paciente masculino y la madre es heterocigótica con 1 marcador RFLP. .

(1) Diagnóstico prenatal: 1FVIII: determinación de C y vWF: en el pasado, dependiendo del embarazo de 18 a 21 semanas, se midió la sangre fetal mediante microscopía fetal para detectar los niveles de FVIII: C y vWF, pero en 1978 a 1983, esto se aplicó en los Estados Unidos. Métodos Hubo solo 92 casos de diagnóstico prenatal, y se estima que 300 fetos tenían el riesgo de hemofilia A. La razón por la cual este método de diagnóstico prenatal no fue ampliamente utilizado fue que el aborto causado por microscopía fetal fue de hasta 6%. La tasa de fracaso de la extracción de sangre puede alcanzar el 13% (12/92). La RFLP de 2FVIII proporciona un método confiable para el diagnóstico prenatal. Actualmente, existen dos métodos para extraer el ADN embrionario: muestreo de embriones de 3 meses; De 8 a 11 semanas de muestreo de vellosidades coriónicas, para cumplir con las condiciones de RFLP, es decir, debe tener un probando, la madre del probando debe ser heterocigótica para el sitio de restricción, utilizando tecnología de PCR para simplificar en gran medida el análisis RFLP, pero hay Algunas limitaciones, algunas familias no tienen marcadores de ADN disponibles, solo pueden confiar en la detección de FVIII: C y vWF.

(2) Examen de portador: los hijos masculinos y femeninos normales son normales, y las hijas nacidas son portadoras; el portador femenino y el hijo masculino normal tienen un 50% de probabilidad de ser pacientes con hemofilia. La hija tiene un 50% de posibilidades de convertirse en portadora del gen causante de la enfermedad; la portadora femenina y el hijo nacido del paciente masculino tienen una probabilidad del 50% de ser un paciente con hemofilia, y la hija nacida es portadora del gen causante de la enfermedad o un paciente con hemofilia. Tanto los pacientes masculinos como los femeninos son hijos e hijas. Afortunadamente, esta probabilidad es extremadamente rara. Aunque hay informes de hemofilia en hemofílicos y portadores de hemofilia, sangre femenina Es muy poco frecuente en pacientes con SIDA, algunas pacientes con cromosoma X anormal, como el síndrome de Turner, la deficiencia de cromosoma X heterocigoto y otras deficiencia de cromosoma X, también pueden estar asociadas con hemofilia, si el cromosoma X normal del portador se inhibe de manera desproporcionada (Inactivación X sin equilibrio), también puede mostrar síntomas de sangrado de amigos.

Existen tres métodos para juzgar a las portadoras de genes patógenos femeninos: 1 seguramente portadoras: hijas de pacientes con hemofilia A; madres que tienen más de 2 hemofílicos; madres que tienen 1 paciente con hemofilia, sus familias Hay 1 o más pacientes con hemofilia A, 2 pueden ser portadores: un miembro femenino de una mujer tiene un paciente con hemofilia A y su propio hijo no tiene hemofilia, o Los hijos de hemofilia A y las hijas de sus bebés (las vírgenes de los pacientes); las tías de los pacientes con hemofilia A y sus hijas (es decir, los primos de los pacientes), 3 probablemente sean portadores: Casi un tercio de los pacientes con hemofilia A tienen casos esporádicos, y nadie en la familia de su madre tiene hemofilia A. Sin embargo, al utilizar técnicas modernas de biología molecular para investigar a sus familias, existen portadores. Debido a que el gen causante de la enfermedad se encuentra en un estado de ocultación, también puede deberse a que la próxima generación de hombres de los portadores del gen causante de la enfermedad son menores y no se muestran. El número de hemofílicos causados por nuevas mutaciones genéticas es muy pequeño.

La inversión del intrón 22 del FVIII se detectó directamente por PCR o el sitio BclI en el gen FVIII, y los polimorfismos de los sitios DXS52 (ST14) fuera de los genes STR y FVIII en los intrones 13 y 22 estaban genéticamente unidos. El análisis, Wang Xuefeng, el Instituto de Hematología de Shanghai, el Hospital Ruijin de Shanghai, etc., evaluó a 21 familias, de las cuales la tasa de diagnóstico fue del 94.7%. Si la prueba de secuenciación genética combinada, la tasa de diagnóstico puede alcanzar el 100%, y la inversión del intrón 22 es directamente La tasa de diagnóstico fue del 47,6%; la tasa de diagnóstico del sitio BclI fue del 27,8%; la tasa de diagnóstico de STR en los intrones 13 y 22 fue del 28,6% y 29,4%, respectivamente; la tasa de diagnóstico de DXS52 fue del 81,3%, por lo tanto, la hemofilia La prueba de portador y el diagnóstico prenatal de la enfermedad A pueden detectar primero la inversión del intrón 22, si el resultado es positivo, se puede hacer el diagnóstico; si la inversión del intrón 22 es negativa, se puede usar el gen FVIII. , el polimorfismo múltiple resulta fuera del sitio para el análisis de ligamiento genético para hacer el diagnóstico final.

Diagnóstico diferencial

1. La hemofilia A clásica debe diferenciarse de la enfermedad de von Willebrand (vWD). La aparición de vWD está relacionada con la falta de Fvon in vivo del factor von Willebrand (vWF). Por lo tanto, el nivel de FVIII en vWD También disminuye, aunque la magnitud de la disminución puede ser bastante diferente en diferentes pacientes.En pacientes con vWD, aunque la síntesis de FVIII es normal, la vida media en el cuerpo se acorta debido a la disminución en el nivel de vWF. Otras manifestaciones de vWD y hemofilia A tienen un tiempo de sangrado prolongado, disminuyen los niveles de antígeno vWF y disminuyen la agregación plaquetaria inducida por ristocetina.

2. Diferenciación de otras enfermedades hereditarias deficientes en el factor de coagulación que causan la prolongación del APTT, como el factor de coagulación IX, XI, XII, calicreína, falta de quininógeno de alto peso molecular, etc., solo deficiencia de factor VIII y de factor IX Las manifestaciones de los casos tienen las características de la herencia ligada al cromosoma X, y solo la falta de estos dos factores afectará las articulaciones, resultando en discapacidad. La hemofilia A solo se puede distinguir de la hemofilia B a través de exámenes específicos. Hombres o mujeres pueden desarrollar factores. XI es deficiente y tiene menos sangrado que la hemofilia clásica.

3. Debido a FXII, calicreína, la falta de cininógeno de alto peso molecular no causa hemorragia clínica, por lo tanto, es fácil de distinguir de la hemofilia clásica, hemofilia leve (el nivel de FVIII es casi normal) 15%) debe tener en cuenta la falta de combinación de factor V y factor VIII, aunque tanto APTT como PT pueden tener una ligera prolongación, a menos que se considere la falta de tal combinación, a menudo no se obtiene el diagnóstico correcto.

4. La deficiencia adquirida del factor VIII (hemofilia A adquirida) es causada por la presencia de anticuerpos anti-FVIII en la sangre. Las manifestaciones clínicas de la hemorragia son las mismas que las de la hemofilia metil, pero el grado de sangrado suele ser más intenso. Puede ocurrir en personas sanas, mujeres (especialmente durante el embarazo), ancianos y algunos pacientes con enfermedades inmunes, pruebas de laboratorio, APTT y S-CT prolongadas, y la misma cantidad de plasma normal no puede corregir la falta de STGT o BTGT, El título del inhibidor (anticuerpo anti-FVIII) aumenta, y la identificación es más precisa, y el método Bethesda se usa comúnmente en el examen clínico.

Se observan hemofilia A, hemofilia B y deficiencia de factor XI y características de laboratorio de la hemofilia A adquirida.

5. La enfermedad hemorrágica causada por la hemofilia A y el hematoma puede confundirse con otras enfermedades cuando el diagnóstico no está claro. Por ejemplo, el hematoma profundo se confunde con lesiones supurativas y se realizan incisiones y drenaje; la hemorragia iliopsoas se confunde con apendicitis; Hematoma retroperitoneal mal diagnosticado como absceso del apéndice; hemofilia Una hemorragia articular se confundió con tuberculosis, artritis y sarcoma, etc., la hemorragia o hematoma causado por la hemofilia se confundió con tumor renal, enfermedad pulmonar, úlcera del tracto digestivo, hemorragia intraabdominal Como perforación de úlcera, se ha informado obstrucción intestinal, etc.

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