Ataxia hereditaria

Introducción a la ataxia hereditaria. La ataxia hereditaria (hereditaryataxia) es un grupo de enfermedades degenerativas hereditarias caracterizadas por ataxia cerebelosa progresiva crónica; el trasfondo genético transmitido de generación en generación, la manifestación de ataxia y los cambios patológicos dominados por el daño cerebeloso son tres características principales. Además de la participación del cerebelo y las fibras conductoras, este grupo de enfermedades a menudo involucra la columna posterior de la médula espinal, el tracto piramidal, el núcleo de protuberancia, los ganglios basales, el núcleo del nervio craneal, los ganglios espinales y el sistema nervioso autónomo. La marcha de ataxia aparece por primera vez y empeora gradualmente, lo que finalmente hace que el paciente permanezca en cama, con síntomas clínicos complejos y superposición, incluso si la misma familia puede exhibir una alta heterogeneidad. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.004% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: arritmia, infección respiratoria

Causas de la ataxia hereditaria

Herencia genética (90%):

La ataxia cerebelosa (CA) es una herencia autosómica dominante. En los últimos años, algunos genes de subtipo se han clonado y secuenciado, lo que demuestra que el gen causal trinucleótido (como CAG) repite mutaciones dinámicas, número de copia La generación es la causa de la enfermedad.

La ataxia cerebral cerebral autosómica dominante tiene heterogeneidad genética, y el defecto genético más característico es que la repetición del trinucleótido CAG amplificado codifica un canal de poliglutamina, que es una proteína funcionalmente desconocida ( Ataxinas) y las subunidades 1A del canal de calcio tipo P / Q que se encuentran en las terminaciones nerviosas; otros tipos de mutaciones incluyen la amplificación repetida del trinucleótido CTG (SCA8) y el pentanucleótido ATTCT (SCA10), en muchos casos esto El tamaño del fragmento amplificado está relacionado con la gravedad de la enfermedad, y cuanto más joven es la edad de aparición, mayor es la condición.

La ataxia de tipo Friedreich (FRDA) es causada por la amplificación anormal de la repetición del trinucleótido GAA de la región no codificante del gen frataxina del brazo largo del cromosoma 9 (9q13-12.1). La amplificación de repetición GAA normal es menos de 42 veces, y el paciente se expande abruptamente. (66 a 1700 veces) la formación de una estructura helicoidal anormal puede inhibir la transcripción génica.

Patogenia

Los cambios patológicos de la ataxia cerebelosa (ADCA) incluyen principalmente la degeneración del cerebelo, la médula espinal y el tronco encefálico, por lo que también se llama ataxia espinocerebelosa (SCA). Según las características clínicas y el mapeo de genes, se divide en subtipos SCA1 ~ 21.

Las mutaciones SCA alteran las propiedades de las proteínas que normalmente no se procesan.Los fragmentos procesados anormalmente se unen a una ubiquitina que está involucrada en la degradación no lisosómica y se transportan juntos como un complejo de proteasa. En el núcleo, se especula que esta agregación de proteínas nucleares puede afectar la función del núcleo. Cada gen del subtipo SCA está ubicado en un cromosoma diferente, con diferentes tamaños y sitios de mutación genética. Por ejemplo, el gen SCA1 está ubicado en el cromosoma 6q22-23, y la extensión del genoma es de 450Kb. El ADNc tiene 11Kb de largo y contiene 9 exones. Codifica 816 residuos de aminoácidos para formar la proteína ataxia-1. La proteína se encuentra en el núcleo. La mutación CAG se encuentra en el exón 8 con un número de copias amplificadas de 40-83 y un humano normal 6 ~. 38, SCA3 (MJD) es el subtipo de SCA más común en China, el gen se encuentra en 14q24.3-32, contiene al menos 4 exones, codifica 960 residuos de aminoácidos para formar la proteína ataxia-3, distribuida en el citoplasma, mutación CAG Ubicado en el exón 4, el número de copia amplificada es 61-89, y la persona normal es 12-41.

Aunque SCA tiene un mecanismo de mutación genética común, lo que resulta en manifestaciones clínicas similares de diferentes subtipos, todavía hay diferencias, como con la oftalmoplejía, y algunas con retinitis pigmentosa, las lesiones patológicas y la extensión son diferentes, lo que sugiere que, además de la poligeneración Además de los efectos tóxicos de la glutamina, otros factores también pueden estar involucrados en el inicio de la enfermedad.

Los cambios patológicos comunes de SCA son principalmente la degeneración y atrofia del cerebelo, el tronco encefálico y la médula espinal, pero cada subtipo también tiene sus características: por ejemplo, el SCA1 es principalmente cerebelo, las neuronas del tronco encefálico se pierden, el tracto cerebeloso de la médula espinal y el cordón posterior se dañan y rara vez se ven afectados. Sustancia negra, ganglios basales y células del asta anterior; SCA2 debajo del núcleo del olivo, protuberancia, daño cerebeloso es pesado; SCA3 daña principalmente la protuberancia y el tracto cerebeloso espinal; SCA7 se caracteriza por una degeneración neuronal retiniana.

La proteína frataxina del producto del gen de la ataxia de tipo Friedreich (FRDA) está presente en la membrana interna mitocondrial de la médula espinal, el músculo esquelético, el corazón y el hígado, lo que conduce a la disfunción mitocondrial y al inicio de la enfermedad. Fino segmento torácico; microscópicamente mostró médula posterior, tracto cerebeloso de la médula espinal y degeneración corticoespinal, pérdida de ganglios de la raíz posterior y neuronas de la columna Clarke, gliosis periférica, tronco encefálico, cerebelo y afectación cerebral, corazón ligero El músculo cardíaco está agrandado y agrandado.

Prevención de ataxia hereditaria

Se debe realizar asesoramiento genético. Las medidas preventivas incluyen evitar parientes cercanos, pruebas genéticas de portadores y diagnóstico prenatal y aborto selectivo para prevenir el nacimiento del niño. La enfermedad se desarrolla lentamente, como la ausencia de complicaciones cardiopulmonares graves, la mayoría de las cuales no afectan la vida. Un pequeño número de pacientes está postrado en cama y discapacitado.

Complicaciones de ataxia hereditaria Complicaciones, arritmia, infección respiratoria.

Complicaciones cardiopulmonares, como agrandamiento del corazón, arritmia, infecciones respiratorias, etc.

Síntomas de ataxia hereditaria Síntomas comunes Incoordinación del movimiento de las extremidades Desaparecimiento reflejo Cápsulas Disfunción por fatiga Obstrucción atrofia óptica Hipertiroidismo reflejo

Síntomas clínicos

1, ataxia de tipo Friedreich: la ataxia de Friedreich es la enfermedad degenerativa idiopática más común que muestra ataxia cerebelosa, reportada por primera vez por Friedreich (1863), la enfermedad tiene características clínicas únicas, como Inicio en la infancia, ataxia progresiva, con signo del tracto piramidal, dificultad en la pronunciación, parestesia profunda, escoliosis, pie arqueado y daño cardíaco.

(1) generalmente a partir de los 4 a los 15 años, ocasionalmente viendo bebés y aquellos que están enfermos después de los 50 años, tanto los hombres como las mujeres pueden verse afectados. El primer síntoma es ataxia progresiva de la marcha, posición en cuclillas, temblores de lado a lado, fácil de caer; dentro de 2 años Se produce ataxia bilateral de la extremidad superior, que muestra temblores extraños e intencionales; en esta etapa temprana, desaparecen los reflejos de la rodilla y los reflejos tendinosos, aparece disartria cerebelosa o lenguaje fulminante, se pueden preservar los reflejos de las extremidades superiores y algunos reflejos de la rodilla de algunos pacientes. El sentido de la posición articular de las extremidades inferiores y el sentido de la vibración se ven afectados, el tacto ligero, el dolor y la temperatura generalmente no se ven afectados, y la debilidad de las extremidades inferiores es tardía, lo que puede ser un daño a las neuronas motoras superiores o inferiores, o ambas.

(2) El paciente generalmente tiene un reflejo sacro extensor dentro de los 5 años anteriores al inicio de los síntomas. La debilidad y atrofia del músculo medial conducen al pie arqueado con el dedo del pie. Es un signo común o puede ser una manifestación aislada de un familiar no afectado. Progresivo La escoliosis posterior severa puede conducir a discapacidad funcional y enfermedad pulmonar restrictiva crónica. La miocardiopatía a veces solo puede detectarse mediante ecocardiografía, que puede conducir a insuficiencia cardíaca congestiva, que es la causa principal de muerte. Otras anormalidades incluyen atrofia óptica, globo ocular Temblor (principalmente horizontal), parestesia, temblor, pérdida auditiva, mareos, parálisis, dolor en las extremidades inferiores y diabetes.

(3) El examen físico mostró que las rodillas se probaron positivamente y los ojos cerrados eran difíciles de pararse.El 75% tenía deformidad de la columna torácica superior, aproximadamente el 25% tenía atrofia óptica, el 50% tenía pies arqueados y el 85% tenía arritmia o soplo cardíaco. 10% a 20% con diabetes.

(4) Examen auxiliar: se puede ver un corte 1X en la columna vertebral y la deformidad esquelética; se puede ver que la resonancia magnética se adelgaza; 2 ECG de inversión de onda T común, arritmia y bloqueo de conducción, ecocardiograma que muestra hipertrofia ventricular, disminución visual de la amplitud del potencial evocado; análisis 3DNA FRDA Gene 18 intron GAA es mayor que 66 repeticiones.

2, ataxia cerebelosa espinal: la ataxia espinocerebelosa (SCA) es el principal tipo de ataxia hereditaria, que incluye SCA1 ~ 21, edad adulta, herencia autosómica dominante y ataxia, etc. Es una característica común de esta enfermedad, y se manifiesta en la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad en varias generaciones consecutivas (inicio genético temprano). Los síntomas de cada subtipo son similares, superpuestos y superpuestos. El fenómeno de prevalencia temprana es una manifestación típica de SCA, y los síntomas se agravan de generación en generación.

(1) Síntomas y signos comunes de SCA: inicio insidioso de 30 a 40 años, progreso lento, también hay niños y pacientes de 70 años; la ataxia de las extremidades inferiores es el primer síntoma, que muestra temblores al caminar, caídas repentinas y ambigüedad del habla, Además de manos torpes, temblor intencional, nistagmo, demencia y atrofia muscular distal; se puede observar distonía, hiperreflexia, signos patológicos, marcha de la marcha, sensación de vibración del diapasón y pérdida de propiocepción, generalmente 10 ~ después del inicio No puedo caminar por 20 años.

(2) Además de las manifestaciones clínicas comunes, cada subtipo tiene sus propias características, como oftalmoplejía SCA1, la parte superior del ojo no puede ser más obvia; los reflejos de parálisis de la extremidad superior SCA2 se debilitaron o desaparecieron, el movimiento saccade lento del globo ocular fue más obvio; atrofia muscular SCA3, músculo facial Y fibrilación muscular lingual, retracción de los párpados para formar un ojo convexo; SCA8 a menudo tiene dificultad para pronunciar; la enfermedad SCA5 progresa muy lentamente, síntomas leves; SCA6 espasmo muscular temprano del muslo, temblor inferior, diplopía y vértigo posicional; SCA10 signo cerebeloso puro y Convulsiones; pérdida de visión o pérdida SCA7, retinitis pigmentosa, daño cardíaco también es prominente.

3, paraplejía hereditaria: la mayoría de ellos son autosómicos dominantes, pero también tienen herencia autosómica recesiva o recesiva sexual, principalmente en niños, más común en hombres, principalmente se manifiesta como un progresivo progresivo espasmo de las extremidades inferiores Los primeros síntomas son piernas rígidas al caminar, inflexibilidad, fuerza muscular débil, marcha en tijera debido al aumento de la tensión de los músculos extensores de las extremidades inferiores, reflejos activos de la rodilla y el tendón de Aquiles, signos patológicos positivos y más sensaciones sin obstrucciones, la mayoría de las cuales tienen pies arqueados, pero No tan bueno como el trastorno de ataxia de Friedreich, a veces acompañado de nistagmo y escoliosis, la enfermedad progresa lentamente y las extremidades superiores también se ven afectadas, por ejemplo, cuando están involucrados los músculos de inervación medular, puede ocurrir disartria, disfagia y función tardía del esfínter. Obstáculos leves.

Clínicamente, solo de acuerdo con los síntomas característicos de cada subtipo, los signos aún son difíciles de diagnosticar (excepto SCA7), y el número de subtipos y la amplificación de CAG se pueden determinar con precisión mediante el método de PCR para el diagnóstico de genes.

Ataxia hereditaria

Inspección de laboratorio

1, el examen del líquido cefalorraquídeo de la ataxia cerebelosa espinal es normal.

2, confirmaron SCA y subtipos diferenciados de análisis de PCR factible, utilizando leucocitos de sangre periférica para detectar la amplificación del gen CAG correspondiente, para probar los defectos genéticos de SCA.

3, ataxia de tipo Friedreich (FRDA): análisis de ADN, gen FRDA 18 intrón GAA mayor de 66 repeticiones.

Examen de imagen

1, la ataxia cerebelosa de la médula espinal CT o MRI muestra que la atrofia cerebelosa es muy obvia, a veces atrofia del tronco encefálico; el potencial evocado del tronco encefálico puede ser anormal, EMG muestra daño a los nervios periféricos.

2, la radiografía de ataxia de tipo Friedreich (FRDA) se puede ver en la columna vertebral y las deformidades esqueléticas; la resonancia magnética se puede ver en la médula espinal para ser delgada; ECG inversión de onda T común, arritmia y bloqueo de la conducción, ecocardiografía que muestra hipertrofia ventricular, disminución de la amplitud potencial evocada visual.

Diagnóstico e identificación de ataxia hereditaria.

Diagnóstico

1. Diagnóstico de ataxia de tipo Friedreich (FRDA): según el inicio de la infancia o la adolescencia, se desarrolla ataxia progresiva desde las extremidades inferiores hasta las extremidades superiores y alteraciones sensoriales profundas obvias, como la sensación vibratoria de las extremidades, la desaparición del sentido posicional, la desaparición de los reflejos tendinosos, etc. Por lo general, se puede diagnosticar, como disartria, escoliosis, pie arqueado, cardiomiopatía, resonancia magnética que muestra atrofia espinal y se puede diagnosticar la amplificación anormal del gen GAA de FRDA.

2, diagnóstico de SCA: según la ataxia, la disartria, los signos del tracto piramidal y otros síntomas comunes típicos, así como con oftalmoplejía, síntomas extrapiramidales y retinitis pigmentosa, combinados con el examen de resonancia magnética encontró que el cerebelo, la atrofia del tronco encefálico, Excluyendo otra afectación del cerebelo y la degeneración del tronco encefálico se puede diagnosticar clínicamente.

Diagnóstico diferencial

1. La degeneración combinada subaguda de la médula espinal se inicia lentamente, y la médula posterior y el tracto piramidal están involucrados al mismo tiempo. Alteraciones sensoriales profundas, ataxia, paraplejia espástica y anormalidad sensorial en el extremo distal de la extremidad, pero sin pie arqueado y escoliosis posterior Malformaciones, a menudo acompañadas de deficiencia de ácido gástrico y niveles séricos de vitamina B12 y anemia perniciosa.

2, lesiones de esclerosis múltiple, puede haber médula espinal, degeneración cerebelosa, ataxia cerebelosa y signos del tracto piramidal, pero el curso a menudo alivia y recurre, aumenta la inmunoglobulina en el líquido cefalorraquídeo.

3, los tumores cerebelosos son más comunes en niños, ataxia cerebelosa de inicio lento, pero propensos a síntomas y signos de aumento de la presión intracraneal, y sin antecedentes genéticos.

4, la deformidad occipital del anillo, como la depresión de la base del cráneo, la osificación occipital vertebral y la fusión cervical, además de la ataxia, a menudo se acompaña de daño en el nervio craneal posterior, cuello corto, perturbación sensorial de tipo haz de segmento o haz de conducción.

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