Hepatolentikuläre Degeneration

Einleitung Hepatolentikuläre Degeneration, auch als Morbus Wilson bekannt, wurde erstmals 1911 von Wilson berichtet. Dies ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit, die bei Jugendlichen häufig auftritt und eine angeborene Kupferstoffwechselstörung ist. Erstmals berichtet und beschrieben von Wilson, handelt es sich um eine Art von Zirrhose, die durch eine erbliche Störung des Kupferstoffwechsels und eine hauptsächlich aus Basalganglien bestehende Hirndegenerationskrankheit verursacht wird. Klinisch sind Leberschäden, extrapyramidale Symptome und Hornhautpigmentring die Hauptmanifestationen. Eine frühe (insbesondere vorsymptomatische) Diagnose sowie eine rechtzeitige und endgültige Behandlung führen oft zu demselben Leben und derselben Langlebigkeit wie gesunde Menschen.

Ursache

(1) Krankheitsursachen

Die hepatolentikuläre Degeneration stellt eine autosomal rezessive Erbkrankheit dar. Das betroffene Gen ist an der Störung des Kupferstoffwechsels beteiligt und eng mit dem auf dem Chromosom und dem Retinoblastom befindlichen Esterase-D-Gen verknüpft.

(zwei) Pathogenese

Die Pathogenese der WD umfasst die Verringerung der Gallenausscheidung, Störungen der Ceruloplasmin-Synthese, lysosomale Defekte, Metallprion-Genanomalien und die Regulation von Genanomalien.Zur Zeit wurden die meisten der vorherigen beiden Theorien von den meisten Wissenschaftlern befürwortet.

1. Kupfer Metabolismus Synthese Barriere

Die meisten Laborexperimente mit 64Cu zum Kupferstoffwechsel in vivo haben gezeigt, dass die Serum-Ceruloplasmin-Reduktion der Hauptgrund für die Kupferakkumulation bei WD ist. Der Mangel an Ceruloplasmin ist jedoch nicht vollständig aufgeklärt. Gemäß der Ceruloplasmin-Elektrophorese stellte Bichtrrich fest, dass der normale Erwachsene aus undifferenziertem Ceruloplasmin D besteht, das durch Peptidase in der Leber in Ceruloplasmin C und dann aus 80% Ceruloplasmin C und 20% Kupfer umgewandelt wird. Das Cyanoprotein D stellt Ceruloplasmin dar, während der WD-Patient nur Ceruloplasmin D und fast keinen Teil C hat, was zu einer Störung der Ceruloplasmin-Synthese führt.

2. Störung der Ausscheidung von Kupfer in der Galle

Normale Erwachsene müssen täglich 2 bis 5 mg Kupfer aus der Nahrung aufnehmen.Nach dem Eintritt von Kupferionen in den Körper werden die meisten von ihnen zunächst mit Albumin kombiniert, um Kupfer direkt zu reagieren, das in die Leber transportiert und in Leberzellen auf verschiedene Globuline übertragen wird. Es ist das 2-Globulin, das fest an Ceruloplasmin (indirektes Reaktionskupfer) bindet. Im Allgemeinen beträgt die Gesamtmenge an Kupfer im Plasma 90% bis 95% in Form von Ceruloplasmin. Nur etwa 5% Kupfer sind lose an Albumin, Aminosäuren und Polypeptide gebunden. Letztere passieren die Zellmembran und das Plasmakupfer in allen Organen frei. Mit Ausnahme des Austauschs werden die meisten Lysosomen über den Gallengang aus dem Kot entnommen und ein kleiner Teil über den Urin ausgeschieden. Das heißt, das von normalen Menschen aus der Nahrung aufgenommene Kupfer wird neben den physiologischen Bedürfnissen des Körpers zumeist über den Gallengang aus der Galle ausgeschieden. Frommer übernahm die Führung bei der Messung des Kupfergehalts im Zwölffingerdarmsaft von 8 Patienten mit WD und 10 Patienten in der Kontrollgruppe. Es wurde festgestellt, dass die WD-Gruppe signifikant niedriger war als die Kontrollgruppe.

Kupfer ist ein essentielles Spurenelement im menschlichen Körper und fungiert als prothetische Gruppe, die an der Synthese vieler wichtiger biologischer Enzyme beteiligt ist. Normale Erwachsene nehmen täglich 2 bis 5 mg Kupfer aus der Nahrung auf, von denen etwa 30% im Magen am oberen Ende von Magen, Zwölffingerdarm und Jejunum resorbiert werden. Die meisten von ihnen sind lose an Albumin gebunden und dringen in die Leberzellen ein. In den Leberzellen sind Kupfer und 2-Globulin fest. In Kombination mit Ceruloplasmin (CP) hat CP Oxidaseaktivität und ist dunkelblau, und das verbleibende Kupfer ist an andere spezielle Kupferproteine gebunden. Die tägliche Galleentladung bei normalen Menschen beträgt ca. 1200 g. Etwa 70% des CP befinden sich im Plasma, der Rest befindet sich außerhalb der Blutgefäße. 90% bis 95% des Kupfers im Blutkreislauf binden an das CP. CP hat wichtige physiologische Funktionen und kann als Kupferspender für die Synthese von Cytochrom C und anderen Kupferproteinen verwendet werden. Es hat eine Eisenoxidasefunktion, oxidiert Eisen zu einem Zustand mit hohem Eisengehalt und reduziert Sauerstoff zu Wasser. Das restliche Kupfer wird über Galle, Urin und Schweiß aus dem Körper ausgeschieden. Bei Patienten mit WD, einer Störung der Ceruloplasmin-Synthese, nahmen mehr als 90% der Patienten mit Serum-CP signifikant ab, aber der Gehalt an anteriorem Ceruloplasmin (Apo-CP) und der normalen Struktur der Leber, was darauf hindeutet, dass biochemische Störungen in der Leber-Apo-CP und der Kupferbindung auftreten. CP-Synthesestörungen sind die grundlegenden genetischen Defekte dieser Krankheit. Intrahepatische Kupferstoffwechselstörung führt zu einer Störung der CP-Synthese im Serum, was zu einer Verringerung der Kupfer- und CP-Werte im Serum, einer erhöhten Kupferausscheidung im Urin, einer Verringerung des Kupfergehaltes im Gallengang, einer übermäßigen Kupferablagerung in Leber, Gehirn, Niere und Hornhaut, aber etwa 5% von Wilson führt Es ist schwierig, die normalen Serum-CP-Spiegel bei Patienten zu erklären.

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass sich das CP-Gen auf Chromosom 13 (13q14-21) befindet und mehrere Mutantentypen aufweist.Die Expression CP ist ein 132 kD-Glykoprotein, das aus 1046 Aminosäureresten besteht und aus einer einzelnen Polypeptidkette in Kombination mit sechs verschiedenen Arten von Kupferionen besteht. Es gab keine Anomalien bei Ceruloplasmin-Vorläufern bei WD-Patienten, und es gab keine Veränderung bei Genen und Expressionsprodukten. Aus genetischer Sicht konnte WD-Serum-CP nicht signifikant reduziert werden. Genmutationen weisen eine offensichtliche genetische Heterogenität auf. Die Mutationsmethoden umfassen die Umwandlung (A G), die Umwandlung (C G), die Deletion (CCC CC) und die Insertion (T TT), wobei die Umwandlung von C G die häufigste ist. Die resultierenden Aminosäureveränderungen (wie Histidin zu Glutaminsäure, Asparaginsäure zu Serin) und Frameshift-Mutationen betreffen die bisher gefundenen Mutationen die ATPase-funktionelle Region. Mutationen im WD-Gen verursachen Veränderungen in der Funktion der ATPase vom P-Typ (auch als ATP7B bekannt). Die Hauptfunktion von ATP7B ist der Kupfertransport, der teilweise oder vollständige Funktionsverlust und die Unfähigkeit, überschüssige Kupferionen aus den Zellen zu transportieren, was zur Ablagerung von Kupferionen in bestimmten Organen und Geweben führt. Verursacht die Krankheit.

In der molekularen Pathogenese von WD besteht ein Unterschied in der Rasse: Der hochfrequente Mutationspunkt des ATP7B-Gens bei europäischen und amerikanischen Patienten liegt bei Exon 14. Die Mutation zweier funktioneller Regionen führt zum Verschwinden der Funktion, was zu Enzymmangel und Transportprozess führt. Die mittlere Energie bewirkt, dass Kupferionen in den Zellen verbleiben. Der hochfrequente Mutationspunkt Exon 8 bei WD-Patienten in China befindet sich im transmembranen Funktionsbereich des gesamten ATP7B-Gens und führt zu Veränderungen der Primär- und Sekundärstruktur des Proteins, was zum Kupfertransport der stagnierenden Zellmembran führt und Krankheiten verursacht.

Die Pathologie von WD ist durch die Ablagerung großer Kupfermengen in Geweben gekennzeichnet. Die Läsionen sind charakteristischerweise in Hirngewebe, Leber, Niere und Hornhaut verteilt. Die Hirnläsionen waren die frühesten und offensichtlichsten im Kern, gefolgt vom Globus pallidus, dem Caudatkern und der Großhirnrinde, wobei auch der Nucleus subthalamicus, der Nucleus redus, die Substantia nigra, der Nucleus thalamus und der Nucleus dentatus betroffen waren. Neuronen waren signifikant reduziert oder gingen vollständig verloren, axonale und Astrozyten-Hyperplasie. In der elastischen Schicht des Hornhautrandes und im Zytoplasma der Endothelzellen können sich braungelbe kleine Kupferteilchen ablagern, die sich auch in der zentralen Hornhaut und in den Interstitialzellen abzeichnen. Die Leberoberfläche und die Schnittfläche sind in verschiedenen Größen von Knötchen oder Pseudolobuli zu sehen, ähnlich wie bei Leberzirrhose nach Nekrose, Lebersteatose, die Kupferpartikel enthält. Die Elektronenmikroskopie zeigte dichte Mitochondrien, das Verschwinden von Mitochondrien und eine Störung des rauen endoplasmatischen Retikulums in Hepatozyten.

Überprüfen Sie

1. Bestimmung des Kupfergehalts

(1) Die Bestimmung des Kupfergehalts im Haar ist für die Diagnose und Differenzialdiagnose des Morbus Wilson von geringem Wert.

(2) Bestimmung des Muskelkupfergehalts Einige Patienten mit schwieriger Diagnose einer hepatolentikulären Degeneration haben einen bestimmten Referenzwert.

(3) Bestimmung des Kupfergehalts von Nägeln Die Bestimmung des Kupfergehalts von Nägeln ist eine nichtinvasive Untersuchungsmethode, deren Vor- und Nachteile mit denen von Haarkupfer identisch sind.

(4) Die Bestimmung des Kupfergehalts in der Galle hat einen bestimmten Wert für die Diagnose von Morbus Wilson. Die Menge an Kupfer in der Galle von Patienten mit Morbus Wilson ist signifikant reduziert.

2. Bildgebende Untersuchung

(1) Die Leber-B-Ultraschalluntersuchung der hepatolentikulären Degeneration weist ein spezielles Sonogramm auf, und das Sonogramm des Leberparenchyms ist entsprechend dem Grad der Leberschädigung in Lichtpunktszintillation, Gesteinsschichttyp und dendritisches Licht unterteilt. Bandtyp und Knotentyp haben einen charakteristischen diagnostischen Wert für die hepatolentikuläre Degeneration. Es hat einen diskriminierenden Wert für Patienten mit hepatolentikulärer Degeneration und Leberzirrhose (Knotentyp), die keine neurologischen Symptome und chronische Hepatitis-Zirrhose entwickelt haben. Die Größe und Form der Milz kann beurteilt werden. Kann Gallensteine, Nierensteine und Kalziumablagerungen in den Nieren anzeigen.

(2) Ösophagussputumangiographie Die Milzportalvenographie oder Angiographie kann die Diagnose von Patienten mit hepatolentikulärer Degeneration mit klinischen Manifestationen einer portalen Hypertonie, die für die Formulierung von Behandlungsplänen hilfreich ist, weiter bestätigen.

(3) Die Bedeutung der Röntgenuntersuchung von Knochen und Gelenken für die Diagnose von Morbus Wilson: 1 Röntgenveränderungen von Knochen und Gelenken sind mögliche diagnostische Indikatoren für diese Krankheit. Klinisch schwierig zu diagnostizierende Fälle mit oder ohne Knochen- und Gelenksymptome können zur Diagnose herangezogen werden. 2 Bei Kindern und Jugendlichen zeigen ungeklärte pathologische Frakturen oder Röntgenaufnahmen Anomalien im Handgelenk und im Kniegelenk, wobei die Möglichkeit einer hepatolentikulären Degeneration berücksichtigt wird. 3 Wenn die Familie vom Probanden untersucht wird, kann sie als ergänzende Methode verwendet werden, um festzustellen, ob der Patient ein prä-symptomatisches oder ein frühes Symptom ist.

(3) Cranial CT, MRT Morbus Wilson asymptomatisch und Morbus Wilson hirnfrei: Hirn-CT-Untersuchungen treten häufiger bei Hirnatrophie auf, während hirnähnliche hepatolentikuläre Degenerationen auftreten Der symmetrische Schatten niedriger Dichte der Basalganglien ist charakterisiert. Daher hat der CT-Scan einen diagnostischen Hilfswert für Patienten mit atypisch latenter, hepatischer und zerebraler hepatolentikulärer Degeneration, aber CT-Veränderungen bei hepatolentikulärer Degeneration sind nicht spezifisch. Die MRT-Untersuchung des Gehirns mit hepatolentikulärer Degeneration zeigt eine deutlichere intrakranielle Abnormalität als die CT, und die klinische Signifikanz ähnelt der der CT-Untersuchung. Das Eindringen in den Kern der Basalganglien zeigte eine bilaterale Symmetrie, und der Großteil des Kopfes des Linsen- und des Schwanzkerns war beteiligt, während der Thalamus lokal beteiligt war. Hirnstammläsionen sind hauptsächlich Pons- und Mittelhirnläsionen, und seltene Kleinhirnläsionen sind selten. Daher ist das Signal der Symmetrie-Basalganglien, das von Hirnstammläsionen begleitet wird, eines der bildgebenden Merkmale der hepatolentikulären Degeneration.

3. Elektrophysiologische Untersuchung

(1) EEG bei Patienten mit zerebraler hepatolentikulärer Degeneration mit zerebralen Symptomen, abnormalen oder milden Abnormalitäten im EEG und EEG bei Patienten mit abdominaler oder hepatischer Wilson-Krankheit Das Diagramm ist mäßig und stark abnormal. Die Elektroenzephalographie hilft bei der Diagnose einer hepatolentikulären Degeneration mit Krampfanfällen.

(2) BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potential) Patienten mit Morbus Wilson haben möglicherweise einen abnormalen BAEP und einen bestimmten diagnostischen Wert.

4. Psychologischer Test und IQ-Test

Bei anderen Arten der hepatolentikulären Degeneration von psychischen Störungen oder Lebersymptomen können psychologische Tests verwendet werden, um zwischen Verhaltensstörungen oder organischer Psychose zu unterscheiden. IQ-Tests können das Ausmaß der geistigen Behinderung eines Patienten verstehen.

5. Andere Inspektionen

(1) Das Scannen von Tc-kolloidalen Schwefelisotopen kann die Größe und Form von Leber und Milz deutlich zeigen.

(2) Laparoskopie kann in den Leberhärtungsknoten beobachtet werden, was hilft, das Ausmaß der Leberschädigung bei Patienten mit Morbus Wilson direkt zu verstehen.

Differentialdiagnose

Diagnose:

(1) Genetische Familiengeschichte. Eltern sind nahe Verwandte, Landsleute von HLD-Patienten oder solche, die an einer unerklärlichen Lebererkrankung sterben.

(2) Extrapyramidale Symptome, Anzeichen und / oder Lebersymptome wie langsam fortschreitendes Zittern, Muskelsteifheit und Legasthenie.

(3) Der KF-Ring wurde mit dem bloßen Auge oder der Spaltlampe bestätigt.

(4) Serumceruloplasmin.

(5) Harnkupfer> 50 g / 24 h.

(6) Leberkupfer> 250 g / g (Trockengewicht).

Beurteilung: Jeder, der die obigen Punkte (1) bis (3) oder (2) und (4) hat, kann als klinisch dominant diagnostiziert werden. Nur diejenigen mit den obigen Punkten (3) bis (5) oder (3) bis (4) sind asymptomatische HLD. Nur die (1), (2) oder (1), (3) sollten von HLD verdächtigt werden.

Differenzialdiagnose:

1. Mekes-Krankheit und chronische Lebererkrankung aufgrund von schwerem Proteinmangel, Serum-CP kann erniedrigt werden, auch eine Gallenzirrhose kann auftreten KF-Ring, Aufmerksamkeit sollte der Identifizierung geschenkt werden;

2. Diese Krankheit weist einige Anzeichen der Parkinson-Krankheit auf, die sich nach KF-Ring der Hornhaut, schwerem Ataxietremor und Serum-Ceruloplasmin-Reduktion von der Parkinson-Krankheit unterscheiden lassen.

3. Muss auch von akuter oder chronischer Hepatitis, Leberzirrhose, kleiner Chorea, Huntington-Chorea, Torsion, seniler Demenz, Psychose, Hepatoren-Syndrom usw. unterschieden werden.

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