Thyreoideahormonresistenssyndrom

Introduktion til thyroidea hormonresistens syndrom Skjoldbruskkirtelhormonresistenssyndrom (Thyroidhormoneresistancesyndrome, SRTH) kaldes også skjoldbruskkirtelhormon refraktært syndrom eller skjoldbruskkirtelhormonsensitivitetssyndrom (DENNE). Det blev først rapporteret af Refetoff i 1967. Sygdommen er mere almindelig ved familiær sygelighed, og der er også nogle få. I sporadiske tilfælde, ca. en tredjedel, mest hos børn og unge, er den yngste nyfødt, både mænd og kvinder kan være syge, kliniske manifestationer af serumfri T4 (FT4) og fri T3 (FT3) fortsætter med at stige, mens Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) er normalt, og patienter har ingen virkninger på lægemidler, ikke-skjoldbruskkirtelsygdomme og unormal transport af skjoldbruskkirtelhormon. Den mest specifikke manifestation er, at patientens superfysiologiske dosis af skjoldbruskkirtelhormon ikke hæmmer den forhøjede TSH i at falde til normale niveauer, og der er ingen respons fra perifert væv på overskydende thyroideahormon. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: denne sygdom er sjælden, forekomsten er ca. 0,001% -0,002% Modtagelig population: mere almindelig ved familiær sygelighed Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: neurologisk døvhed

Årsager til skjoldbruskkirtelhormonresistenssyndrom

Årsag:

Den nøjagtige årsag til SRTH er uklar, hvoraf det meste skyldes mutationer i skjoldbruskkirtelhormonreceptorgenet. Den mest almindelige mutation eller sletning af skjoldbruskkirtelhormonreceptorgen nucleotid får aminosyresekvensen til skjoldbruskkirtelhormonreceptoren til at ændre sig, hvilket resulterer i Ændringer i kropsstruktur og -funktion, resistens eller ufølsomhed over for skjoldbruskkirtelhormoner, efterfulgt af et fald i antallet af thyreoideahormonreceptorer, hvilket fører til en svækkelse af skjoldbruskkirtelhormoner og nedsatte thyroideahormonreceptorer, kan også forårsage SRTH.

patogenese

Den mest almindelige er tyrosinhormonreceptor (c-erbAp) β-type funktionsdomæne ligandbindingsdefekt, genet er placeret på den korte arm af kromosom 3; for det andet reduceres affektet i skjoldbruskkirtelhormonreceptor på grund af forskellige grader af resistens, kliniske manifestationer er forskellige Hvilket organ er følsomt over for skjoldbruskkirtelhormon, den kliniske manifestation af dette organ er følsom, hvis hjertet er mindre modstandsdygtigt over for skjoldbruskkirtelhormon, viser patienten takykardi.

Skjoldbruskkirtelhormonresistens er hovedsageligt forårsaget af T3-nukleare receptordefekter, og lymfoblaster, der er dyrket in vitro, viser også resistens over for skjoldbruskkirtelhormon. Undersøgelser har vist, at affiniteten til T3-nukleare receptor og T3 i perifere blodlymfocytter kun er 1/10 af den normale kontrolgruppe; Forfatterne demonstrerer, at Ka-værdien af ​​lymfocytter i kombination med skjoldbruskkirtelhormon er normal, men den kombinerede kapacitet reduceres; hos andre patienter er lymfocyt-T3-nukleare receptorer normale, men andre væv såsom hypofyse, lever, nyre og hjerte har T3-nukleare receptordefekter.

Skjoldbruskkirtelhormonreceptorerne TR-α og TR-β er placeret på henholdsvis kromosomer 17 og 3. Systemiske SRTH-undersøgelser har fundet, at ß-genet i T3-nuklearreceptorregionen gennemgår en punktmutation, skjoldbruskkirtelhormonreceptor ß-genet. Et af nukleotiderne erstattes af et andet nukleotid, hvilket resulterer i, at aminosyren i den tilsvarende position i skjoldbruskkirtelhormonreceptoren erstattes af en anden aminosyre, hvilket forårsager unormal funktion af receptoren eller sletning af flere basepar eller et enkelt nukleosid Syre-deletion eller indsættelse af nukleotid eller flere basiskopier osv. Vises punktmutationer i mellem- og hydroxylterminalerne i T3-nuklearreceptoren og T3-bindingsregionen, hvilket resulterer i nedsat hormon- og receptoraffinitet, og patienter er for det meste heterozygote Det vil sige, så længe der er en punktmutation i T3-nukleare receptor ß-allelen, er den autosomal dominerende, og der er et lille antal patienter med systemisk hormonresistens. T3-nukleare receptor ß-genet er stort set tabt, det vil sige i skjoldbruskkirtelhormonreceptorgenet. En kode, der muterer aminosyrenkodonet til et stopkodon, hvilket får den udtrykte skjoldbruskkirtelhormonreceptor for tidligt til at stoppe kodonet, hvilket får skjoldbruskkirtelhormonreceptoren til at miste nogle af sine aminosyrer. Basalsyre-deletionen kan være enkelt eller multiple og forekommer i modtagerens DNA-bindingsregion og T3-bindingsregionen, og patienten er homozygot, dvs. genet skal slettes samtidigt med de to alleler, og det genetiske mønster er Autosomal recessiv arv, klinisk karakteriseret ved mangfoldighed, kan skyldes variationen i genmutationer eller deletioner snarere end mangfoldigheden af ​​receptorantal, og thyreoideahormonreceptor alfa-genmutationer er sjældent blevet rapporteret.

Der er også fundet T3-nukleare receptor β2-genmutationer hos patienter med selektiv hypofyse-resistens.Det gen er kun distribueret i hypofysen og nogle nervevæv, så den kliniske viser kun hypofyse-resistens, en anden grund er deiodering af T4 i hypofysevæv. Den specifikke type II-5 'deiodinase af R er defekt og udviser resistens mod hypofyse.

Der blev ikke fundet nogen abnormiteter i kromosomerne under mikroskopet, og der opstod abnormaliteter på molekylært DNA-niveau. Generelt er patogenesen af ​​SRTH på molekylært niveau, hvilket er en typisk receptorsygdom.

Der er få patologiske ændringer hos SRTH-patienter. Fra en patients muskelbiopsi blev der observeret mitokondrisk hævelse under elektronmikroskop svarende til hypertyreoidisme. Hudfibroblaster blev farvet med toluidinblå, og moderat til svær heterokromatiske pletter blev fundet under lysmikroskopi. Dette er også forårsaget af deponering af ekstracellulært stof i huden af ​​hypothyroidødem. I SRTH kan denne ydelse være forårsaget af et fald i virkningen af ​​skjoldbruskkirtelhormoner i hudvævet. Skjoldbruskkirtelhormonbehandling forårsager ikke forsvinden af ​​de farvede celler af fibroblaster hos SRTH-patienter. Biopsi eller kirurgi for at opnå patientens skjoldbruskkirtelvæv, se follikulærepitel med forskellige grader af hyperplasi, varierende i størrelse, nogle patienter med adenomatoid struma eller glia-lignende struma eller normalt skjoldbruskkirtelvæv.

Forebyggelse af thyroideahormonresistenssyndrom

Sygdommen er autosomal dominerende og bør uddannes til kvinder i den fødedygtige alder, der har en familiehistorie, helst familieplanlægning eller fødselsbekæmpelse. Intrauterin diagnose af gravide kvinder, der har fået børn med kromosomale sygdomme, og gravide kvinder, der har spontan spontan abort og dødfødsel; vær opmærksom på miljøbeskyttelse, styrket arbejdsbeskyttelsesovervågning (se strålingsgenetik); udfør genetisk rådgivning og aktivt fremme eugenik At gøre et godt stykke arbejde i medicinsk genetisk vejledning til ægteskab og fødsel, for at undgå og fremme aldersmæssigt passende fødsler og familieplanlægning.

Komplikationer af skjoldbruskkirtelhormonresistenssyndrom Komplikationer, neurologisk døvhed

Ildfaste sygdomme i skjoldbruskkirtelhormon er en arvelig receptorsygdom. Der findes ingen specifik behandling På grund af dens forskellige kliniske klassificering er behandlingsresponsen inkonsekvent. De fleste klinikere mener generelt, at effektiviteten af ​​ildfaste skjoldbruskkirtelhormonhabilitation er bedre og nogle mål. Vævsbehandling af ildfast sygdom i skjoldbruskkirtelhormonet er vanskeligere, og den tidlige diagnose af skjoldbruskkirtelhormonresistenssyndrom er vanskeligere, så en familiehistorie med nyfødte bør undersøges grundigt, især for patienter med mental retardering og hæshed og unormal kropsstørrelse. Det skal bemærkes.

Symptomer på skjoldbruskkirtelhormonresistenssyndrom Almindelige symptomer Abdominal distension forstoppelse Øjenkugle rysten Goiter takykardi Mucoid ødem Hypothyroidisme Lavere glukokortikoid sekretion

Sygdommen forekommer for det meste hos unge og børn. Forekomsten af ​​mænd og kvinder er 1,2: 1 I henhold til sin patogenese og kliniske manifestationer kan den opdeles i tre typer.

1. Systemisk refraktær sygdom i skjoldbruskkirtelhormon: hypofyse og omgivende væv er involveret, denne type kan opdeles i skjoldbruskkirtelfunktion kompenserende normal type og hypothyreoidisme type.

(1) Kompenserende normal type: for det meste familiær begyndelse, nogle få er sporadiske, typen af ​​denne type er mere mild, familieundersøgelser er for det meste ikke næsten gift, autosomal dominerende arv, hypofyse og omgivende væv af denne type patient Skjoldbruskkirtelhormonresistensen eller ufølsomheden er mild, skjoldbruskkirtelfunktionsstatus kompenseres med høj T3, T4, kan opretholde normal tilstand, ingen kliniske manifestationer af hyperthyreoidisme, normal intelligens, ingen døvhed, ingen knoglenesealhelingsudviklingsforsinkelse, men kan være forskellige Graden af ​​struma og ossifikationscenter forsinkede ydeevne, blodskoldbruskkirtelhormonkoncentrationen (T3, T4, FT3, FT4) steg, TSH steg eller normal, TSH hæmmes ikke af høj T3 og T4.

(2) Hypothyreoidisme: Denne type er kendetegnet ved forhøjede niveauer af skjoldbruskkirtelhormon i blodet og kliniske manifestationer af hypothyreoidisme, for det meste autosomal recessiv arv. Denne type kan karakteriseres ved dårlig intelligens, dårlig udvikling og kan have knoglemodne Ydeevne, lidt farvelignende knogler, knogler er bagud og kan have abnormiteter såsom pterygopalatin, rygmarvsdeformitet, kyllingebryst, fuglelignende ansigt, skulderformet kranium og fjerde metacarpal.Nogle patienter kan stadig have medfødt heshed og mindre bevægelse. Unormaliteter såsom stun og nystagmus kan have struma, blodniveauer af T3, T4, FT3 og FT4 er forhøjede, TSH-sekretion hæmmes ikke af T3, TSH forbedres af TRH, og denne type hypothyreoidisme og dyslexi Der er en forskel i slimhindeødem.

2. Selektiv hypofyse skjoldbruskkirtelhormon ildfast sygdom: Denne type er kendetegnet ved hypofyse involvering, ingen reaktion på skjoldbruskkirtelhormon, mens resten af ​​det perifere væv ikke er træt, kan reagere på skjoldbruskkirtelhormoner normale, dets kliniske manifestationer er hyperthyreoidisme, men TSH Niveauet er også højere end normalt, og der er ingen hypofysesekretion af TSH-tumor, denne type kan opdeles i følgende 2 typer.

(1) Autonom type: I henhold til reaktiviteten af ​​TSH til TRH og T3, T4, er denne type TSH forhøjet, hypofyse-TSH har ingen åbenlys reaktion på TRH, højt niveau af T3, T4 hindrer kun lidt TSH-sekretion, dexamethason er kun mild Reducer TSH-sekretion, såkaldte autonome, men ingen hypofyse-tumorer, patienter med kliniske manifestationer af struma og hyperthyreoidisme, men ingen neurologisk døvhed, osteofytter kan blive forsinket, kan også være kort statur, dårlig intelligens, dårlig beregning og andre knogler udviklingsmæssige abnormaliteter.

(2) Delvis type: kliniske manifestationer kan være de samme som autonom type, men ikke så åbenlyse som autonom type. De kliniske manifestationer kan være hypertyreoidisme, og TSH er forhøjet. Pituitary TSH er reaktiv overfor TRH og T3, men dens reaktivitet kan være delvis T3. Og T4-hæmning, denne type kan også have cystineuria.

3. Selektivt perifert væv på skjoldbruskkirtelhormon ildfast sygdom: Denne type er kendetegnet ved det omgivende væv er ikke responsivt eller ufølsomt over for skjoldbruskkirtelhormon, men hypofysen er ikke involveret, den normale reaktion på skjoldbruskkirtelhormon, kliniske manifestationer af struma, ingen heshed og Ændringer i osteophytter, skønt normalt skjoldbruskkirtelhormon og normal TSH, men kliniske manifestationer af hypothyreoidisme, bradykardi, ødemer, træthed, oppustethed og forstoppelse osv., Patienter med denne type thyroideapræparater kan lettes efter den større dosis, fordi Dets skjoldbruskkirtelfunktion og normale niveau af TSH, så klinisk er denne type patienter ofte forpasset eller fejlagtigt diagnosticeret.

De kliniske manifestationer af sygdommen er komplekse, og de generelle sygehusundersøgelsesforhold er begrænsede eller dårligt anerkendte. Derfor har diagnosen ofte forsinkelser eller mistet diagnose. Når sygdommen diagnosticeres, er patientens struma for det meste Io eller IIo, serum T3, T4-niveauer er forhøjede, og kliniske manifestationer Når thyroideafunktionen er normal, eller der er hypothyreoidisme, skal muligheden for sygdommen overvejes, for eksempel ledsaget af familiær sygdom, forhøjede eller normale TSH-niveauer, mental retardering, forsinket vækst i callus, farvede knogler, medfødt heshed, Negativ perchlorat-test og TGA- og TMA-negativ er mere typiske ildfaste sygdomme i skjoldbruskkirtelhormon.

Undersøgelse af skjoldbruskkirtelhormonresistenssyndrom

I 1986 blev nukleare T3-receptorer (TR'er) klonet ved hjælp af molekylærbiologiske metoder. Siden da er forskningen på TR'er fremskridt hurtigt, og patogenesen er blevet yderligere forklaret. Denne sygdom er relateret til TRs-defekter, og dens defekt manifestationer er forskellige. Der kan være to slags TR'er i sygdommen. Den unormale receptor kan hæmme syntesen af ​​nukleært T3-receptorkompleks og kromatin-DNA. Ta-værdien af ​​lymfocytter kombineret med skjoldbruskkirtelhormon er normal, men bindingskapaciteten falder, hvilket antyder, at biokemiske familiedefekter kan være Det er en mangel på TRs-protein. Nogle patienter har ikke lymfocytter eller fibroblaster, unormale TR'er, men udelukker ikke andre målkirtelvæv hos patienter med denne sygdom, såsom hypofyse, lever, nyre, hjerte, hud og andre defekter med TRs. Det er muligt, at defekten ikke er på receptorniveau, men på post-receptorniveau.Den aktuelle forskning er gået ind i det genetiske niveau, og dets patogenese er relateret til molekylære defekter og mutationens art, såsom systemisk ildfast sygdom i skjoldbruskkirtelhormon, denne type Patientens receptorgenændring vises på TRp, og der er ikke fundet nogen TRa-gen-abnormalitet, hvilket indikerer, at en enkelt punktmutation af allelen kan forårsage sygdommen. På grund af den mangefacetterede dysregulering af TRs genekspression forekommer den på receptormolekylniveau og er en typisk receptorsygdom, derfor er laboratorietest meget vigtig for diagnosen af ​​denne sygdom og kræver molekylærbiologi. Lær laboratorieforhold.

1. Radioimmunoassay til påvisning af skjoldbruskkirtelfunktion: T3, T4, FT3, FT4, TSH, TBG, TRH-stimuleringstest osv. T3, T4 kan være strukturelt normal og immunologisk aktiv, og dens værdi er ofte mere end tre gange normal.

2. PBI-værdien steg, BMR var normal, perchlorat-testen var negativ, og 131I-iodoptagelseshastigheden var normal eller forhøjet.

3. LATS negativt i blod, TGA (-), TMA (-).

4. Abnormaliteter kan findes i kromosomassays.

5. DNA, nuklear T3-receptor (TR'er), gen TRp, TRa-detektion, TRp-genpunktmutation, basesubstitution finder sted i midten og hydroxyenden af ​​Tp-bindingsregionen af ​​TRp, dvs. exon 6,7,8 På den anden side har receptoren en nedsat affinitet med T3. Nogle få patienter er autosomale recessive arvere. Genanalysen afslørede, at TRp-genet blev deleteret i store stykker, og modtagerens DNA-bindingsregion og T3-bindingsregion optrådte. Patienterne var alle homozygote og kun en Medlemmer af den heterozygote familie med TRp-alleletsletninger udvikler ikke sygdom.

6. Røntgen-osteophytundersøgelse: der er mange forsinkede udvikling af epifysen, punktfarve-ankel og andre osteophytter.

7. Skjoldbruskkirtel B-ultralyd: at forstå graden af ​​skjoldbruskkirtelforstørrelse, med eller uden knuder.

8. Andre målinger: såsom urincystinbestemmelse, biokemisk detektion såsom 5'-deiodinase.

Diagnose og differentiering af thyroideahormonresistenssyndrom

Differentialdiagnose

Differentialdiagnose bør udelukke Graves sygdom, nodulær hyperthyreoidisme med hyperthyreoidisme, arvelig og erhvervet thyreoidoglobulinæmi, hypofysetumor TSH-sekretionssyndrom, kretinisme eller noget Pendred-syndrom osv., Andre skal også bevise Der er ingen T4 til T3-transformationsforstyrrelse, fordi nogle patienter med sygdom med ikke-skjoldbruskkirtelsygdom har et fald i konvertering T4 til T3, hvilket øger serum TT4 eller FT4, men T3 er lavt. Nogle lægemidler producerer også denne tilstand, og der er også rapporter om familialitet. Forøget binding af arvelig serumalbumin til T4 fører til en stigning i T4, men normal T3. Sjældent forstyrrer endogen produktion af serum T4- eller T3-antistoffer T4- eller T3-bestemmelse, hvilket forårsager en falsk stigning i T4 eller T3.

1. Hyperthyreoidisme: T3, T4, FT3, FT4, rT3 er forhøjet i almindelighed hyperthyreoidisme, og TSH reduceres ofte, mens TSH-værdier hos patienter med refraktær sygdom i skjoldbruskkirtelhormonet øges markant.

2. Hypofysehypertyreoidisme: Hypofysehypertyreoidisme er en hypofysen hypertyreoidisme, hvor TSH udskilles af hypofysetumorer og ledsages af klinisk hyperthyreoidisme. TSH kan hæmmes af T3 og T4 og påvirkes ikke af TRH-eksitatoriske virkninger. Regulering, for det meste til autoregulering og sekretion, hjernens CT-scanning og MR-sphenoidundersøgelse kan finde hypofysetumorer eller mikroadenomer, og generel hypertyreoidisme er en autoimmun sygdom, der kan diagnosticeres differentielt.

3. Arvelig eller erhvervet thyroidebindende proteinose: skjoldbruskkirtebindende protein har thyroidebindende globulin (TBG), skjoldbruskkirtebindende præalbumin (TBPA) og albumin, hvoraf TBC er det mest kombinerede, TBG-niveau øges, og mere T3, T4 steg, mens FT3, FT4 værdier var normale.

4. Goiter - tilbageholdt syndrom (pendred syndrom): Denne sygdom har tre hovedkarakteristika, familiær struma, medfødt neurologisk døvhed og perchlorat-frigivelsestest, er en autosomal recessiv arvelig sygdom, de største mangler Det er manglen og reduktionen af ​​peroxidase i skjoldbruskkirtlen, hvilket resulterer i utilstrækkelig syntese af skjoldbruskkirtelhormon, kompenserende struma, skjoldbruskkirtelfunktionen kan være normal, og dens 131I-test kan have moderat hyperthyreoidisme, der adskiller sig fra ildfast skjoldbruskkirtelhormon. Differentialdiagnose.

5. kretinisme (små sygdomme): relateret til endemisk struma og jodmangel, jo mere forekomsten af ​​endemisk struma, jo mere alvorlig er sygdommen, desto mere er hyppigheden af ​​døende lidelser, en almindelig sygdom på grund af effektive forebyggelses- og kontrolforanstaltninger, På nuværende tidspunkt reduceres forekomsten markant.Dysplasien er forårsaget af udviklingsdifferentieringsforstyrrelsen i føtalets og spædbarnets centrale nervesystem forårsaget af fosterets embryonale periode og postnatalt jodmangel og hypothyreoidisme under graviditet. Symptomer er sjældne, ingen epidemier osv. Kan bruges til differentieret diagnose.

Den differentielle diagnose af ildfast sygdom i skjoldbruskkirtelhormonet og andre sygdomme er hovedsageligt afhængig af molekylærbiologiteknikker.Tyreoideahormonreceptoren, receptoren og dets genetiske struktur abnormiteter og defekter er blevet bekræftet ud fra molekylærbiologiniveauet, hvilket beviser, at det er en typisk receptor. Sygdommen er den vigtigste.

Hvis der anvendes molekylærbiologimetoder til at bevise, at skjoldbruskkirtelhormonreceptorgenet har en mutation, eller skjoldbruskkirtelhormonreceptoraffiniteten er nedsat, er det mere befordrende for diagnosen af ​​denne sygdom. Molekylære biologiske metoder har fundet, at skjoldbruskkirtelhormonreceptormutation er gavnlig til prenatal diagnose og familierådgivning, især Det er en konsultation med familiemedlemmer, der har vækst og / eller mental retardering.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.