Gauchers sygdom

Introduktion til Gauchers sygdom Gauchersdisease (GD) er den mest almindelige type lysosomal opbevaringssygdom (LSD). Det er en autosomal recessiv lidelse, der får anormalt glukocerebrosid til at akkumuleres i reticuloendotelceller. . Den franske Pitt-læge Phillipe Gaucher rapporterede først i 1882, at 50 år senere rapporterede Aghion, at Gauchers sygdom skyldes akkumulering af glucocerebrosid (GC) i de mononukleære makrofager i leveren, milten, knoglerne og centralnervesystemet. forårsage. Brady et al. Opdagede i 1964, at akkumuleringen af ​​glucocerebrosid var forårsaget af manglen på ß-glucosidase-gluce brosidase (GBA), som er diagnosen og behandlingen af ​​Gauchers sygdom. Giv et teoretisk grundlag. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,001% Modtagelige mennesker: ingen specifik befolkning Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: miltbrud, brud

Årsag til Gauchers sygdom

(1) Årsager til sygdommen

GD er en autosomal recessiv arvelig sygdom på grund af akkumulering af glucocerebrosid i leveren, milten, knoglen og mononukleare makrofagerne i det centrale nervesystem på grund af manglen på ß-glucosidase-glucocerebrosidase. Den grundlæggende mangel på denne sygdom er manglen på glucocerebrosidase, der nedbryder glukosinolater til glukose og ceramider, ofte i barndommen, men mange forekommer også i spedbarn og voksen alder. Patologi er kendetegnet ved omfattende reticulær celleproliferation, celler fyldt med glucocerebrosid og fibroblaster, celle deformation, med en eller flere kerner, der afviger fra cellecentret, som kan findes i leveren, milten, lymfeknuder og knoglemarv.

(to) patogenese

Lysosom er en organelle, ultrastrukturen af ​​celler. Det er en enkeltlagsbelagt vesikel med et lag lipoproteinmembran. Det er et celleforarbejdnings- og genvindingssystem. Den indre væske er sur. Indeholdende mere end 60 slags sur hydrolase kan det nedbryde forskellige biologiske makromolekyler, såsom nukleinsyrer, proteiner, lipider, mucopolysaccharider og glycogen. De forskellige biomolekyler, der udgør cellerne, er i dynamisk ligevægt og nedbrydes kontinuerligt og kontinuerligt Biomacromolekyler, der gen-syntetiseres og indtages ved endocytose, skal også opdeles i forskellige komponenter, før de kan anvendes. Nedbrydningen af ​​disse makromolekyler udføres i lysosomer.

Hver af enzymerne i lysosomet har sit eget kodende gen. Defekten af ​​hvert enzym forårsager direkte, at et specifikt biomacromolekyle ikke normalt nedbrydes og opbevares i lysosomet. Det fælles resultat er lysozym. Derefter kvælder kroppen, cellerne bliver oppustet, cellefunktionen påvirkes alvorligt, og til sidst kaldes sygdommen lysosomal opbevaringssygdom (LSD).

Glucocerebrosidase er en opløselig glycolipid og er en af ​​komponenterne i celler. Den er bredt til stede i kroppen. Normale mennesker indeholder 60-280 μg GC pr. Gram miltvæv (vådvægt), mens GD-patienter kan være så høje som 3 ～ 40,5 mg, fysiologisk, glucosinolater afledt fra senescent døde vævsceller fagocytoseres af mononukleære makrofager og hydrolyseres derefter med lysosom til dannelse af glukose og ceramid med ceramid. Dens reaktionsformel er som følger:

GC H20, ceramidglucose

GC akkumuleret i hjernevæv stammer hovedsageligt fra gangliosid og kan også afledes fra forskellige væv såsom lever, nyre og muskler i kroppen GBA-genmutation forårsager GBA i fravær af GBA-produktion eller produktion in vivo. GC i mononukleære makrofager kan ikke hydrolyseres effektivt, og en stor mængde GC akkumuleres i mononukleære makrofager af lever, milt, knogle, knoglemarv, lunge og hjernevæv til dannelse af typiske Gaucher-celler.

Det patogene gen af ​​Gauchers sygdom er lokaliseret på kromosom 1. Det har vist sig, at mange forskellige GBA-punktmutationer er involveret i patogenesen. Genet, der koder for GC, er placeret på autosom 1q21, genet er 7 kb langt, indeholder 8 eksoner og 16 kb nedstrøms for dette gen. Der er en yderst homolog pseudogen, og GD-patienter kan se missense-mutationer, splejsningsmutationer, metastasemutationer, gensletering, gen- og pseudogenfusion osv., Hvor missense-mutationer er de mest almindelige, hvilket fører til et fald i den katalytiske funktion og stabilitet af GC. Forskellige humane genotyper varierer i variation. F.eks. Er N370S den mest almindelige i den jødiske Ashkenzi-befolkning. Den findes kun i type I-patienter. Den homozygote tilstand er mild, men i den asiatiske befolkning findes der ikke en sådan variant. L444P er i type I, II og III patienter. Der er tilfælde af homozygot sygdom i midten, og der er ofte neurologiske symptomer. Der er mere end 100 genetiske mutationer identificeret i GD-patienter. Genotypen af ​​kinesisk GD er rapporteret i 10 tilfælde, hvoraf 5 tilfælde er type G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P og R48W / R120W; 2 tilfælde af type II er F213I / L444P; 3 tilfælde af type III er N409H / N409H, G202R / N409H og L444P / L444P, hvoraf L444P-genotype er den mest almindelige allelisk gruppe Besættelsen af ​​40%, og vises i forskellige typer af GD i, F37V og Y205C for det kinesiske folks enestående de novo mutation.

Forebyggelse af Gauchers sygdom

Antenatal diagnose af arvelig metabolsk sygdom er en af ​​de effektive foranstaltninger til at forhindre forekomst af genetiske sygdomme.Det er praktisk anvendelse af viden om human genetik og en vigtig foranstaltning for eugenetik. Mors anden graviditet kan bruges til præenatal genetisk diagnose, men også til heterozygot undersøgelse.

Amniocentese kan udføres gennem mavevæggen 17 til 20 uger i graviditeten. Fostervandscellerne er epitelceller, der udgydes af fosteret. Efter kultur kan enzymaktivitet eller genetisk analyse udføres. Fostertabshastigheden forårsaget af denne metode er 0,5%. Det er stadig et vigtigt middel til prenatal diagnose.

Villierne er fra den embryonale trophoblast. De kan tages fra mavevæggen med 10 til 12 ugers drægtighed. De kan bruges til bestemmelse af enzymaktivitet eller genetisk analyse. Fordelen er, at fostervandet er 2 måneder tidligere end fostervandet. Det er ikke nødvendigt at dyrke kultur, og den prenatal diagnose kan opnås tidligere. Som et resultat, når fosteret er syge, kan den gravide kvinde vælge kunstig abort i tide, den efterfølgende operation er relativt let, og den gravide kvindes psykologiske byrde kan lettes så hurtigt som muligt.

Forudsætninger for prænatal diagnose er nøjagtig diagnose af proband.Det er kun muligt for moren at kontrollere for et enzym eller en genetisk test i den prenatal diagnose, når hun igen er gravid, især den prenatal genetiske diagnose, bortset fra den manglende og PCR / ASO-metoden kan direkte påvise genfejl, og andre forbindelsesanalysemetoder er baseret på klinisk diagnose Årsagen er, at nogle genetiske sygdomme har genetisk heterogenitet, og den samme sygdom fænotype kan være forårsaget af mutationer af flere loci, for eksempel. Muskeldystrofi, mere almindeligt er DMD / BMD, men der er andre genetiske mutationer, der kan forårsage muskeldystrofi. Hvis den kliniske diagnose ikke er nøjagtig, skal den genetiske diagnose af B-sygdom med polymorfisme af en sygdom indføres. Vildledende, hvilket fører til diagnosefejl, og for det andet at undgå kontaminering af prøver, kan kontaminering af maternalt DNA i fostermaterialer ikke ignoreres, blodige fostervand er ofte en af ​​de grundlæggende årsager til diagnostiske fejl, svær blodige fostervand skal fjernes ved kultur for at fjerne gravide kvinder hvide blodlegemer, villi Efter opsamling er det nødvendigt at kontrollere og vælge under det inverterede mikroskop for at fjerne endometrievævet.

Det er klart i fødselsperioden, om fosteret er sygt eller ej, og nogle kan også stille prenatal diagnose i første trimester af graviditeten.Det har betydningen "forebyggelse" i eugenetik, fordi det kan forhindre fødsels fødsel klinisk i henhold til den klare prenatal diagnose. Det er ikke kun den eneste levedygtige eugenik, men reducerer også byrden for familier og samfund og forbedrer befolkningens kvalitet.

Gauchers sygdom komplikationer Komplikationer miltbrud

1. Den vigtigste komplikation er miltinfarkt eller miltbrud og livstruende, den normale struktur i milten ødelægges og fibrose; leveren har forskellige grader af fibrose.

2. Kombineret med patologiske frakturer, der er almindelige i nedre del af femur, kan også ses i lårbenshalsen og i rygmarvsbrud.

3. Neuronal degeneration i kraniale nervekerner, basalganglier, thalamus, cerebellum og pyramideforfølgende kanal i hjernen.

Gaucher sygdomssymptomer Almindelige symptomer Blødningstendens kramper Slukningsproblemer Knogssmerter Akut mavevinkel Fremvendig angina

Enhver alder kan være syg fra fødslen til 80 år, men det er mere almindeligt hos børn og børn, der er over 7 år gamle, kan opdeles i tre typer:

1. Voksen type (type I) er den mest almindelige sygdomsform og er også almindelig ved lipidopbevaringssygdomme.Det er mere almindeligt i jøder (Ashkenazi-jødisk nation), men det findes i alle etniske grupper. Op til 5.000 tilfælde kan starte fra alle aldre, ofte gå til milten for behandling. Fremskridtene kan være hurtige eller langsomme, langsom fremgang, især milt, undertiden miltinfarkt eller miltbrud og akutte mave symptomer, leveren er progressiv Hævelse, men ikke så åbenlyst som miltforstørrelse, sygdommen er lang, huden og slimhinden er tegul, ofte fejlagtig diagnosticeret som gulsot, udsatte dele som hals, hænder og kalve er mest tydelige, brunlige gule, har ofte kileformet opdeling på øjet med bindehinden. Bunden er på kanten af ​​hornhinden, spidsen peger indad, de udvendige hæmorroider, oprindeligt gulligt hvide, bliver derefter brune gule, lungerne kan påvirke gasudvekslingen og symptomer i tide, de sene patienter kan have knoglesmerter i lemmerne, endda patologiske frakturer, til lårbenet Den nedre ende er den mest almindelige og kan også involvere lårbenhalsen og rygmarven Når der er hypersplenisme, kan der være blødningstendens på grund af trombocytopeni Højden og vægten af ​​børn påvirkes ofte.

2. Spædbarnstype (type II) Børn kan have stor lever og milt efter fødslen.Det er tydeligt efter 3 til 6 måneder.Det har sugende, sværhedsmæssigt med at synke, dårlig vækst og udvikling, fremtrædende symptomer på nervesystemet og stiv nakke. Hældning på hovedet, øget muskelspænding, reversering af hornbuen, senreflekser og til sidst bliver blød gane, ingen respons, kranial nervengagement kan have intern skrå, ansigtslammelse og andre symptomer, let til samtidig infektion på grund af kort forløb, mere end spædbørn Dødsperioden, så forstørrelsen af ​​leveren, milten er ikke så åbenlyst som den voksne type, ingen hudpigmentering, knogleskift er ikke signifikant.

3. Juvenil type (type III) forekommer ofte fra alderen 2 til ungdom. Splenomegali findes ofte under fysisk undersøgelse. Det er normalt moderat opsvulmet, og sygdommen forløber langsomt. Symptomerne i centralnervesystemet vises gradvist, såsom: myokloniske kramper. Bevægelsen er ukoordineret, ånden er sindssyg, og endelig sengeliggende, leveren er ofte let opsvulmet, men den kan også være hævet og alvorligt beskadiget af leverfunktionen.

Gauchers sygdomskontrol

Laboratorieinspektion

1. Blodrutine kan være normal, og splenomegali kan ses at reducere de tre linjer eller kun trombocytopeni.

2. Knoglemarvsudtværing kan findes i sladderne i sladdercellen, denne celle er stor, ca. 20 ~ 80μm i diameter, rig på cytoplasma, fyldt med sammenflettet i et netværk eller løghudlignende stripestruktur med en eller flere excentriske kerner . Glycogen- og syrephosphatase-farvning er stærkt positive organer for glycosidindeslutning og ses også i lever, milt og lymfeknuder.

3. Enzymatisk undersøgelse GC er et perifert membranprotein, der ofte aggregeres med det aktiverende protein Saposin C. I humane celler Når det måles enzymaktivitet, skal det opløses med natriumdetergent natrium taurocholat for at måle de hvide blodlegemer hos patienter. Eller GC-aktivitet i hudfibroblaster kan diagnosticeres for GD.Denne metode bruges også til prenatal diagnose Det bestemmes, om fosteret er normalt ved at måle enzymaktiviteten i villi og amniocytter.

Forældrene til børnene er heterozygote, og deres enzymatiske aktiviteter er mellem normale og børn. Fordi den enzymatiske aktivitet af heterozygoter overlapper hinanden med den normale lave grænse, kan den ikke bruges til heterozygot undersøgelse. Et lille antal GD-patienter med normal enzymaktivitet bør betragtes som en defekt i aktiveringsproteinet Saposin C, hvilket forbedrer GC's evne til at hydrolysere 4MU / GLC. Forhøjede niveauer af forskellige enzymaktiviteter i plasma hos GD-patienter, herunder syrephosphatase og andre lysosomale enzymer, såsom hexosaminidase, vil understøtte diagnosen af ​​GD. Bestemmelsen af ​​ß-glucocerebrosidaseaktivitet udføres normalt ved anvendelse af perifere blodleukocytter eller dyrkede hudfibroblaster. Da humane væv indeholder forskellige ß-glucosidaser, hvis den valgte metode er forkert, er resultaterne ikke pålidelige og skal være Bemærk.

4. Forholdet mellem hudfibroblast GC og galactocerebrosid var 0,16 ± 0,08, og forholdet mellem patienter af type I blev reduceret til 0,04 ± 0,02.

5. Genetisk diagnose er bedre end enzymologisk diagnose. Den er kvalitativ og enzymatisk diagnose er kvantitativ, og prøven er stabil. Prognosen for sygdommen kan udledes af analysen af ​​den mutante type. For eksempel kan screening for L444P bekræfte GD, og ​​patienten med N370S-genotype er begge Homozygot, prognosen er god, generelt er der ingen neurologiske symptomer, efter at barnets genotype er bestemt, kan moderen foretage en prenatal genetisk diagnose igen, kan også opdages i heterozygoter.

Gendiagnose kan udføres ved anvendelse af en totrins PCR-metode uden nogen definitiv forbindelse mellem genotype og klinisk fænotype.

6. Andet leverfunktion og blodkoagulationstest bør udføres. Børnenes knoglemarv, milt, lever eller lymfeknudepunktvæske bør testes.

Billeddannelsesundersøgelse

1. Røntgenundersøgelse af omfattende osteoporose påvirker lårbenet, humerus, humerus osv., Der viser en svamplignende porøs gennemsigtig zoneændring, ormlignende knogledød, udbredelse af rygraden eller udvidelse af den nedre ende af lårbenet. Misdannelse; udtynding af den kortikale knogle og udviklingen af ​​knoglekernen er relativt sent og andre udviklingsforstyrrelser.

2. EEG-undersøgelse kan tidligt registrere det nervesystemet.

3. B-ultralyd kan indikere hepatosplenomegaly.

Diagnose og differentiering af Gauchers sygdom

Diagnose

I henhold til lever-, splenomegali- eller centralnervesymptomer viser knoglemarvsundersøgelse typiske Gaucher-celler, serumsyrephosphatase steg for at stille en foreløbig diagnose, yderligere diagnose bør stilles for leukocyt- eller hudfibroblast GC-aktivitet, bemærkelsesværdig Ja, nogle gange ses en pseudo-gauchers celle, der ligner Gaucher-celler i knoglemarven, som kan forekomme ved kronisk myeloid leukæmi, thalassæmi, multipelt myelom, Hodgkins lymfom, Plasmacytoid lymfom og kronisk myelogen leukæmi, der adskiller sig fra Gaucher-celler, idet der ikke er nogen typisk rørlignende struktur i cytoplasmaet, og GC-enzymaktivitet kan bestemmes ved differentiel diagnose.

EEG kan registrere infiltration af nervesystemet tidligt. Der er en lang række unormale bølgeformer før nervesystemets symptomer. Patienter med type III er vanskelige at differentiere med type I, før symptomerne på nervesystemet vises. EEG kan forudsige patientens fremtid. Er det muligt at have neurologiske symptomer?

Prenatal diagnose: Patientens mor kan tage den prenatal diagnose af villus eller fostervandsceller efter graviditeten, og hvis patientens genotype er blevet bestemt, kan den prenatal genetiske diagnose også udføres.

Typiske celler kan findes i knoglemarv, miltpunktion eller leverbiopsiprøver. Cellekultur uden cerebrosidesterase-aktivitet kan diagnosticeres tydeligt. Gauchers sygdom kan diagnosticeres prenatalt ved fostervandsprøver eller villusprøvetagning. DNA-teknologi En specifik Gaucher-sygdom-allel kan diagnosticeres, og genet, der koder for glukuronidet, er placeret i position Iq21 i det humane kromosom.

Differentialdiagnose

Sygdommen skal identificeres med følgende sygdomme.

1. Niemann-Pick-sygdom (sphingomyelin-lagringssygdom) findes hos spædbørn, og leveren og milten er også hævede, men leveren er større end milten; symptomerne i det centrale nervesystem er ikke så betydningsfulde som Gauchers sygdom, det vigtigste identifikationspunkt er Den gule plet på makulaen har kirsebærrøde pletter.De specifikke celler, der ses i knoglemarven, adskiller sig markant fra Gauchers sygdom, og den sure phosphatase-reaktion er negativ, hvilket kan identificeres ved at kombinere anden histokemisk farvning.

2. Nogle metabolske sygdomme såsom GM1 gangliosidlagringssygdom ved lipidlagringssygdom, fucosidosis lagringssygdom og mucopolysaccharidosis type IH (Hurler syndrom) har hepatomegaly og milt Stor ydeevne og nervesystem, men GM1 gangliosidlagringssygdom 50%, gule plettede kirsebærrøde pletter, skumceller i knoglemarven, alle har grimt ansigt, stor tunge, hjertehypertrofi, røntgenfilm har flere Seksuel knogledysplasi ændres, fucosidlagringssygdom har hudfortykning og åndedrætsbesvær.

3. Sygdomme med hepatosplenomegali, såsom leukæmi ved blodsygdomme, Hodgkins sygdom, Hand-Schüller-Christian sygdom, svær globin-producerende anæmi, identifikation er generelt ikke vanskelig, Han - Foruden leverforstørrelse og splenomegali, er der stadig knogledefekter og / eller exophthalmos og / eller diabetes insipidus.Denne bør desuden differentieres fra kala-azar og schistosomiasis.

4. Sygdomme med Gaucher-celler Gaucher-celler kan findes ved kronisk myeloide leukæmi, svær globin-producerende anæmi, kronisk lymfocytisk leukæmi, hvor β-glucocerebrosidase er normal, men på grund af for mange hvide blodlegemer For eksempel ved kronisk myeloide leukæmi er den daglige omdannelsesgrad for sfingolipider 5 til 10 gange normal; når der forekommer kraftig globin-producerende anæmi, øges også sphingolipidomdannelseshastigheden for røde blodlegemer, der overskrider den kataboliske evne hos vævets makrofagesystem. Og deponering af glucocerebrosid, dannelse af Gaucher-celler, AIDS og mycobakterielle infektioner og Hodgkins sygdom kan også have gossceller, identifikationen afhænger af klinisk, hjælpeundersøgelse og ß-glucosamin Bestemmelse af lipase.

5. Miltslymfom / leukæmi: mikroskopisk konsistente lymfomceller / leukæmi-celleinfiltration i milten, immunofenotypisk klonal vækst af heterotypiske tumorceller, uforklarlig hepatosplenomegali og mild anæmi eller tilknyttet Seksuel stunting, mental retardering, patologiske frakturer bør tænkes på muligheden for sygdommen, knoglemarvspunktsudstryk, patologisk sektion af prøven for at fjerne Gaucher-celler, hjælpe med diagnosen af ​​sygdommen, diagnosen afhænger af blod leukocytter og hudfibroblastkultur, Det isotopmærkede glucosid blev anvendt som et substrat til måling af ß-glucagonaseaktivitet, glucosidaseaktiviteten var <20% (bærere var under 60%), og serumsyrephosphatase-aktiviteten var høj.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.