Deficit fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy

Úvod do deficience fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy V letech 1967 a 1968 Gjone a Norum poprvé ohlásili familiární onemocnění charakterizované proteinurií, anémií, hyperlipidemií a zákalem rohovky. Další studie zjistily, že pacienti mají zvýšenou hladinu cholesterolu a triglyceridů v plazmě, hemolytická vajíčka. Hladiny fosfolipidů jsou sníženy, hladina volného cholesterolu fosfatidylcholinu je zvýšena, často postihuje ledviny a selhání ledvin je příčinou smrti. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,002% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: ateroskleróza, hypertenze, selhání ledvin

Deficit fosfocholin-cholesterol acyltransferázy

(1) Příčiny onemocnění

Toto onemocnění je autozomálně recesivní, gen kódující fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázu je spojen s genem kódujícím a-vázající globin, který se nachází na dlouhém rameni chromozomu 16, a Gjone et al. Potvrdil čtyři rodiny z Norska. Toto onemocnění je způsobeno genetickou mutací a Teisberg a Gjone odhadují frekvenci genu na 2%.

Množství a aktivita plazmatické fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy se liší mezi různými homozygotními rodinami a různými heterozygotními rodinami, což naznačuje, že nemoc má odlišnou genovou expresi, a někteří norští homozygotní pacienti fosfatidylcholin v plazmě - Množství cholesterolu acyltransferázy je 10% až 20% normálních hodnot, zatímco Sardinie je 5% až 10% normálních lidí. Existuje také Kanaďan, který nedokáže detekovat fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázu v plazmě. Rodina.

(dvě) patogeneze

Gen lidské fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy je umístěn na chromozomu 16, byla stanovena genová řada a cDNA byla úspěšně klonována. Na molekulární úrovni je patogeneze deficience fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy heterogenní. Navrhuje se, aby mutace ve většině postižených genech rodiny byly nezávislé. Strukturální defekt italského pacienta je způsoben mutací exonu.U tří japonských pacientů jsou dvě aminokyselinové substituce způsobeny různými translokacemi jednotlivých nukleotidů. Mezi arginin a alanin byli vloženi tři pacienti díky inzerci 3 párů bází. U některých rodin neukázalo klonování cDNA a analýza polymorfismu délky restrikčních fragmentů odhalení přeskupení genů. Nebyl nalezen žádný abnormální fragment. U pacienta s parciální deficiencí fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy (rybí oko) spojené s lipoproteinem o vysoké hustotě byla genová sekvence fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy normální, ale Apo Gen proteinu A-2 byl zmutován.

Poškození ledvin může být výsledkem ukládání různých lipidových složek uvnitř a vně glomerulárních buněk Proteinurie může být způsobena poškozením glomerulární bazální membrány v důsledku polykání lipidů a hustých struktur podobných membránám v tepnách a arteriol. Pokračující depozice lipidů může způsobit uvolnění endoteliálních buněk a nekrózu, což způsobuje progresivní glomerulární sklerózu a zhoršenou funkci ledvin.

Elektronová mikroskopie ukázala, že plazmatické abnormality lipoproteinů s velmi nízkou hustotou v plazmě byly abnormální částice se zářezem 60 nm a byly zde tři hlavní projevy abnormalit lipoproteinů s nízkou hustotou:

1.90 nm velké částice mající vrstvenou strukturu.

Částice ve tvaru misky 2,30 ~ 80nm.

3. 20 ~ 22nm kulové částice.

Abnormality lipoproteinů o vysoké hustotě se objevují jako disky nebo globule o průměru asi 6 nm. Je pravděpodobné, že tyto abnormální lipidy jsou ukládány v různých postižených tkáních a / nebo jsou štěpeny fagocytárními buňkami, které nakonec vytvářejí mikroskopické „pěnové buňky“ a "Moře modré tkáňové buňky" se věří, že lipoprotein s nízkou molekulovou hmotností a nízkou hustotou je v patogenezi nesmírně důležitý a díky jeho depozici může způsobit glomerulární poškození.

Prevence deficitu fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy

Toto onemocnění je autozomálně recesivní dědičné onemocnění a v současnosti neexistují žádná účinná preventivní opatření. Matky dělají dobrou práci v prenatální péči, aby zabránily narození takových dětí.

Komplikace s nedostatkem fosfocholin-cholesterol acyltransferázy Komplikace ateroskleróza hypertenze renální selhání

U pacientů s mnohočetným onemocněním komplikovaným zákalem rohovky nebo krvácením z dilatace sítnice u mladých pacientů může být také ateroskleróza a hypertenze a závažné případy mohou být komplikovány selháním ledvin.

Deficit fosfatidylcholin-cholesterolu acyltransferázy běžné příznaky triáda rohovka zákal erythrocytóza sítnice krvácení hypertenze poškození ledvin ateroskleróza

Tato rodina je autozomálně recesivní dědičná onemocnění, která se vyznačují hlavně anémií, zákalem rohovky a triádou nefrotických syndromů. Klinické projevy všech případů na světě jsou podobné.

1. Výkon ledvin

Poškození ledvin je běžné v rodině s dědičným deficitem fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy.Ve většině pacientů se proteinurie (0,5–1,5 g / 24 h) vyskytuje v rané fázi nemorálních onemocnění, hlavně albuminem a malým množstvím al a a2 kuliček. Složení proteinů, močový test může být zcela normální nebo malé množství obsazení červených krvinek, průhledná zkumavka a granulární zkumavka, ve věku 31 až 49 let, zvýšená závažnost proteinurie, často projevující se jako zřejmé příznaky onemocnění ledvin, mnoho pacientů je často špatně diagnostikováno U chronické glomerulonefritidy je onemocnění ledvin často doprovázeno vysokým krevním tlakem a rychlou ztrátou funkce ledvin, zejména v konečném stadiu onemocnění ledvin.

2. Extrarenální výkon

Mírná anémie je běžná a vyznačuje se cílovým tvarem, abnormálním tvarem a retikulární erytrocytózou. Přežití červených krvinek je sníženo, snížena osmotická fragilita a mírné zvýšení nepřímé koncentrace bilirubinu v krvi podporuje přítomnost mírné hemolýzy. Poškození červených krvinek je způsobeno červenými krvinkami. Membránové lipidy a lipoproteinové složky jsou narušeny, včetně zvýšeného neesterifikovaného cholesterolu, snížené acetylcholinesterázy, sníženého sfingomyelinu a zvýšeného poměru cholesterol fosfolipidů.

Krytí rohovky se vyskytuje u všech pacientů v mladém věku. Lipidové oblouky a šedé skvrny pokrývají stromovou rohovku. Může to být projev extracelulárních lipidových inkluze. Většina vizuální citlivosti není narušena. Několik pacientů má rozšířené tepny. U pacientů s tímto onemocněním je ateroskleróza akcelerována a esterifikovaný cholesterol v ateromu je nižší než u pacientů s normální arteriosklerózou s fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázou.

Vyšetření nedostatku fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy

Krevní test má převážně abnormální fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázu. U některých pacientů je enzym zcela nepřítomný. U některých pacientů je funkce enzymu snížena a někteří pacienti vykazují snížení množství enzymu. U pacientů s tímto onemocněním je tedy třeba radiace. Množství plazmatické fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy se stanoví imunoanalýzou a měla by se také stanovit její aktivita.Hladina heterozygotní fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy je mezi normální hladinou nebo homozygotní nízkou plazmou. Hladina fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy nemá charakteristický diagnostický význam. Hladina tohoto enzymu je nižší u žen než u žen a kuřák je nižší než u kuřáků. U několika pacientů s hepatorenálním syndromem je aktivita enzymu nižší než u normálních lidí.

Pacienti s abnormálními plazmatickými lipidy a lipoproteiny, mnoho pacientů s plazmatickou zákalem nalačno, hladina celkového cholesterolu se mezi rodinami významně liší, normální nebo zvýšené, hladiny volného cholesterolu a fosfatidylcholinu se zvýšily, koncentrace esteru cholesterolu a lysolecitinu se snížily Plazmatické hladiny triacylglycerolu jsou často zvýšené, hladiny cholesterolu lipoproteinů s vysokou hustotou jsou obvykle sníženy, pacienti s lipoproteiny s vysokou hustotou mají dvě podtřídy, první podtřída má velkou molekulovou hmotnost, která působí jako a2-globulin v elektroforéze, a pacienti s onemocněním jater. Lipoprotein o vysoké hustotě je podobný a částečně homologní, další podtřída má malou molekulovou hmotnost. Po gelové filtraci jsou pacienti s lipoproteinem o nízké hustotě rozděleni do tří subkategorií. První podtřída se skládá hlavně z fosfatidylcholinu a neesteru. Složení cholesterolu, druhá podtřída je podobná lipoproteinu X, který byl kdysi považován za charakteristický pro jaterní onemocnění vyvolané cholesterolem, třetí podtřída je podobná běžnému lipoproteinu o nízké hustotě, ale u pacientů bude více triacylglycerolu, nižší u pacientů Abnormální část hustoty lipoproteinu se nazývá LM-LDL a má se za to, že tato část LDL je nefrotoxická.

Varianta tohoto onemocnění (onemocnění rybího oka) je charakterizována zákalem rohovky a dyslipoproteinémií, která je spojena s narušenou esterifikací lipoproteinu s vysokou hustotou a jeho acylace cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu nebo cholesterolu s velmi nízkou hustotou je normální. Bylo navrženo, že nedostatek fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy u těchto rybích očí je omezen na enzymy, které acylují lipoproteiny o vysoké hustotě (a-fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferáza), zatímco Lipoproteiny nesouvisejí s esterifikací lipoproteinů o velmi nízké hustotě (β-fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferáza) a dále byli navrženi pacienti s rybím okem a pacienti s klasickým deficitem fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy. Naproti tomu aktivity a- a P-fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy jsou sníženy.

Renální biopsie

(1) Světelná mikroskopie: Nejzřetelnější je glomerulární postižení. Je patrné, že kapilární stěna je zesílená, bazální membrána je nepravidelná a často jsou průsvitné pruhy nebo vesikuly. Někdy je vidět dvojitá kontura a rozšiřuje se mezangiální oblast. Světlem zbarvený pruh je vidět a vezikuly mohou být viděny v matrici, aby se vytvořil voštinový vzhled. U většiny pacientů lze v kapilárním lumenu nalézt řadu pěnových buněk a podobnosti lze nalézt v intersticiálních tkáních, tepnách a arteriol. Buňky, v glomerulárním kapilárním lumenu a mesangiu, mohou být považovány za buňky „mořských modrých tkání“ lipidy obsahující buňky, s progresí glomerulárních lézí, mohou být komplikovány segmentální sklerózou a depozicí plazmatických proteinů, Magil Když bylo nalezeno zbarvení "O" olejové červeně, bylo v glomerulu velké množství "lipidových kapiček" a Stokkek et al. Obarvili zmrazené řezy olejovou červenou "O" a pod malým arteriálním endotelem byly pozorovány obarvené lipidové depozity.

(2) Imunofluorescence: Typickým znakem imunofluorescenční mikroskopie je to, že všechny imunoglobuliny a složky komplementu jsou negativní, takže poškození ledvin není podporováno imunitním zprostředkováním, ale je hlášeno jednotlivě v glomerulární kapilární stěně a (nebo Imunitní globulin a / nebo komplement byly v mezangiální oblasti slabě pozitivní, ale imunofluorescence bohužel v literatuře nebyla provedena u pacientů s iontovým ukládáním elektronových hustých depozit.

(3) Ultrastrukturální rysy: Ultrastrukturální abnormality jsou velmi zřejmé, mezangiální matrice a bazální membrána jsou proniknuty průhlednými pruhy (dutinami) a průhledné pruhy mají malé kruhové husté struktury nebo lamelární vzhledy. Je to „membránou obalené tělo“ složené z membrán. V kapilární stěně mohou být tyto struktury umístěny pod endotelem, v bazální membráně nebo pod epitelem. Tyto speciální struktury mohou být také umístěny v bazální membráně Baumannianovy tobolky a renálních tubulech, tepnách a malých Arteriální subendoteliální a intersticiální tkáně, ale v extracelulární části jsou občas izolovány nebo chybí glomerulární endoteliální buňky.Na výše uvedených změnách lze v lumen vidět také husté velké částice a látky podobné membráně. Existují „mořské modré tkáňové buňky“.

Existují další „sedimenty“ ultrastruktury, včetně hustě obarvených pruhovaných vláknitých agregátů a jemnozrnných elektronově hustých látek, distribuovaných v kapilárách, hlavně pod epitelem, a mezangiální matice, jiného typu Sediment je tvořen seskupenou kruhovou nebo vrstvenou hustou strukturou. Tyto tři ultrastrukturální depozity jsou často přítomny ve stejném segmentu glomerulu, nebo mohou existovat samostatně. Lager et al. Studoval téhož pacienta s opakovanými ledvinami po dobu 8 let. Výsledky biopsie ukázaly, že zkřížené pruhy fibril a vrstevnaté husté struktury se při druhé renální biopsii snížily, zatímco husté granule a membránové průsvitné oblasti se zvýšily. V časných bioptických vzorcích byly sedimenty hlavně pod epitelem; Ve vzorku je sediment hlavně v mezangiální oblasti a pod endotelem.

Pedikul glomerulárních viscerálních epiteliálních buněk značně zmizel, když došlo k fokální skleróze, buňky vytvořily silné vakuoly a husté lysozomální inkluze.

Po 6 měsících po nebo po kadaverózní transplantaci ledvin dochází opět k poškození ledvin, pěnové buňky jsou nepravidelně distribuovány v glomerulárních kapilárách a arteriální intimě, zmrazené řezy obarvené olejovou červení a ultrastrukturální studie ukazují, že ledviny jsou malé. V bazální membráně a mezangiální matrici je přítomna extracelulární lipidová struktura.

2. Jiné histopatologické vyšetření Nerenální tkáň může mít také intracelulární a extracelulární lipidové inkluze, ale stupeň není tak významný jako u ledvin. Bylo zjištěno, že aorta, renální tepna a holenní tkáň obklopují granulované lipidy, někdy viditelné v pěně. V buňkách jsou kolem krevních cév v játrech agregované částice obalené membránou. V Kupfferových buňkách jsou velká a nepravidelná cytoplazmatická myelinová těla. V jaterních buňkách jsou kulaté kapičky lipidů a slezina je extrahována. Ve vzorcích biopsie jsou velké akvamarinové tkáňové tkáně a cytoplazma je naplněna hustými vícevrstvými membránami (myelin-podobná těla), o nichž se předpokládá, že jsou fagocytárním neesterifikovaným cholesterolem a fosfatidylcholiny. Alkalie, podobné abnormální buňky se nacházejí v jiných retikuloendoteliálních strukturách, jako jsou lymfatické uzliny. Vnější buněčná membrána sinus sleziny je obklopena částicemi a vnější tkáň buněk je také viditelná v oční tkáni (částice vinuté do membrány).

Abnormální morfologie červených krvinek, zvýšená „cílová buňka“ v nátěrech kostní dřeně a periferní krvi, abnormální struktura červených krvinek může souviset s abnormálními lipidovými složkami buněčné membrány.

Diagnostická identifikace fosfatidylcholin-cholesterol acyltransferázy

Diagnostická kritéria

Klinická anémie, zákal rohovky a trojice nefrotických syndromů, které svědčí o diagnóze tohoto onemocnění, ale je třeba je odlišit od onemocnění jater, zejména cirhózy s onemocněním ledvin, různé příčiny mohou vést k celé řadě imunitně zprostředkovaných U glomerulonefritidy je extracelulární lipidová membrána také obklopena granulemi v bazální membráně a mezangiální matrici, ale často se nachází v blízkosti depozit elektronových hustot. Ve srovnání s pacienty s tímto onemocněním je počet malý a distribuce je omezená. Další identifikační body Včetně historie onemocnění jater, rodinné anamnézy a laboratorních výsledků a pečlivého sledování charakteristik imunofluorescence renální tkáně a světelné mikroskopie, cirhózy s onemocněním ledvin, biopsie ledvin najde imunoglobulin a doplněk při glomerulární depozici, IgA se často ukládá na mezangiální nebo kapilární stěnu. Může dojít ke zvýšení mezangiálních buněk, zvětšenému vaskulárnímu plexu a dvojvrstvému ​​obrysu kapilární stěny. Je vidět, že se tvoří epiteliální „hrot nehtů“ a pěnové buňky jsou vzácné. Navíc klinicky Lze nalézt i další rysy onemocnění jater komplikované onemocněním ledvin.

Diferenciální diagnostika

1. Musí být odlišeno od onemocnění jater, zejména cirhózy s onemocněním ledvin.

2. Na rozdíl od chronické glomerulonefritidy je mnoho pacientů často diagnostikováno jako chronická glomerulonefritida a mělo by se také rozlišovat.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.