Gaucherova nemoc

Úvod do Gaucherovy choroby Gauchersdisease (GD) je nejčastějším typem lysozomálního úložného onemocnění (LSD). Jedná se o autozomálně recesivní poruchu, která způsobuje, že se v retikuloendoteliálních buňkách hromadí abnormální glukocerebroid. . Francouzský pittský lékař Phillipe Gaucher poprvé uvedl v roce 1882, že o 50 let později Aghion uvedl, že Gaucherova choroba je způsobena akumulací glucocerebroside (GC) v mononukleárních makrofázích jater, sleziny, kostí a centrálního nervového systému. Do. Brady a kol. V roce 1964 objevili, že akumulace glukocerebrosidu byla způsobena nedostatkem β-glukosidázy-gluce brosidázy (GBA), což je diagnóza a léčba Gaucherovy choroby. Poskytněte teoretický základ. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,001% Citlivé osoby: žádná konkrétní populace Způsob infekce: neinfekční Komplikace: prasknutí sleziny, zlomenina

Příčina Gaucherovy choroby

(1) Příčiny onemocnění

GD je autozomálně recesivní dědičné onemocnění v důsledku akumulace glukocerebrosidu v játrech, slezině, kostech a mononukleárních makrofágech centrálního nervového systému v důsledku nedostatku β-glukosidázy-glukocerebrosidázy. Základním nedostatkem tohoto onemocnění je nedostatek glukocerebrosidázy, která štěpí glukosinoláty na glukózu a ceramidy, často v dětství, ale mnoho se také vyskytuje v kojeneckém a dospělém věku. Patologie se vyznačuje rozsáhlou proliferací retikulárních buněk, buňkami naplněnými glukocerebrosidem a fibroblasty, buněčnou deformací, s jedním nebo několika jádry odchylujícími se od buněčného centra, které lze nalézt v játrech, slezině, lymfatických uzlinách a kostní dřeni.

(dvě) patogeneze

Lysozom je organela, ultrastruktura buněk. Jedná se o jednovrstvý povlečený vesikul s vrstvou lipoproteinové membrány. Jedná se o systém zpracování a regenerace buněk. Vnitřní kapalina je kyselá. Obsahuje více než 60 druhů kyselých hydroláz, může degradovat různé biologické makromolekuly, jako jsou nukleové kyseliny, proteiny, lipidy, mukopolysacharidy a glykogen. Různé biomolekuly, které tvoří buňky, jsou v dynamické rovnováze a neustále se rozkládají a nepřetržitě Biomakromolekuly, které jsou znovu syntetizovány a požívány endocytózou, je třeba před použitím rozdělit na různé složky, přičemž rozklad těchto makromolekul se provádí v lysozomech.

Každý z enzymů v lysosomu má svůj vlastní kódující gen. Vada každého enzymu přímo způsobuje, že specifická biomakromolekula není normálně degradována a je uložena v lysozomu. Běžným výsledkem je lysozym. Tělo potom bobtná, buňky se nafouknou, buněčná funkce je vážně ovlivněna a nakonec se onemocnění nazývá lysozomální akumulační onemocnění (LSD).

Glukocerebrosidáza je rozpustná glykolipid a je jednou ze složek buněk. Je široce přítomna v těle. Normální lidé obsahují 60-280 μg GC na gram tkáně sleziny (vlhká váha), zatímco pacienti s GD mohou být stejně vysoké jako 3 ～ 40,5 mg, fyziologicky, glukosinoláty odvozené ze stárnoucích mrtvých tkáňových buněk jsou fagocytovány mononukleárními makrofágy a poté hydrolyzovány lysosomem za vzniku glukózy a ceramidu ceramidem. Jeho reakční vzorec je následující:

GC H20, ceramid glukóza

GC akumulovaná v mozkové tkáni pochází hlavně z gangliosidu a může být také odvozena z různých tkání, jako jsou játra, ledviny a svaly v těle. Mutace genu GBA způsobuje GBA v nepřítomnosti produkce nebo produkce GBA in vivo. GC v mononukleárních makrofázích nelze účinně hydrolyzovat a velké množství GC se hromadí v mononukleárních makrofázích jater, sleziny, kostí, kostní dřeně, plic a mozku a tvoří typické Gaucherovy buňky.

Patogenní gen Gaucherovy choroby je lokalizován na chromozomu 1. Bylo zjištěno, že do patogeneze je zapojeno mnoho různých bodových mutací GBA. Gen kódující GC je umístěn na autozomu 1q21, gen je 7kb dlouhý, obsahuje 8 exonů a 16kb za tímto genem. Existuje vysoce homologní pseudogen a pacienti s GD mohou vidět missense mutace, sestřihové mutace, mutace metastázy, genové delece, genové a pseudogenní fúze atd., Přičemž nejběžnější jsou missense mutace, což vede ke snížení katalytické funkce a stability GC. Různé lidské genotypy mají různé variace. Například N370S je nejběžnější v populaci Ashkenzi, která se vyskytuje pouze u pacientů typu I. Homozygotní stav je mírný, ale v asijské populaci neexistuje žádná taková varianta. L444P je u pacientů typu I, II a III. Uprostřed jsou případy homozygotního onemocnění a často se vyskytují neurologické příznaky. U pacientů s GD bylo identifikováno více než 100 genetických mutací. Genotyp čínské GD byl hlášen v 10 případech, z toho 5 případů je typu G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P a R48W / R120W; 2 případy typu II jsou F213I / L444P; 3 případy typu III jsou N409H / N409H, G202R / N409H a L444P / L444P, z nichž nejčastější je genotyp L444P, Alela Okupace 40%, a objeví se v různých typech GD v F37V a Y205C pro čínské lidové unikátní de novo mutací.

Prevence Gaucherovy choroby

Antenatální diagnostika dědičného metabolického onemocnění je jedním z účinných opatření k prevenci výskytu genetických chorob, je praktickým uplatněním znalostí o genetice člověka a důležitým opatřením pro eugeniku. Druhé těhotenství matky může být použito pro prenatální genetickou diagnostiku, ale také pro heterozygotní vyšetření.

Amniocentézu lze provést břišní stěnou 17 až 20 týdnů těhotenství. Buňky plodové vody jsou epiteliální buňky, které jsou plotem plodu. Po kultivaci, enzymatické aktivitě nebo genetické analýze lze provést tuto ztrátu plodu 0,5%. Je to stále důležitý prostředek prenatální diagnostiky.

Villi pocházejí z embryonálního trofoblastu. Mohou být odebrány z břišní stěny do 10 až 12 týdnů těhotenství. Mohou být použity pro stanovení enzymatické aktivity nebo genetickou analýzu. Výhodou je, že amniocentéza je o 2 měsíce dříve než amniocentéza. Není nutné kultivovat a prenatální diagnózu lze získat dříve. Výsledkem je, že jakmile je plod nemocný, může si těhotná žena zvolit umělé potraty v čase, následná operace je relativně snadná a psychologická zátěž těhotné ženy se může co nejdříve zbavit.

Předpokladem prenatální diagnostiky je přesná diagnostika probandu. Matka může zkontrolovat enzym nebo genetický test v prenatální diagnostice pouze v případě, že je znovu těhotná, zejména prenatální genetická diagnostika, s výjimkou chybějících a Metoda PCR / ASO může přímo detekovat genové defekty a další metody analýzy vazeb jsou založeny na klinické diagnóze Důvodem je to, že některá genetická onemocnění mají genetickou heterogenitu a stejný fenotyp nemoci může být způsoben například mutacemi více lokusů. Svalová dystrofie, běžnější je DMD / BMD, ale existují i ​​jiné genetické mutace, které mohou způsobit svalovou dystrofii.Pokud není klinická diagnóza přesná, je nutné zavést genetickou diagnózu choroby B s polymorfismem A. Zavádějící, což vede k diagnostickým chybám a za druhé, aby se zabránilo kontaminaci vzorku, nelze kontaminaci mateřské DNA ve fetálních materiálech ignorovat, krvavá plodová voda je často jednou z hlavních příčin diagnostických chyb, těžká krvavá plodová voda musí být kulturou odstraněna, aby se odstranily bílé krvinky těhotných žen, klky Po odběru je nutné zkontrolovat a vybrat pod obráceným mikroskopem, aby se odstranila tkáň endometria.

V prenatálním období je jasné, zda je plod nemocný nebo ne, a někteří mohou také provést prenatální diagnostiku v prvním trimestru těhotenství. To má v eugenice význam „prevence“, protože podle jasné prenatální diagnostiky může zabránit porodu plodu klinicky. Není to jen jediná životaschopná eugenika, ale také snižuje zátěž pro rodiny a společnost a zvyšuje kvalitu obyvatelstva.

Komplikace Gaucherovy choroby Komplikace prasknutí sleziny

1. Hlavní komplikací je infarkt sleziny nebo ruptura sleziny a život ohrožující, normální struktura sleziny je zničena a fibróza, játra mají různé stupně fibrózy.

2. V kombinaci s patologickými zlomeninami, které jsou běžné u zlomenin dolní části stehenní kosti, lze také pozorovat zlomeniny femuru a páteře.

3. Neuronální degenerace v jádře kraniálních nervů, bazálních gangliích, thalamu, mozečku a pyramidálním traktu v mozku.

Gaucherovy příznaky Časté příznaky Krvácení tendence křeče Potíže s polykáním Bolest kostí Akutní úhel břicha Přední angina

Jakýkoli věk může být nemocný od narození do 80 let, ale je běžnější u dětí a děti starší 7 let lze rozdělit do tří typů:

1. Dospělý typ (typ I) je nejčastějším typem nemoci a vyskytuje se také u nemocí skladování lipidů.Je běžnější u Židů (Ashkenazi-židovský národ), vyskytuje se však ve všech etnických skupinách. Až 5 000 případů, může začít od jakéhokoli věku, často jít do sleziny pro léčbu, může být pokrok rychlý nebo pomalý, pomalý pokrok, zejména slezina, někdy infarkt sleziny nebo ruptura sleziny a akutní příznaky břicha, játra je progresivní Otok, ale ne tak zjevné, jako je zvětšení sleziny, je nemoc dlouhá, kůže a sliznice jsou čajově žluté, často špatně diagnostikované jako žloutenka, exponované části jako krk, ruce a telata jsou nejzřetelnější, nahnědlá žlutá, často mají klínovité rozdělení na spojnici oční bulvy Spodní část je na okraji rohovky, špička směřuje dovnitř, vnější hemoroidy, zpočátku nažloutlá bílá, pak zase nahnědlá žlutá, plíce mohou ovlivnit výměnu plynu a symptomy v čase, pozdní pacienti mohou mít bolesti kostí v končetinách, dokonce i patologické zlomeniny, na femur Dolní konec je nejčastější a může zahrnovat i femorální krční a páteřní kost. Pokud existuje hypersplenismus, může v důsledku trombocytopenie existovat tendence ke krvácení. Často je ovlivněna výška a hmotnost dětí.

2. Kojenecký typ (typ II) Děti mohou mít po narození velké játra a slezinu, což je zřejmé po 3 až 6 měsících. Má sání, potíže s polykáním, špatný růst a vývoj, výrazné příznaky nervového systému a ztuhlý krk. Sklopení hlavy, zvýšení svalového napětí, zvrácení oblouku rohů, reflexy šlach a konečně zjemnění patra, žádná odezva, postižení lebečního nervu může mít vnitřní šikmost, ochrnutí obličeje a další příznaky, snadno souběžná infekce, kvůli krátkému průběhu, více než kojenci Období smrti, takže zvětšení jater, sleziny není tak zřejmé jako u dospělého typu, žádná pigmentace kůže, kostní změny nejsou významné.

3. Juvenilní typ (typ III) se často vyskytuje od 2 let do dospívání. Splenomegalie se často vyskytuje při fyzickém vyšetření. Obvykle je mírně oteklá a nemoc postupuje pomalu. Symptomy centrálního nervového systému se postupně objevují, například: myoklonické křeče. Pohyb je nekoordinovaný, duch je šílený a konečně upoutaný na lůžko je játra často mírně oteklá, ale může být také oteklá a vážně poškozena funkcí jater.

Kontrola Gaucherovy choroby

Laboratorní inspekce

1. Krevní rutina může být normální a je vidět, že splenomegalie snižuje tři linie, nebo pouze trombocytopenii.

2. Rozštěp kostní dřeně lze nalézt v ocasu buňky drby, tato buňka je velká, má průměr přibližně 20 ~ 80μm, bohatá na cytoplazmu, vyplněná prokládanou do sítě nebo proužkové struktury podobné cibuli, s jedním nebo několika excentrickými jádry . Barvení glykogenu a kyselé fosfatázy jsou silně pozitivní inkluzní tělíska glykosidů a jsou také pozorována v játrech, slezině a lymfatických uzlinách.

3. Enzymatické vyšetření GC je protein periferní membrány, který je často agregován s aktivačním proteinem Saposin C v lidských buňkách. Při měření enzymatické aktivity je třeba k měření bílých krvinek pacientů rozpustit sodíkový detergent taurocholát sodný. Nebo GC aktivita v kožních fibroblastech může být diagnostikována na GD. Tato metoda se také používá pro prenatální diagnostiku. Zjišťováním, zda je plod normální, se měří enzymatická aktivita v klků a amniocytech.

Rodiče dětí jsou heterozygotní a jejich enzymatické aktivity jsou mezi normálními a dětmi, protože se enzymatická aktivita heterozygotů překrývá s normálním dolním limitem, nelze ji použít pro heterozygotní vyšetření. Malý počet pacientů s GD s normální enzymatickou aktivitou by měl být považován za vadu aktivačního proteinu Saposin C, který zvyšuje schopnost GC hydrolyzovat 4MU / GLC. Zvýšené hladiny různých enzymatických aktivit v plazmě pacientů s GD, včetně kyselé fosfatázy a dalších lysozomálních enzymů, jako je hexosaminidáza, podpoří diagnózu GD. Stanovení aktivity β-glukocerebrosidázy se obvykle provádí pomocí leukocytů z periferní krve nebo kultivovaných kožních fibroblastů, protože lidské tkáně obsahují různé β-glukosidázy, pokud je zvolená metoda nesprávná, výsledky nejsou spolehlivé a musí být Pozor.

4. Poměr kožních fibroblastů GC k galaktocerebrosidu byl 0,16 ± 0,08 a poměr pacientů typu I byl snížen na 0,04 ± 0,02.

5. Genetická diagnóza je lepší než enzymatická diagnóza. Je to kvalitativní a enzymatická diagnóza je kvantitativní a vzorek je stabilní. Prognózu nemoci lze odvodit analýzou typu mutantu. Například screening na L444P může potvrdit GD a pacient s genotypem N370S je obojí Homozygotní, prognóza je dobrá, obecně žádné neurologické příznaky, po stanovení genotypu dítěte může matka znovu provést prenatální genetickou diagnostiku, lze také detekovat v heterozygotech.

Genová diagnostika může být prováděna pomocí dvoustupňové metody PCR bez definitivního spojení mezi genotypem a klinickým fenotypem.

6. Měly by být provedeny další testy jaterních funkcí a koagulace krve. Měla by být testována tekutina pro punkci kostní dřeně, sleziny, jater nebo lymfatických uzlin u dětí.

Zobrazovací vyšetření

1. Rentgenové vyšetření rozsáhlé osteoporózy postihuje stehenní kosti, humerus, humerus atd., Které vykazují houbovité změny porézních průhledných zón, červovité destrukce kostí, rozšíření páteře nebo rozšíření spodního konce stehenní kosti. Malformace, ztenčení kortikální kosti a vývoj jádra kosti je relativně pozdě a další vývojové poruchy.

2. Vyšetření EEG může včas detekovat infiltraci nervového systému.

3. B-ultrazvuk může indikovat hepatosplenomegalii.

Diagnostika a diferenciace Gaucherovy choroby

Diagnóza

Podle příznaků jater, splenomegálie nebo centrálního nervového systému, vyšetření kostní dřeně ukazuje typické Gaucherovy buňky, zvýšená hladina fosfatázy v séru za účelem provedení předběžné diagnózy, další diagnostika by měla být provedena pro GC aktivitu leukocytů nebo kožních fibroblastů Ano, někdy se v kostní dřeni vyskytuje pseudo Gaucherova buňka podobná Gaucherovým buňkám, která se může objevit u chronické myeloidní leukémie, thalassémie, mnohočetného myelomu, Hodgkinova lymfomu, Plasmacytoidní lymfom a chronická myeloidní leukémie, které se liší od Gaucherových buněk v tom, že v cytoplazmě neexistuje typická trubkovitá struktura, a aktivita GC enzymu může být stanovena v diferenciální diagnostice.

EEG dokáže včasně detekovat infiltraci nervového systému. Před symptomy nervového systému existuje celá řada abnormálních průběhů. Pacienti s typem III je obtížné rozlišit podle typu I, než se projeví příznaky nervového systému. EEG může předvídat budoucnost pacienta. Je možné mít neurologické příznaky?

Prenatální diagnostika: Matka pacienta může po těhotenství podstoupit prenatální diagnostiku buněk klků nebo plodové vody, a pokud byl stanoven genotyp pacienta, může být také provedena prenatální genetická diagnostika.

Typické buňky lze nalézt ve vzorcích kostní dřeně, sleziny nebo biopsie jater. Buněčná kultura bez cerebroside esterázové aktivity může být jasně diagnostikována. Gaucherovu chorobu lze prenatálně diagnostikovat amniocentézou nebo odběrem klků. DNA technologie Může být diagnostikována specifická alela Gaucherovy choroby a gen kódující glukuronid je umístěn v poloze Iq21 lidského chromozomu.

Diferenciální diagnostika

Nemoc by měla být identifikována s následujícími chorobami.

1. Niemann-Pickova choroba (onemocnění skladování sfingomyelinu) se vyskytuje u kojenců a játra a slezina jsou také oteklé, ale játra jsou větší než slezina; příznaky centrálního nervového systému nejsou tak významné jako Gaucherova choroba, hlavní identifikační bod je Žlutá skvrna na makule má třešňové červené skvrny, specifické buňky pozorované v kostní dřeni se výrazně liší od Gaucherovy choroby a reakce kyselé fosfatázy je negativní, což lze identifikovat kombinací jiného histochemického barvení.

2. Některá metabolická onemocnění, jako je GM1 gangliozidová choroba při skladování lipidů, choroba akumulace fukosidózy a mukopolysacharidóza typu IH (Hurlerův syndrom), mají hepatomegalii a slezinu Velký a výkonný nervový systém, ale GM1 gangliozidové úložné onemocnění 50%, žluté tečkované třešňové červené skvrny, pěnové buňky v kostní dřeni, všechny mají ošklivou tvář, velký jazyk, srdeční hypertrofii, rentgenový film má mnohočetné Změny sexuální dysplazie kostí, onemocnění ukládání fucoidů mají zahušťování kůže a potíže s dýcháním.

3. Nemoci s hepatosplenomegalií, jako je leukémie při krevních onemocněních, Hodgkinova choroba, Hand-Schüller-křesťanská nemoc, těžká anémie způsobující globin, identifikace obecně není obtížná, Han - Kromě zvětšení jater a splenomegálie stále přetrvávají kostní defekty a / nebo exoftalmy a / nebo diabetes insipidus a kromě toho by se mělo lišit od kala-azarů a schistosomiázy.

4. Onemocnění s Gaucherovými buňkami Gaucherovy buňky lze nalézt u chronické myeloidní leukémie, těžké anémie produkující globin, chronické lymfocytární leukémie, u které je β-glukocerebrosidáza normální, ale kvůli příliš velkému počtu bílých krvinek Například u chronické myeloidní leukémie je denní rychlost přeměny sfingolipidů 5 až 10krát normální, když dojde k těžké anémii produkující globin, zvyšuje se také rychlost přeměny sfingolipidů červených krvinek, čímž překonává katabolickou schopnost tkáňového makrofágového systému. A depozice glukocerebrosidu, tvorba Gaucherových buněk, AIDS a mykobakteriální infekce a Hodgkinova choroba mohou mít také Gossovy buňky, identifikace závisí na klinickém, pomocném vyšetření a β-glukosaminu. Stanovení lipázy.

5. Slezinový lymfom / leukémie: mikroskopicky konzistentní infiltrace lymfomových buněk / leukemických buněk do sleziny, imunofenotypický růst klonů heterotypních nádorových buněk, nevysvětlitelná hepatosplenomegalie a mírná anémie nebo související Sexuální zakrnění, mentální retardace, patologické zlomeniny by měly být uvažovány o možnosti onemocnění, píchnutí z kostní dřeně, patologické části vzorku k odstranění Gaucherových buněk, pomoci při diagnostice nemoci, diagnóza závisí na leukocytech a kultuře fibroblastů kůže, Glukosid značený izotopem byl použit jako substrát pro měření aktivity β-glukagonázy, aktivita glukosidázy byla <20% (nosiče byly pod 60%) a aktivita kyseliny fosfatázy v séru byla vysoká.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.