Chronická myeloidní leukémie

Úvod do chronické myeloidní leukémie Chronická myeloidní leukémie je myeloproliferativní porucha charakterizovaná nadměrnou produkcí granulocytů, včetně granulocytů ve zralých a naivních stádiích. V časných stádiích onemocnění mají tyto buňky stále schopnost rozlišovat a funkce kostní dřeně je normální. Nemoc často zůstává stabilní několik let a nakonec se stává nemocí s vyšším stupněm malignity. Pacienti jsou většinou ve věku 30 až 40 let a vzácnější jsou pacienti mladší 20 let. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,006% Vnímaví lidé: žádní konkrétní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: otoky, krvácení do fundusu

Příčiny chronické myeloidní leukémie

(1) Příčiny onemocnění

Ionizující záření (25%):

Ionizující záření může zvýšit výskyt CML Incidence CML u přeživších po Hirošimě a dlouhodobém atomovém bombardování, u pacientů s ankylozující spondylitidou podstupujících spinální radioterapii a karcinomu děložního čípku, kteří dostávají radioterapii, je výrazně vyšší než u jiných populací.

Delší expozice benzenu nebo chemoterapii (20%):

Dlouhodobá expozice benzenu a různým pacientům s rakovinou, kteří podstupují chemoterapii, může vést k CML, což naznačuje, že do CML jsou zapojeny také určité chemikálie. Zvýšená frekvence HLA antigenů CW3 a CW4 u pacientů s CML naznačuje, že se může jednat o gen pro vnímavost na CML.

Ostatní (5%):

Přes zprávy o familiárním CML je familiární agregace CML velmi vzácná a nedochází ke zvýšení incidence CML u ostatních členů monozygotních dvojčat. Rodiče a děti pacientů s CML nemají chromozomy charakterizované CML, což naznačuje, že CML je získaná Leukémie nemá nic společného s genetickými faktory.

(dvě) patogeneze

1. Pochází z hematopoetických kmenových buněk: CML je získané klonální onemocnění pocházející z hematopoetických kmenových buněk.

1CML chronická fáze může obsahovat červené krvinky, neutrofily, acidofilní / basofily, monocyty a trombocytózu.

Erytroidní buňky, neutrofily, acidofilní / bazofily, makrofágy a megakaryocyty pacientů s 2CML mají Ph chromozomy.

3 U heterozygotních žen s CML G-6-PD červené krvinky, neutrofily, acidofilní / bazofily, monocyty a krevní destičky exprimují stejný izoenzym G-6-PD, fibroblasty. Nebo dvě somatické buňky mohou detekovat dva G-6-PD izozymy.

4 Každá z analyzovaných buněk měla identické strukturální abnormality na chromozomu 9 nebo 22.

5 Studie molekulární biologie Variace bodu chromozomu 22 existují pouze u různých pacientů s CML a body zlomu jsou konzistentní v různých buňkách stejného pacienta.

Analýza polymorfismu lokusu s X-vázaným genem a analýza inaktivace rovněž potvrdila, že CML je monoklonální hematopoéza.

2. Abnormální funkce progenitorových buněk: Relativně zralé myeloidní progenitorové buňky mají zjevné buněčné dynamické abnormality, nízký index štěpení, málo buněk ve fázi syntézy DNA, prodloužený buněčný cyklus, nevyvážený vývoj nukleoplasmů a poměr poločasu zralých granulocytů Normální prodloužení granulocytů. Test na sebevraždu 3H potvrdil, že pouze 20% kolonií CML bylo ve fázi syntézy DNA, zatímco normální lidé byli 40%. Index primárního a promyelocytického značení CML byl nižší než index normálních lidí, zatímco index markerů středního a pozdního myelocytů byl normální. Ve srovnání s fotografií není žádný významný rozdíl. Hematopoetická progenitorová kolonie ukázala, že proliferační schopnost myeloidních progenitorových buněk CML a progenitorových buněk periferní krve byla různá: Počet CFU-GM a BFU-E v kostní dřeni byl obvykle vyšší než u normální kontroly, ale mohl být normální nebo snížený, zatímco periferní krev mohla být zvýšena. Až 100krát normální ovládání. Dlouhodobá kultura buněk kostní dřeně u Ph-pozitivních CML pacientů odhalila, že Ph-negativní progenitorové buňky byly detekovány v kultivačním médiu po několika týdnech kultivace, což bylo potvrzeno hlavně díky abnormální adhezi CML hematopoetických progenitorových buněk.

3. Molekulární patologie: V roce 1960 Nowell a Hungerfor popsali chromozom Ph spojený s CML, první náhodnou chromozomální abnormalitu spojenou se specifickým lidským nádorem. V roce 1973 Rowley použil techniky barvení chininem a Giemsou, aby poprvé prokázal, že chromozom Ph (22q-abnormální) nalezený v CML byl způsoben chromozomální translokací t (9; 22) (q34; q11). ABL gen byl klonován do zlomové oblasti 9q34 v roce 1982. V roce 1983 bylo potvrzeno, že fragment genu lokalizovaný v q34 translokovaný na chromozom 22 a gen nazývaný BCR v fragmentační oblasti 22q11 tvořil fúzní gen BCR-ABL.

(1) ABL gen: Proto-onkogen c-abl je umístěn v q34 a je vysoce konzervovaný během vývoje druhu. Kóduje protein, který je všudypřítomně exprimován ve všech savčích tkáních a různých typech buněk. C-abl je dlouhý asi 230 kb. Tento trend, který obsahuje 11 exonů, je od 5 'konce po centromeru. První exon tohoto genu má dvě formy, exony la a 1b, a proto existují dvě různé mRNA c-abl. První z nich se nazývá 1a-11 a je dlouhý 6 kb, včetně exonů la-11. . Druhý, nazvaný 1b, začíná od exonu 1b, překlenuje exon la a první intron a sousedí s exonem 2-11 a má délku 6 kb. Řada různých proteinů ABL s molekulovou hmotností 145 000. Byla nalezena DNA sekvence. C-abl je rodina nereceptorových protein-tyrosin kináz. Kromě fragmentu kinázy má tento gen také fragmenty SH2 a SH3, které jsou důležité při interakci a regulaci signalizačních proteinů. Velký C-terminální nekatalytický fragment obsahující důležitou sekvenci vazby DNA a cytoskeletu a oblast zapojenou do signálu. Normální p145ABL přechází mezi jádrem a cytosolem, hlavně lokalizovaným k jádru, a má nízkou aktivitu tyrosinkinázy. Aktivita a intracelulární lokalizace p145ABL jsou regulovány integriny cytoskeletu a extracelulární matrice Existující studie ukázaly, že alespoň ve fibroblastech vyžaduje aktivace ABL buněčnou adhezi, takže ABL může přenášet integrinovou signalizaci do jádra. Působí tak jako můstek mezi signály adheze a buněčného cyklu, které se podílejí na růstu buněk a kontrole diferenciace.

(2) BCR gen: BCR gen je lokalizován na 22q11, 130 kb na délku, s 21 exony, počínaje od 5 'konce do centrální granule. Existují dva různé způsoby transkripce mRNA BCR 4, 5 kb a 6, 7 kb, kódující protein 160 000 proteinu p160 BCR, který má kinázovou aktivitu. C-konec p160 BCR je spojen s GTP aktivitou ras-asociovaného GTP-vazebného proteinu p21.

(3) BCR-ABL gen: c-abl gen umístěný na 9q34 je umístěn na chromozomu 22 a gen bcr lokalizovaný na 22q11 tvoří fúzní gen BCR-ABL. Doposud byly u pacientů s CML nalezeny tři klastry breakpoint Bcr, což jsou fúzní transkripční režimy M-bcr, m-bcr, u-bcl a 6 BCR-ABL a b2a2, b3a2, b2a3 odpovídající M-bcr. Kódovaný protein je p210, který odpovídá m-bcr, je ela2, kódovaný protein je p190 a odpovídá u-bcr, je e19a2 a kódovaný protein je p230.

Bylo ukázáno, že BCR-ABL způsobuje CML v myších modelech Fúzní protein BCR-ABL je lokalizován v cytoplazmě a má velmi vysokou aktivitu tyrosinkinázy změnou některých klíčových regulačních proteinů katalytického substrátu BCR-ABL. Stav aktivace aktivuje řadu signálních drah, jako je aktivace signální dráhy Ras zapojené do buněčné proliferace a diferenciace, zvýšení počtu progenitorových buněk, snížení počtu kmenových buněk a učinění kmenových buněk součástí proliferační skupiny, čímž se umožní expanzi nezralých granulocytů. Dalším mechanismem působení BCR-ABL je změna normální funkce integrinu: Normální hematopoetické progenitorové buňky ulpívají na extracelulární matrici a adheze je zprostředkována progenitorovými povrchovými receptory, zejména integriny, BCR-ABL interferuje s P1. Funkce integrinů vede k defektům ve funkci adheze buněk CML buněk, čímž uvolňuje nezralé buňky do periferní krve a migruje do extramedulárního prostoru.

V poslední době výzkum v oblasti patogeneze CML pokračoval: 1 Kultura in vitro zjistila, že BCR-ABL prodlužuje dobu růstu faktorů nezávislých na CML progenitorových buňkách inhibicí apoptózy. 2 Snížení exprese BCR-ABL antisense oligonukleotidem může inhibovat růst leukemických buněk u myší zvýšením citlivosti buněk na apoptózu, zejména snížením tvorby časných progenitorových kolonií u pacientů s CML a snížením buněčných linií podobných CML. Buněčná proliferace. 3 BCR-ABL, transformované, tumorogenní myší hematopoetické buňky nezávislé na faktorech zvyšují citlivost na apoptózu zvýšením regulace bcl-2. Když je potlačena exprese bcl-2, BCR-ABL Pozitivní buňky se stávají závislé na faktorech a nejsou tumorigenní. Výše uvedené experimentální výsledky ukazují, že BCR-ABL inhibuje apoptózu a vede k kontinuální expanzi myeloidních buněk, což je další patogeneze CML.

(4) Mechanismus katastrofických změn: Cytogenetické studie zjistily, že 80% pacientů s AP nebo BP CML má sekundární chromozomální abnormality. Nejčastější abnormality jsou +8, + Ph, i (17), +19, +21 a -Y. Asi 80% pacientů s akutní myeloidní leukémií (akutní granulóza) má nepravidelné sexuální chromozomální abnormality a jejich karyotyp se často jeví jako hyperdiploid, nejčastější abnormalita je +8 a +8 často s jinými chromozomy Abnormality jako i (17), + Ph a +19 se vyskytují současně, následované + Ph, i (17) a -Y. Asi 30% pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií (akutní lymfocytóza) má sekundární klonální chromozomální abnormality, často ztrátu chromosomů, která se vyznačuje subdiploidními nebo strukturálními abnormalitami. Časté abnormality jsou + Ph a -Y, + 8 vzácných, i (17) nebyly hlášeny, -7, 14q + a akutní lymfoblastické specifické. Přestože studie zjistily, že CML má mutaci v genu N-Ras a zvýšenou expresi genu c-Myc v blastové krizi, jeho výskyt je extrémně nízký. Gen Rb se u pacientů s blastovou krizí jen zřídka mění. Sill a kol. Zjistili, že homozygotní delece genu p161NK4A je spojena s akutním vyluhováním CML. Nejdůležitějším molekulárním mechanismem CML je gen p53, 20% až 30% pacientů s akutní granulózou má abnormality ve struktuře a expresi genu p53 Charakteristiky změny genu CMLp53 jsou: 1 Hlavními změnami jsou přeskupení a mutace genu. Při akutní granulaci je akutní vyluhování mimořádně vzácné. Mutace 3p53 jsou běžné u pacientů s abnormalitami 17P. Mutace 4p53 mohou způsobit změny granulocytů v CML. V poslední době se objevují zprávy o vztahu mezi stupněm methylace calmodulinového genu, změnou délky telomery a telomerasovou aktivitou a rychlou změnou CML, je však třeba dále objasnit její význam.

Prevence chronické myeloidní leukémie

Strava pro pacienty s pomalým zrnem by měla následovat 6 až 7 bogey

[vhodné]

(1) Hepatosplenomegalie by měla jíst červené fazole, švestky, jujube, wakame, želvy, želvy, řasy, mořské řasy.

(2) Krvácení by mělo jíst sputum, hrozny, pór, houby, houby, houby, lilie, kočičí maso, chobotnice.

(3) Anémie by měla být konzumována vepřovým játrem, žlutým křemelinem, mořskou okurkou, chobotnicí, chobotnicí, citronem, sezamem, včelím mlékem.

(4) Doporučuje se jíst více potravin s účinky proti leukémii: vojtěška, vojtěška, česnek, pšenice, mrkev, ořechy, pampelišky, ústřice.

(5) horečka by měla jíst kardamom, pórek, zimní zeleninu, pórek, švestku, ginkgo, fazole, hořkou tykev, ling, cuketu, medúzu, oliheň, míchu vepřové.

(6) oteklé lymfatické uzliny by měly jíst lepkavé, kaštany, moruše, ořechy, liči, medlar, rejnok, kočičí maso, ovčí břicho, medlar, škeble, ústřice, želva, želva.

[tabu]

(1) Vyvarujte se excitačních nápojů, jako je káva a silný čaj.

(2) Vyvarujte se teplých potravin, jako je jehněčí, psí maso, pórek a pepř.

(3) Vyhněte se kohoutům, vepřovým nudlům a jiným vlasům.

(4) Vyhněte se prasečím nohám, kuřecím vnitřním orgánům a hlavě a nohám, krabům, chobotnicím, chobotnicím atd.

(5) Vyhněte se tabáku a alkoholu.

(6) Vyvarujte se stimulaci potravin, jako je cibule, česnek, zázvor a skořice.

(7) Vyvarujte se mastných, smažených, plísní a nakládaných potravin.

Chronické komplikace myeloidní leukémie Komplikace, otoky, krvácení do fundusu

Pokud je počet bílých krvinek> 100 × ¹⁰⁹ / l, může dojít k syndromu leukocytové stázy, dušnosti, purpuře, infarktu orgánů, dilataci žíl fundusu, otoku hlavy zrakového nervu, krvácení do fundusu, změnám nervů a dokonce i krvácení do centrálního nervového systému. Obří slezina může být spojena s infarktem sleziny.

Symptomy chronické myeloidní leukémie Časté příznaky Edém únavy horečka Bolest kloubů makulopapulární káva spot játra splenomegálie Zvětšení jater Ekzema lymfadenopatie

Chronická leukémie je v dětství méně, představuje 3% až 5% dětské leukémie, zejména chronické myeloidní leukémie (CML).

Klinické projevy CML u kojenců se významně liší od projevů CML u dospělých, a proto je dětská CML obecně rozdělena na juvenilní a dospělé typy, literatura zahrnuje i kojence, rodiny, kojence a dospělé. Tento typ je podobný jako u kojeneckého typu, ale často se vyskytuje u blízkých příbuzných.

Juvenilní chronická myeloidní leukémie

Tento typ se vyskytuje téměř výhradně u dětí mladších 5 let, zejména u kojenců do 2 let věku. Muži mají více ohnisek než ženy a mohou se vyskytnout u familiárních neurofibromů, genitourinárních malformací nebo mentální retardace.

Nástup může být naléhavý nebo pomalý, často s respiračními příznaky jako hlavní příčinou, častější vyrážka v obličeji nebo ekzém podobné vyrážky, dokonce purulentní vyrážka, také viditelné skvrny na kůži kávy, kožní příznaky se mohou objevit v měsících před infiltrací leukemických buněk, lymfadenopatie Velká, dokonce hnisavá, progresivní hepatosplenomegalie, není neobvyklé posílat krev kvůli trombocytopenii.

JCML pochází z pluripotentních hematopoetických kmenových buněk, takže může způsobit erytroidní hyperplázii, abnormální počet a množství destiček a abnormální funkci lymfocytů. Na rozdíl od dospělého typu dochází k jeho abnormální proliferaci hlavně v granulárním systému a in vitro kultivace kmenových buněk hlavně tvoří CFU-GM. Vyšetření chromozomů je většinou normální, a -7, +8 (8 trizomie) nebo +21 (21 trizomie) lze vidět jednotlivě.

Leukocyty periferní krve se zvýšily, redukce krevních destiček a mírná anémie, bílé krvinky se mírně zvýšily, většinou pod 100 × 109 / l, v okolní krvi se mohou objevit nezralé granulocyty a nukleované červené krvinky, a existují mononukleární buňky, leukocyty Sexuální fosfatáza se snížila, dokonce i normální, zvýšila se hladina lysozymu v séru a moči, zvýšila se HbF, kostní dřeň: červená pro 3 ~ 5: 1, granulocyty a mononukleární hyperplazie, abnormality erytrocytózy, granulocyty při 20 Pod 9% jsou megakaryocyty redukovány a buněčné kultuře kostní dřeně in vitro dominují monocyty.

Protože JCML má často horečku, hepatosplenomegalii, střední anémii, leukocytózu, je třeba odlišit od leukémie vyvolané infekcí a měla by být odlišena od infekční mononukleózy.

2. Dospělá chronická myeloidní leukémie

Věk nástupu je více než 5 let, častější u 10 až 14 let, zřídka je vidět u dětí mladších 3 let, rozdíl mezi muži a ženami není velký, protože jde o maligní proliferaci pluripotentních krvetvorných kmenových buněk, tedy granulí, červených, obřích jader atd. Zapojení oddělení, výbuchová krize může být přeměněna na lymfocytární leukémii, asi 85% dětí s Ph1 chromozomem (tj. T (9:22)), pro Ph1 chromozom negativní, lze technikami molekulární biologie rozdělit na bcr rekombinaci (phbcr + CML) a bcr-free (PH-bcr-cml) dva subtypy, bývalé klinické příznaky jsou podobné chromozomu pozitivní na PH1, poslední klinické příznaky nejsou typické.

Počátek je pomalý, symptomy jsou na začátku mírné, projevují se únavou, úbytkem hmotnosti, bolestmi kostí a kloubů, příznaky sleziny, zvětšení jater, mírnými lymfatickými uzlinami, otoky hlavy zrakového nervu atd., Zřídka krvácivé příznaky.

Periferní krevní obraz je hlavně leukocytóza, 80% je nad 100 × 109 / l, hemoglobin je asi 80 g / l a jsou zvýšeny krevní destičky.Klasifikace ukazuje, že nárůst granulí, včetně acidofilů, bazofilů a zvýšení granulocytů není zřejmý. Ve středu, pozdní a zralé granulocyty, alkalická fosfatáza z bílých krvinek poklesla, HbF se nezvýšil, sérový imunoglobulin se nezvýšil, hyperplázie kostní dřeně byla aktivní, hlavně proliferace granulocytů, granulocyty <10%, většinou U středních a pozdních myelocytů a tyčinkovitých jaderných buněk je granula: červená 10 až 50: 1. U některých pacientů lze pozorovat fibrózu kostní dřeně, megakaryocyty kostní dřeně jsou významně zvýšeny, dominantní zralé megakaryocyty, nezvýšeny lyzozym v séru a moči. Nosičový protein VitB12 a VitB12 se však zvýšil a kolonie a kolonie kultury kostní dřeně se zvýšily.

Vyšetření chronické myeloidní leukémie

1. Krevní obraz: Počet bílých krvinek je vyšší než 100 × 109 / l. Většina vzorků krve jsou neutrální jádro ve tvaru tyčinky a pozdní myelocyty a zbytek jsou lobulární jádro, střední a mladé granule, časné granule a několik pravěkých granulocytů. Eozinofily a bazofily se také zvýšily, časné hemoglobiny a červené krvinky byly mírně sníženy, krevní destičky byly normální nebo zvýšené a na krevním obrázku byly identifikovány pozdní červené krvinky a trombocytopenie.

2. Kostní dřeň: Kostní dřeň je hyperplázie na hyperaktivitu. Klasifikace buněk je podobná jako u okolní krve. V řezech kostní dřeně lze vidět granulocyty v různých stádiích, mezi nimiž dominují střední a pozdní granule a granulocyty a časné granule jsou normálnější než normální. , ale obecně ne více než 5% až 10%, eozinofilních a / nebo bazofilních granulocytů, linie červených krvinek relativně snížená, zrno: červená asi 10 až 50: 1, mladé červené krvinky a megakaryocyty se často zvyšují brzy, pozdě 90% pacientů s aktivitou zralé neutrofilní alkalické fosfatázy bylo významně sníženo.

3. Chromozomové vyšetření: Chromozom Ph 'se vyskytuje u více než 90% pacientů s chronickými granulemi. Chromosom Ph' je považován za nádorový marker pomalých pluripotentních kmenových buněk. Pomalé granule jsou Ph 'pozitivní a Ph' negativní a první má lepší prognózu než druhý.

4, biochemie krve: koncentrace vitaminu B12 v séru a vazebná kapacita vitaminu B12 je významně zvýšena, protože jedna z charakteristik tohoto onemocnění je zvýšení úměrné stupni leukocytózy, zvýšení je způsobeno velkým počtem normálních a leukemické granulocyty způsobují nadměrný transport Transcobaltový protein I vitaminu B12, koncentrace kyseliny močové v séru, se může zvýšit, zejména během chemoterapie.

Diagnostika a diagnostika chronické myeloidní leukémie

Diagnóza

Diagnóza může být založena na anamnéze, klinických příznacích a laboratorních testech.

Diferenciální diagnostika

1, další příčiny splenomegálie: schistosomiáza, chronická malárie, kalaazar, cirhóza, hypersplenismus atd. Mají splenomegalii, ale každé onemocnění má své vlastní klinické rysy primárního onemocnění a krev a kostní dřeň bez CML Změna, chromozom Ph je negativní.

2, reakce podobná leukémii: často sekundární k závažným infekcím, maligním nádorům a jiným onemocněním a odpovídajícím klinickým projevům primárního onemocnění, počet bílých krvinek až 50 × 10 09 / l, cytoplazma granulocytů často obsahuje jedovaté částice a vakuoly, Eozinofily a basofily se nezvýšily, odpověď NAP byla silně pozitivní, chromozom Ph byl negativní, krevní destičky a hemoglobin byly většinou normální a po primární kontrole onemocnění zmizely leukemické reakce.

3, myelofibrosis: primární myelofibrosis splenomegaly, leukocytóza v krvi a výskyt granulocytů, snadno zaměnit s CML, ale počet leukocytů periferní krve v primární myelofibróze je obecně lepší než CML Méně, více než 30 × 10 09 / l, a fluktuace není velká, pozitivní na NAP, navíc se v periferní krvi nadále objevují mladé červené krvinky, neobvyklé červené krvinky, zejména červené krvinky ve tvaru slz, jsou snadno vidět, Ph chromozom negativní, více míst Čerpání z kostní dřeně suché čerpání, biopsie kostní dřeně biopsie sítnice barvení pozitivní.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.