Pediatryczna choroba Gauchera

Wprowadzenie do pediatrycznej choroby Goshe Choroba Gauchersdisease (GD) jest najczęstszym typem lizosomalnej choroby spichrzeniowej (LSD), jest autosomalna recesywna, jej cechami klinicznymi są powiększenie wątroby i śledziony, ból kości, typ II i III. Dziecko przejawia zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, a komórka Gauchera jest cechą tej choroby. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,00005% Wrażliwi ludzie: dzieci Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: pęknięcie śledziony, złamanie

Przyczyna choroby Gauchera u dzieci

(1) Przyczyny choroby

GD jest autosomalną recesywną chorobą dziedziczną spowodowaną nagromadzeniem glukocerebrozydu w wątrobie, śledzionie, kościach i jednojądrzastych makrofagach ośrodkowego układu nerwowego z powodu niedoboru β-glukozydazy-glukocerebrozydazy.

(dwa) patogeneza

Lizosom to organelle, ultrastruktura komórek. Jest to jednowarstwowy powlekany pęcherzyk z warstwą błony lipoproteinowej. Jest to system przetwarzania i odzyskiwania komórek. Wewnętrzna ciecz jest kwasowa. Zawierając ponad 60 rodzajów kwaśnej hydrolazy, może rozkładać różne biologiczne makrocząsteczki, takie jak kwasy nukleinowe, białka, lipidy, mukopolisacharydy i glikogen. Różne biocząsteczki tworzące komórki znajdują się w dynamicznej równowadze i są stale rozkładane i stale Biomakromolekuły, które są ponownie syntetyzowane i przyjmowane przez endocytozę, również muszą zostać rozbite na różne składniki, zanim będą mogły zostać wykorzystane. Rozkład tych makrocząsteczek odbywa się w lizosomach.

Każdy enzym w lizosomie ma własny gen kodujący. Wada każdego enzymu powoduje, że konkretna biomakromolekuła nie ulega normalnej degradacji i jest przechowywana w lizosomie. Powszechnym wynikiem jest lizozym. Ciało następnie puchnie, komórki stają się wzdęte, funkcja komórek jest poważnie zaburzona, a ostatecznie choroba nazywa się lizosomalną chorobą spichrzeniową (LSD).

Glukocerebrozydaza jest rozpuszczalnym glikolipidem i jest jednym ze składników komórek. Jest szeroko obecna w organizmie. Normalni ludzie zawierają 60-280 μg GC na gram tkanki śledziony (mokra masa), podczas gdy pacjenci z GD mogą mieć tak wysokie jak 3 × 40,5 mg, fizjologicznie, glukozynolany pochodzące ze starzejących się martwych komórek tkankowych są fagocytozowane przez jednojądrzaste makrofagi, a następnie hydrolizowane przez lizosom z wytworzeniem glukozy i ceramidu przez ceramid. Jego wzór reakcji jest następujący:

GC H20, glukoza ceramidowa

GC nagromadzony w tkance mózgowej pochodzi głównie z gangliozydu, a także może pochodzić z różnych tkanek, takich jak wątroba, nerki i mięśnie w ciele. Mutacja genu GBA powoduje GBA przy braku produkcji lub produkcji GBA in vivo. GC w makrofagach jednojądrzastych nie może być skutecznie hydrolizowana, a duża ilość GC gromadzi się w jednojądrzastych makrofagach wątroby, śledziony, kości, szpiku kostnego, płuc i tkanki mózgowej, tworząc typowe komórki Gauchera.

Gen patogenny choroby Gauchera znajduje się na chromosomie 1. Stwierdzono, że w patogenezie bierze udział wiele różnych mutacji punktowych GBA. Gen kodujący GC znajduje się na autosomie 1q21, gen ma długość 7 kb, zawiera 8 eksonów i 16 kb poniżej tego genu. Istnieje wysoce homologiczny pseudogen, a pacjenci z GD mogą zobaczyć mutacje missense, mutacje splicingu, mutacje przerzutowe, delecje genów, fuzję genu i pseudogenu itp., Przy czym mutacje missense są najczęstsze, co prowadzi do zmniejszenia funkcji katalitycznej i stabilności GC. Różne ludzkie genotypy mają różne warianty, na przykład N370S jest najczęstszy w populacji Żydów Ashkenzi. Występuje tylko u pacjentów typu I. Stan homozygotyczny jest łagodny, ale w populacji azjatyckiej nie ma takiego wariantu. L444P występuje u pacjentów typu I, II i III. Istnieją przypadki homozygotycznej choroby w środku i często występują objawy neurologiczne. Istnieje ponad 100 mutacji genetycznych zidentyfikowanych u pacjentów z GD. Genotyp chińskiego GD opisano w 10 przypadkach, z czego 5 przypadków jest typu G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P i R48W / R120W; 2 przypadki typu II to F213I / L444P; 3 przypadki typu III to N409H / N409H, G202R / N409H i L444P / L444P, z których genotyp L444P jest najczęściej Allel Okupacja 40%, i pojawia się w różnych typach GD w, F37V i Y205C dla wyjątkowej mutacji Chińczyków de novo.

Zapobieganie chorobom Gauchera u dzieci

Diagnostyka przedporodowa dziedzicznej choroby metabolicznej jest jednym ze skutecznych środków zapobiegania występowaniu chorób genetycznych, stanowi praktyczne zastosowanie wiedzy z zakresu genetyki człowieka i ważnym miernikiem eugeniki. Druga ciąża matki może być wykorzystana do prenatalnej diagnostyki genetycznej, ale także do badania heterozygotycznego.

Amniopunkcję można wykonać przez ścianę brzucha od 17 do 20 tygodnia ciąży. Komórki płynu owodniowego to komórki nabłonkowe, które są wydalane przez płód. Po hodowli można przeprowadzić aktywność enzymatyczną lub analizę genetyczną. Współczynnik utraty płodu spowodowany tą metodą wynosi 0,5%. Jest to nadal ważny środek diagnostyki prenatalnej.

Kosmki pochodzą z embrionalnego trofoblastu. Można je pobrać ze ściany brzucha w ciągu 10-12 tygodni ciąży. Można je wykorzystać do oznaczania aktywności enzymów lub analizy genetycznej. Zaletą jest to, że amniopunkcja jest 2 miesiące wcześniej niż amniopunkcja. Nie jest konieczne hodowanie, a diagnozę prenatalną można uzyskać wcześniej. W rezultacie, gdy płód jest chory, kobieta w ciąży może wybrać sztuczną aborcję na czas, późniejsza operacja jest stosunkowo łatwa, a obciążenie psychiczne kobiety w ciąży można jak najszybciej zwolnić.

Warunkiem wstępnej diagnozy prenatalnej jest dokładna diagnoza probanda. Matka może sprawdzić enzym lub test genetyczny w diagnostyce prenatalnej, gdy jest ponownie w ciąży, szczególnie w przypadku prenatalnej diagnozy genetycznej, z wyjątkiem braku i Metoda PCR / ASO może bezpośrednio wykrywać defekty genów, a inne metody analizy połączeń oparte są na diagnozie klinicznej, ponieważ niektóre choroby genetyczne mają niejednorodność genetyczną, a ten sam fenotyp choroby może być spowodowany na przykład mutacjami wielu loci. Dystrofia mięśniowa, bardziej powszechna jest DMD / BMD, ale istnieją inne mutacje genetyczne, które mogą powodować dystrofię mięśniową. Jeśli diagnoza kliniczna nie jest dokładna, diagnostyka genetyczna choroby B z polimorfizmem choroby A. Wprowadzające w błąd, prowadzące do błędów diagnostycznych, a po drugie, aby uniknąć zanieczyszczenia próbki, zanieczyszczenia DNA matki w materiałach płodowych nie można zignorować, krwawy płyn owodniowy jest często jedną z podstawowych przyczyn błędów diagnostycznych, ciężki krwawy płyn owodniowy musi zostać usunięty przez kulturę, aby usunąć białe krwinki ciężarnych kobiet, kosmki Po pobraniu należy sprawdzić i wybrać pod odwróconym mikroskopem, aby usunąć tkankę endometrium.

W okresie prenatalnym jasne jest, czy płód jest chory, czy nie, a niektórzy mogą również postawić diagnozę prenatalną w pierwszym trymestrze ciąży. Ma to znaczenie „zapobieganie” w eugenice, ponieważ może zapobiegać urodzeniu płodu klinicznie zgodnie z wyraźną diagnozą prenatalną. To nie tylko jedyna możliwa eugenika, ale także zmniejsza obciążenie dla rodzin i społeczeństwa oraz poprawia jakość populacji.

Powikłania choroby pediatrycznej Powikłania pęknięcie śledziony

1. Głównym powikłaniem jest zagrażający życiu zawał śledziony lub pęknięcie śledziony

2. W połączeniu ze złamaniami patologicznymi, powszechnymi w złamaniu dolnej części kości udowej, można również zaobserwować złamania szyjki kości udowej i złamania kręgosłupa.

Objawy pediatrycznej choroby Goshe Typowe objawy Osteoporoza Osteoporoza, drgawki, Zajęcie płuc, Łuk szyjki macicy, Przednia ankyloza szyjna, Zamknięta czynność wątroby, Nieprawidłowy zanik mięśni

Objawy mogą się znacznie różnić w zależności od stopnia niedoboru enzymu, ale ten sam typ choroby w tej samej rodzinie ma ten sam typ. W zależności od nasilenia GD i stopnia zaangażowania trzewnego oraz obecności lub braku objawów neurologicznych, GD dzieli się na trzy typy: Przewlekły (nieneurotypowy, dorosły, typ I), ostry (typ II, neurologiczny) i podostry (typ III, neurologiczny) i podzielony na IIIa zgodnie z objawami klinicznymi pacjentów podostrych, IIIb i IIIc.

Manifestacja kliniczna

Ze względu na różny stopień niedoboru β-glikereesterazy objawy kliniczne są całkiem różne, wzrost i rozwój są cofnięte, a nawet wstecz, wątroba i śledziona są stopniowo powiększane, szczególnie powiększenie śledziony jest bardziej oczywiste, funkcja wątroby jest nieprawidłowa, a śledziona jest nadaktywna. Występują obrzęk węzłów chłonnych, zajęcie kości i stawów, złamania patologiczne, zdjęcie rentgenowskie wykazujące osteoporozę, zlokalizowane zniszczenie kości, dystalne powiększenie kości udowej, jak kolba, typowe objawy rentgenowskie, niektóre ze złamaniem szyjki kości udowej lub uciskiem kręgosłupa Złamanie seksualne, późne gojenie jądra kostnego, nadciśnienie wrotne, nadciśnienie płucne, zajęcie płuc z kaszlem, trudności w oddychaniu i sinicy, radiografia RTG klatki piersiowej z naciekaniem płuc, zaburzenia ruchów gałek ocznych, zez, trudności w spojrzeniu poziomym, piłka Spójna symetria brązowo-żółta płytka w kształcie klina, podstawa znajduje się na krawędzi rogówki, czubek jest skierowany w stronę powieki, najpierw widziany po stronie nosowej, a następnie po stronie skroniowej, skóra jest widoczna z rybią łuską, odsłonięta część skóry może być widoczna brązowożółta płytka, świadomie naruszony może być centralny układ nerwowy bariera językowa, sztywność szyi, odruch łuku kątowego, sztywność kończyn, nogi nożyczek, trudności w chodzeniu, zanik mięśni, zamknięte szczęki, trudności w połykaniu, gardło, Późniejsze odcinki, nieprawidłowości EEG.

2. Klasyfikacja kliniczna

W zależności od stopnia zaangażowania każdego narządu początek choroby oraz obecność lub brak zajęcia układu nerwowego są podzielone na 3 typy.

(1) Typ I: typ przewlekły, znany również jako typ nieneurologiczny, jest najczęstszy, szczególnie częstość występowania gatunków żydowskich jest wysoka, dzieci i dorośli mogą chorować, dzieci w wieku przedszkolnym mają więcej przypadków, powolny początek, długi przebieg, brak układu nerwowego Objawy chorobowe, im wcześniej wystąpi, tym niższa aktywność enzymatyczna. Zwykle aktywność GBA u pacjentów typu I odpowiada od 12% do 45% normalnej populacji i może być podzielona na trzy fazy w zależności od postępu choroby:

Etap początkowy: ogólny stan jest dobry, tylko powiększenie śledziony i łagodna dodatnia niedokrwistość pigmentowa, wzrost i rozwój są bliskie normalności.

W średnim okresie: wątroba stopniowo się powiększa, ale śledziona powiększa się bardziej wyraźnie. Powierzchowne węzły chłonne nie są obrzęknięte. W miarę wzrostu niedokrwistości cera stopniowo staje się blada. Z powodu hipersplenizmu białe krwinki i płytki krwi są również zmniejszone, a retikulocyty są nieznacznie zwiększone. W odsłoniętych częściach i skórze ma specjalny brązowawy żółty kolor. Niektórzy pacjenci mają wczesne objawy stawowe i może wystąpić ból kości i stawów.

Późny etap: różne objawy stopniowo się pogarszają, niedokrwistość jest znacząca, białe krwinki i płytki krwi są znacznie zmniejszone, często z infekcją i tendencją do krwawień ze śluzówki skóry, węzły chłonne mogą być nieznacznie powiększone, jeśli wątroba jest w dużym stopniu naciekana, może wystąpić uszkodzenie funkcji wątroby, żylaki przełyku i krzepnięcie Redukcja czynników, zwłaszcza niedobór czynnika IX, jest bardziej powszechna. Kiedy naciek szpiku kostnego może powodować ból kości, obrzęk stawów i ból, czasami trzeba go odróżnić od reumatoidalnego zapalenia stawów. Symetryczna brązowo-żółta płytka w kształcie klina może pojawić się w spojówce obu oczu, a podstawa znajduje się na krawędzi rogówki. Końcówka wskazuje powieki, najpierw widoczne po stronie nosowej, a później po skroniowej.

(2) Typ II: typ ostry, znany również jako typ neurologiczny, zwykle pojawia się w ciągu 1 roku, a objawy pojawiają się najwcześniej 1 do 4 tygodni po urodzeniu, stan zmienia się wraz z początkiem choroby, z wyjątkiem objawów i oznak typu I, układu nerwowego. Objawy są oczywiste, a większość z nich umiera przed ukończeniem 2. roku życia, a ten typ GBA ma najniższą aktywność i jest prawie trudny do zmierzenia.

(3) Typ III: typ podostry jest również nazywany typem nerwu. Występuje wolniej niż typ II. Może występować u niemowląt i małych dzieci. Oprócz zajęcia trzewnego może występować jedno łagodne i umiarkowane działanie układu nerwowego, z których większość ma około 10 lat. Pojawił się, ten rodzaj upośledzenia umysłowego jest stosunkowo lekki, IQ wynosi około 70, zgodnie ze stopniem zaangażowania układu nerwowego pacjenta, a następnie dzieli się na:

Typ 1IIIa: Występują 2 lub więcej objawów zaangażowania układu nerwowego i łagodnego zajęcia trzewnej.

Typ 2IIIb: tylko zaburzenia ruchów gałek ocznych, z postępującym zaangażowaniem trzewnym.

Typ 3IIIc: zaburzenia ruchliwości gałki ocznej z postępującym zwapnieniem zastawki serca i zajęciem trzewi.

Aktywność GBA tego typu pacjentów jest równoważna od 13% do 20% normalnych osób. U pacjentów w młodszym wieku objawy neurologiczne mogą wystąpić później, dlatego należy to obserwować i przekształcić.

Kontrola choroby Gauchera u dzieci

1. Rutyna krwi może być normalna i można zaobserwować powiększenie śledziony w celu zmniejszenia trzech linii lub tylko małopłytkowości.

2. Rozmaz szpiku kostnego znajduje się w ogonie komórki Plotki, komórka ta jest duża, o średnicy około 20 ~ 80 μm, bogata w cytoplazmie, wypełniona przeplotem w sieć lub strukturę pasków przypominającą skórę cebuli, z jednym lub kilkoma ekscentrycznymi jądrem (Ryc. 1); barwienie glikogenu i kwaśnej fosfatazy jest silnie dodatnimi ciałkami inkluzyjnymi glikozydów, a także obserwuje się je w wątrobie, śledzionie i węzłach chłonnych.

3. Badanie enzymatyczne GC jest białkiem błony obwodowej, które jest często agregowane z aktywującym białkiem Sapozyną C. w ludzkich komórkach. Podczas pomiaru aktywności enzymu należy go rozpuścić w taurocholanie sodu z detergentem, taurocholanem sodu, aby zmierzyć białe krwinki pacjentów. Lub aktywność GC w fibroblastach skóry można zdiagnozować pod kątem GD. Metodę tę stosuje się również w diagnostyce prenatalnej. Określa się, czy płód jest prawidłowy, mierząc aktywność enzymów w kosmkach i amniocytach.

Rodzice dzieci są heterozygotyczni, a ich aktywność enzymatyczna jest pomiędzy normalną a dziećmi, ponieważ aktywność enzymatyczna heterozygot zachodzi na normalną dolną granicę, nie można jej stosować do badania heterozygotycznego.

Niewielką liczbę pacjentów z GD o normalnej aktywności enzymatycznej należy uznać za defekt białka aktywacyjnego Saposin C, który zwiększa zdolność GC do hydrolizy 4MU / GLC.

Podwyższony poziom różnych aktywności enzymów w osoczu pacjentów z GD, w tym kwaśnej fosfatazy i innych enzymów lizosomalnych, takich jak heksozoaminidaza, będzie wspierać diagnozę GD.

4. Stosunek GC fibroblastów skóry do galaktocerebrozydu wynosił 0,16 ± 0,08, a stosunek pacjentów z typem I zmniejszono do 0,04 ± 0,02.

5. Diagnoza genetyczna przewyższa diagnostykę enzymologiczną. Jest jakościowa, a enzymatyczna diagnoza ilościowa, a próbka stabilna. Prognozę choroby można wywnioskować na podstawie analizy typu mutanta. Na przykład badanie przesiewowe w kierunku L444P może potwierdzić GD, a pacjent z genotypem N370S jest jednocześnie Homozygotyczny, rokowanie jest dobre, na ogół nie ma objawów neurologicznych, po określeniu genotypu dziecka matka może ponownie wykonać prenatalną diagnozę genetyczną, może być również wykryta w heterozygotach.

Diagnozę genów można przeprowadzić za pomocą dwuetapowej metody PCR bez ostatecznego związku między genotypem a fenotypem klinicznym.

6. Należy wykonać inne testy czynności wątroby i krzepnięcia krwi.

Kontrola pomocnicza

EEG

U pacjentów mogą występować nieprawidłowe przebiegi EEG przed wystąpieniem objawów neurologicznych, takich jak powolne fale, skoki itp.

2. Badanie rentgenowskie szkieletu

Widoczne poszerzenie jamy szpikowej, uogólniona osteoporoza i widoczne zlokalizowane zniszczenie kości, zwykle postrzegane jako dystalne powiększenie kości udowej, jak kolba, często ze złamaniem szyjki kości udowej i złamaniem ucisku kręgosłupa, 3. Rentgen Widoczne są inwazyjne zmiany w płucach.

4. Inne

Należy ustalić wiek kości; ultradźwiękowy pomiar B wątroby i śledziony w badaniu USG jamy brzusznej; test czynnościowy płuc.

Diagnoza i diagnoza pediatrycznej choroby Gauchera

Diagnoza

Zgodnie z objawami wątroby, śledziony lub ośrodkowego układu nerwowego, badanie szpiku kostnego wykazuje typowe komórki Gauchera, zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy w celu wstępnej diagnozy, należy przeprowadzić dalszą diagnozę aktywności GC leukocytów lub fibroblastów skóry, godne uwagi Tak, czasami w szpiku kostnym widoczna jest komórka pseudo gauchera podobna do komórek Gauchera, która może wystąpić w przewlekłej białaczce szpikowej, talasemii, szpiczaku mnogim, chłoniaku Hodgkina, Chłoniak plazmocytoidalny i przewlekła białaczka szpikowa, które różnią się od komórek Gauchera tym, że w cytoplazmie nie ma typowej struktury rurkowatej, a aktywność enzymu GC można określić w diagnostyce różnicowej.

EEG może wcześnie wykryć infiltrację układu nerwowego. Istnieje wiele nieprawidłowych kształtów fali przed objawami układu nerwowego. Pacjentów z typem III trudno odróżnić od typu I przed pojawieniem się objawów układu nerwowego. EEG może przewidzieć przyszłość pacjenta. Czy możliwe są objawy neurologiczne?

Diagnoza prenatalna: matka pacjentki może podjąć prenatalną diagnozę kosmków lub komórek płynu owodniowego po ciąży, a jeśli genotyp pacjenta został określony, można również przeprowadzić prenatalną diagnozę genetyczną.

Diagnostyka różnicowa

1. Choroba Niemanna-Picka (choroba przechowywania sfingomieliny) występuje u niemowląt, a wątroba i śledziona są również spuchnięte, ale wątroba jest większa niż śledziona; objawy w ośrodkowym układzie nerwowym nie są tak znaczące jak choroba Gauchera, główny punkt identyfikacyjny to Żółta plamka na plamce ma wiśniowo czerwone plamki. Specyficzne komórki widoczne w szpiku kostnym znacznie różnią się od choroby Gauchera, a reakcja kwaśnej fosfatazy jest ujemna, co można zidentyfikować przez połączenie innych barwień histochemicznych.

2. Niektóre choroby metaboliczne, takie jak choroba magazynowania gangliozydów GM1 w chorobie magazynowania lipidów, choroba magazynowania fukozydozy i mukopolisacharydoza typu IH (zespół Hurlera) mają powiększenie wątroby i śledziony Wydajność dużego i układu nerwowego, ale choroba magazynowania gangliozydów GM1 50%, żółte plamki wiśniowe czerwone plamy, komórki piankowate w szpiku kostnym, wszystkie mają brzydką twarz, duży język, przerost serca, film rentgenowski ma wiele Zmiany dysplazji płciowej, choroba magazynowania fukozydów powoduje pogrubienie skóry i trudności w oddychaniu.

3. Choroby z powiększeniem wątroby, takie jak białaczka w chorobach krwi, choroba Hodgkina, choroba Handa-Schüllera-chrześcijaństwa, ciężka niedokrwistość wytwarzająca globinę, identyfikacja na ogół nie jest trudna, Han - Oprócz powiększenia wątroby i powiększenia śledziony nadal występują wady kostne i / lub wytrzeszcz i / lub moczówka prosta, a ponadto należy odróżnić je od kala-azar i schistosomatozy.

4. Choroby z komórkami Gauchera Komórki Gauchera można znaleźć w przewlekłej białaczce szpikowej, ciężkiej niedokrwistości wytwarzającej globinę, przewlekłej białaczce limfocytowej, w której β-glukocerebrozydaza jest normalna, ale z powodu zbyt dużej liczby białych krwinek Na przykład w przewlekłej białaczce szpikowej dzienny współczynnik konwersji sfingolipidów jest od 5 do 10 razy większy niż normalny; gdy pojawia się ciężka niedokrwistość wytwarzająca globinę, zwiększa się również współczynnik konwersji sfingolipidów czerwonych krwinek, przewyższając kataboliczną zdolność układu makrofagów tkankowych. I odkładanie się glukocerebrozydu, tworzenie komórek Gauchera, AIDS i zakażenia prątkami oraz choroba Hodgkina mogą również mieć komórki Gossa, identyfikacja zależy od badań klinicznych, pomocniczych i β-glukozaminy Oznaczanie lipazy.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.