Encefalomiopatia mitochondrialna

Wprowadzenie do miopatii mitochondrialnej Encefalopatia mitochondrialna (ME) to grupa wielu chorób ogólnoustrojowych charakteryzujących się zaangażowaniem mózgu i mięśni spowodowanym rzadką strukturą i / lub dysfunkcją mitochondriów. Uszkodzenie mięśni spowodowane jest przede wszystkim skrajną niezdolnością mięśnia szkieletowego do znoszenia zmęczenia. Układ nerwowy obejmuje głównie porażenie mięśni zewnątrzgałkowych, udar mózgu, nawracające napady padaczkowe, mioklonie, migrenę, ataksję, upośledzenie umysłowe i neuropatię wzrokową. Inne systemy Wydajność może obejmować blok serca, kardiomiopatię, cukrzycę, niewydolność nerek, niedrożność rzekomo-jelitową i niski wzrost. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,002% Osoby podatne: brak określonej populacji Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: głuchota

Przyczyny miopatii mitochondrialnej

(1) Przyczyny choroby

Na podstawie aktualnych badań nad tą chorobą uważa się, że przyczyną tej choroby są wady genetyczne, aw mitochondriach pacjentów występują różne nieprawidłowości funkcjonalne, co prowadzi do różnorodności objawów klinicznych.

(dwa) patogeneza

Wiadomo, że różne części strukturalne mitochondriów zawierają różne układy enzymatyczne, takie jak reduktaza cytochromu C, ligaza koenzymu A kwasu tłuszczowego i oksydaza monoaminowa w zewnętrznej błonie; kinaza adenylanowa i nukleozydowa kinaza difosforanowa w zewnętrznej komorze; Enzymy i łańcuchy oddechowe układu fosforylacji (tj. Układy transportu elektronów). Fosforylacja oksydacyjna wymaga transportu elektronów. Enzymy układu fosforylacji oksydacyjnej obejmują syntazę adenozynową adenozyny i dehydrogenazę bursztynianową. Łańcuch oddechowy składa się z flawoproteiny, białka żelaza i siarki, koenzymu Q i cytochromu. Ponadto błona wewnętrzna zawiera również acylotransferazę karnitynową kwasu tłuszczowego. Matryca zawiera enzym cyklu cytrynianowego, oksydazę kwasów tłuszczowych, dehydrogenazę glutaminianową i białkowy składnik strukturalny, który syntetyzuje DNA i RNA. Ponadto mitochondrialny DNA (mtDNA) w ludzkich matrycach jest również materiałem genetycznym. Właśnie ze względu na złożoną strukturę i funkcję mitochondriów nietrudno jest zrozumieć heterogeniczność i objawy kliniczne chorób mitochondrialnych w zakresie patogenezy. Jackson i wsp. (1995) przeanalizowali 51 przypadków miopatii mitochondrialnej i miopatii mózgu, których objawami klinicznymi są objawy kliniczne zespołu lub miopatii mitochondrialnej, ale analizy biochemiczne i badania biologii molekularnej ujawniły pacjentów na mitochondriach Wady mogą się różnić.

Zmiany patologiczne mięśni wykazały RRF na zmodyfikowanych skrawkach barwionych trichromem Gomori, barwienie dehydrogenazy bursztynianowej (SDH) zostało pozytywnie zabarwione, a włókna niebieskie SDH i oksydazy cytochromu C (COX). Barwienie SDH wykazało również silne naczynie reaktywne względem SDH (SSV), co odzwierciedla dużą liczbę akumulacji mitochondriów w naczyniowych komórkach śródbłonka lub komórkach mięśni gładkich. Barwienie COX wskazuje na częściową lub całkowitą utratę aktywności enzymu. Pod mikroskopem elektronowym pod podśluzówką lub miofibrylami zgromadzono dużą liczbę mitochondriów, a wielkość i morfologia mitochondriów były nieprawidłowe. W mitochondriach pojawiły się podobne ciała kratowe i ułożone w strukturę przypominającą parking. Ponadto mitochondria można ułożyć w wzór płytkowy lub koncentryczny, a ten ostatni wygląda jak „pierścień roczny”. Podstawowymi zmianami patologicznymi w mózgu są tkanka gąbczasta, zwyrodnienie neuronów, ogniskowa martwica tkanki mózgowej, przerost astrocytów, wtórne zwyrodnienie mieliny i odkładanie żelaza w jądrach podstawnych.

Zapobieganie miopatii mitochondrialnej

Leczenie chorób genetycznych jest trudne, skuteczność nie jest zadowalająca, a zapobieganie jest ważniejsze. Środki zapobiegawcze obejmują unikanie małżeństwa bliskich krewnych, prowadzenie poradnictwa genetycznego, badania genetyczne nosicieli, diagnozę prenatalną i selektywną aborcję, aby zapobiec urodzeniu dzieci.

Powikłania miopatii mitochondrialnej Powikłania

Wraz z rozwojem choroby mogą pojawić się różne objawy i oznaki (patrz objawy kliniczne tej choroby).

Objawy miopatii mitochondrialnej: Częste objawy, osłabienie, obrzęk trawienny, głuchota, niewydolność nerek, głuchota neurologiczna, podwójne widzenie, porażenie, wada pola widzenia, oftalmoplegia

Typowe zespoły kliniczne miopatii mitochondrialnej opisano w następujący sposób:

1. Miopatia mitochondrialna:

Przejawia się głównie jako osłabienie mięśni z bliższymi kończynami i tolerancją wysiłku. Może się zdarzyć w każdym wieku, a dzieci i młodzież są bardziej powszechne. Postęp miastenii jest bardzo wolny i może złagodzić nawrót. Po dziesięcioleciach choroby pacjenci nadal mogą dbać o siebie. Dziecięca miopatia mitochondrialna ma dwa rodzaje infekcji dziecięcej i łagodna. Śmiertelna miopatia niemowląt występuje ponad 1 tydzień po urodzeniu i charakteryzuje się siłą mięśni, hipotonią, dusznością, kwasicą mleczanową i niewydolnością nerek oraz śmiercią w wieku 1 roku. Łagodna miopatia niemowlęcia charakteryzuje się siłą mięśni, niskim napięciem mięśniowym i dusznością w okresie niemowlęcym, a po 1. roku życia objawy ustępują i stopniowo wracają do normy.

Najczęstszą nieprawidłowością genetyczną jest mutacja w miejscu mtDNA3250. Wady biochemiczne wynikają głównie z braku kompleksu enzymu I, ale także z braku kompleksu II, III. W biopsji mięśni stwierdzono dużą ilość RRF, a enzym mięśni surowicy był prawidłowy lub nieznacznie podwyższony. Może wystąpić hiperlaktemia.

2. Encefalomiopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i epizodami strokelike (MELAS):

Jest to grupa chorób mitochondrialnych, których główną cechą kliniczną jest udar mózgu, którym jest dziedziczenie po matce, a ponad 80% pacjentów choruje przed ukończeniem 20 roku życia. Charakterystycznymi objawami klinicznymi są nawracające bóle głowy i / lub wymioty, ślepota korowa (menenoza) oraz częściowe zaburzenia czucia. Bóle głowy to migrena lub jednostronny ból twarzoczaszki, a powtarzającym się wymiotom może towarzyszyć migrena. Ślepota korowa jest bardzo ważnym objawem tego zespołu, spośród pacjentów poniżej 30 lat z udarem potylicznym 14% to MELAS. Zlokalizowana padaczka jest czasami prekursorem udaru MELAS i jest jedną z cech tego zespołu. Inne towarzyszące objawy to niski wzrost, upośledzenie umysłowe, zmniejszona siła mięśni, głuchota zmysłowo-nerwowa i drgawki.

Niedobór kompleksu I enzymu jest najczęstszym (50%) defektem biochemicznym w MELAS, oprócz niedoboru kompleksu III i IV. 80% MELAS miało mutacje translokacji w locus mtDNA3243, a niektórzy pacjenci stwierdzili także mutacje przesunięcia w 3271, 3252, 3260 i 3291. Głównymi zmianami patologicznymi mózgu w MELAS są jamiste zwyrodnienie mózgu i kory móżdżku, jądro zębate, wieloogniskowa martwica kory mózgowej, zwoje podstawy, wzgórze, móżdżek i pień mózgu. Fałszywa martwica warstwowa kory mózgowej jest również postrzegana w MELAS jako patologiczna cecha encefalopatii niedotlenionej, a powszechne jest również rozproszone zwapnienie mózgu. Ponieważ obserwuje się dużą liczbę nieprawidłowych akumulacji mitochondriów w mięśniach gładkich naczyń mózgowych, komórkach śródbłonka i komórkach neuronalnych, nie jest jasne, czy epizody podobne do udaru są spowodowane chorobą naczyń mózgowych czy dysfunkcją neuronów. Biopsja mięśni wykazała RRF i silne naczynie reaktywne względem SDH (SSV). CT mózgu charakteryzuje istota biała, zwłaszcza liczne zmiany o małej gęstości w podkorowej istocie białej, podstawowa symetria lub rozproszone zwapnienie całego mózgu.

3. padaczka miokloniczna z poszarpanym czerwonym włóknem (MERRF):

Jest to dziedzictwo macierzyńskie. Można go zdiagnozować przed 40 rokiem życia, a częściej występuje, gdy ma około 10 lat. Jego głównymi cechami klinicznymi są ataksja móżdżkowa, mioklonie lub padaczka miokloniczna. Krewni ze strony matki mogą wykazywać częściowe fenotypy, takie jak tylko głuchota lub epilepsja (w tym napady nieświadomości, napady drgawkowe i wymuszone napady kloniczne). Objawy mogą obejmować niski wzrost, upośledzenie umysłowe, głuchotę neurologiczną, zanik nerwu wzrokowego, oftalmoplegię, tłuszczak szyi, neuropatię obwodową, choroby serca i cukrzycę.

Większość defektów biochemicznych MERRF to niedobór kompleksu enzymu IV, a następnie niedobór kompleksu enzymu I i IV. 80% pacjentów z MERRF ma mutację shift w locus mtDNA8344. Zmiany patologiczne w mózgu dotyczą głównie jądra zębatego móżdżku, jądra czerwonego, skorupy i ciała Luysa. Główne zmiany patologiczne w mięśniach to: RRF i SSV, które odzwierciedlają akumulację mitochondriów w śródbłonku naczyniowym i komórkach mięśni gładkich. Poziom mleczanu we krwi lub w płynie mózgowo-rdzeniowym może być podwyższony. Zanik mózgu można zaobserwować w tomografii komputerowej mózgu.

4. Zespół Kearnsa-Sayre'a (KSS) i zespół Pearsona:

KSS występuje częściej przed 20 rokiem życia, głównie sporadycznie, oprócz ścięgna pozagałkowego z barwnikowym zapaleniem siatkówki i / lub blokiem serca, może również występować niski wzrost, głuchota neurologiczna i ataksja móżdżkowa. Zespół Pearsona to grupa niemowląt z zaburzeniami nieneurologicznymi, w tym całkowitym spadkiem krwinek, niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki, nieprawidłową czynnością wątroby, niewydolnością nerek i objawami KSS u osób, które przeżyły późno. Podstawą genetyczną tego zespołu jest duża liczba powtórzeń mtDNA.

5. Przewlekła postępująca zewnętrzna oftalmoplegia (CPEO):

Może być rodzinny lub sporadyczny, a dziedziczny wzorzec chorobowości rodzinnej nie jest obecnie w pełni zdefiniowany, częściowo dziedziczenie po matce lub autosomalne dominujące dziedziczenie. Może wystąpić w każdym wieku, ale częściej występuje przed 20 rokiem życia. Objawy kliniczne obejmują dyskinezy oczne, opadające powieki i podwójne widzenie, któremu często towarzyszy zmęczenie i osłabienie bliższej kończyny. W patologii biopsji mięśni zaobserwowano dużą liczbę delecji RRF i oksydazy cytochromowej (COX). Pod mikroskopem elektronowym zaobserwowano dużą liczbę nieprawidłowych akumulacji mitochondriów, nieprawidłowości mitochondrialnej plwociny i wewnątrzorbitalnych kryształów ciałek inkluzyjnych. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego może mieć zwiększony poziom kwasu mlekowego i podwyższone białko. Domowi uczeni potwierdzili, że mtDNA ma heterozygotyczną delecję, a sekwencjonowanie DNA potwierdziło, że nowe miejsce restrykcyjne PvuII zostało wygenerowane w miejscu mtDNA10909 i zostało zastąpione jedną zasadą, która jest uważana za nową mutację punktową (Chen Qingyi i in., 1996). Znakowanie białka A koloidalnego złota (PGA) i mikroskopu immunoelektronowego ujawniło, że cząsteczki złota związane z mitochondrialnym kompleksem enzymu I, II, III i IV w tkance mięśniowej uległy zmniejszeniu w mniejszym stopniu, co sugeruje aktywność kompleksu enzymatycznego w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym. Lower (Song Donglin i in., 1996).

6. choroba Leigh:

Znany również jako podostra martwicza encefalomyelopatia. W przypadku rodzinnej lub sporadycznej miopatii mitochondrialnej. Część dziedziczenia matczynego, część autosomalnego dziedziczenia recesywnego. Występuje w ciągu 6 miesięcy do 2 lat po urodzeniu. Typowe objawy to trudności w karmieniu, ataksja, niskie napięcie mięśni, napady psychoruchowe i opadanie powiek spowodowane uszkodzeniem pnia mózgu, porażeniem oka, pogorszeniem widzenia i głuchotą. Klinicznie należy wziąć pod uwagę dzieci z nawracającą ataksją, zmniejszonym napięciem mięśniowym, objawami dłoni, stóp i wymiotów. 5% nieprawidłowości genetycznych tej choroby jest takie samo jak MERRF, który jest mutacją mtDNA8344 i 8993. Rozmieszczenie i cechy patologiczne uszkodzenia mózgu są bardzo podobne do encefalopatii Wernickego, ale są one bardziej rozległe niż encefalopatia Wernicka, która charakteryzuje się dwustronnymi symetrycznymi zmianami gąbczastymi z utratą mieliny, koloidalną i synaptyczną w wzgórzu, zwojach podstawy mózgu, śródmózgowiu, mostkach, rdzeniu kręgowym. Angiogeneza, nerwy obwodowe mogą mieć zmiany demielinizacyjne. W przeciwieństwie do encefalopatii Wernickego sutek jest rzadko dotknięty. Biopsja mięśni nie wykazała żadnych innych nieprawidłowości niż mitochondria po mikroskopii elektronowej. Jądro kości i zmiany pnia mózgu często znajdują się w CT mózgu i MRI. Poziomy kwasu mlekowego we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym są prawie podwyższone.

7. Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera (LHON):

Odnosi się do ostrej lub podostrej dziedzicznej atrofii wzrokowej w okresie dojrzewania lub początku dorosłego. Po raz pierwszy opisany przez Lebera w 1871 roku. Mężczyźni mają skłonność do rozwoju choroby w każdym wieku, zwykle w wieku od 20 do 30 lat. Objawami klinicznymi są ostre lub podostre wady centralnego pola widzenia. Początkowo jednooczne widzenie jest niejasne, a po kilku tygodniach lub miesiącach oboje oczu są zajęte. Zaburzenia widzenia są zwykle cięższe i mogą powodować ślepotę. Na wczesnym etapie może wystąpić obrzęk dysku optycznego, a dysk optyczny staje się blady po okresie skurczu. Godną uwagi cechą LHON jest to, że uczniowie reagują na światło nawet w przypadku poważnego defektu centralnego pola widzenia. Utrata wzroku jest przeważnie trwała, ale znaczna część pacjentów może mieć obiektywną poprawę widzenia, z których niektóre są nawet dramatyczne. Oprócz objawów wzrokowych mogą występować objawy ośrodkowego układu nerwowego, neuropatia obwodowa i blok serca.

Główną wadą biochemiczną LHON jest niedobór kompleksu I, który jest mutacją translokacji w locus mtDNA11778, oprócz mutacji punktowych 14484 i 3460. Głównymi zmianami patologicznymi LHON są zwyrodnienie nerwu wzrokowego i komórek zwojowych bez oczywistego procesu zapalnego, a 6 warstw bocznego ciała genikulacyjnego ma oczywistą zwyrodnienie zwyrodnieniowe. Biopsja mięśni nie wykazuje RRF i SSV ani innych nieprawidłowości histochemicznych enzymów.

8. zespół Wolframa:

Głównymi objawami klinicznymi są cukrzyca i głuchota u młodzieży. Choroba ma wiek początku, w różnym stopniu, obejmujący wiele narządów i cechy genetyczne matki. Podstawą genetyczną jest podstawienie zasady A → G w miejscu 3243 genu leucyny tRNA (1eu) w mtDNA. Ten pacjent jest zgodny z mutacją fenotypową w zespole MELAS.

Badanie miopatii mitochondrialnej

1. Niektórzy pacjenci mają podwyższone poziomy CPK i / lub LDH w surowicy, wyższy poziom mleczanu i pirogronianu we krwi oraz wyższy stosunek mleczanu / pirogronianu we krwi (stosunek mniejszy niż 20 jest normalny), które są pomocne w diagnozie.

2. Minimalna próba wysiłkowa kwasu mlekowego i kwasu pirogronowego we krwi: zawartość kwasu mlekowego i kwasu pirogronowego we krwi zmierzono po 5 minutach wspinania się po schodach, a dodatnia szybkość podwyższonej zawartości i nieprawidłowego stosunku była wyższa, co było bardziej wrażliwe na diagnozę.

3. Elektromiografia: Większość elektromiografii igłowej charakteryzuje się uszkodzeniem miogenicznym.

4. Biopsja mięśni szkieletowych:

(1) Zamrożone skrawki zabarwiono zmodyfikowanym trichromem Gomori i zaobserwowano nieregularne czerwone zmiany ziarnistości w błonie podśluzowej lub mięśniowej, zwane złamanymi czerwonymi włóknami (RRF), co jest przejawem nieprawidłowej akumulacji mitochondriów.

(2) Pod mikroskopem elektronowym wzrosła liczba mitochondriów, morfologia była inna, były ogromne mitochondria, a mitochondrialne roztocza były nieuporządkowane. W mitochondriach zaobserwowano krystaliczne i blaszkowate ciałka inkluzyjne oraz zgromadzono dużą liczbę kropel lipidów i cząstek glikogenu.

(3) Aktywność kompleksu enzymu łańcucha oddechowego mięśni szkieletowych może być nieprawidłowa.

5. Analiza mtDNA krwi obwodowej lub tkanki mięśni szkieletowych: można znaleźć wady genetyczne.

Diagnoza i diagnoza miopatii mitochondrialnej

Diagnoza

Niektóre charakterystyczne zmiany w zespole klinicznym, tomografii komputerowej mózgu i rezonansie magnetycznym oraz w historii rodzinnego dziedziczenia matki w oparciu o określone kombinacje objawów i oznak są ważnymi wskazówkami dla chorób mitochondrialnych. Biopsja mięśni jest kolejnym ważnym sposobem diagnozowania chorób mitochondrialnych. Patologiczne zmiany wartości diagnostycznej obejmują RRF, utratę oksydazy cytochromowej i SSV. Oznaczanie poziomu kwasu mlekowego i pirogronianu we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym jest ważnym testem laboratoryjnym do badań przesiewowych w kierunku chorób mitochondrialnych.

Analiza mtDNA jest najbardziej niezawodną metodą diagnozowania chorób mitochondrialnych. Odkryto ponad 30 mutacji mtDNA. Metodą hybrydyzacji metodą multipleksową sondę PCR / allele specyficzną dla sondy oligonukleotydowej i metodą długiego fragmentu metodą PCR można wykryć wiele znanych jednorazowo. Mutacja mtDNA witryny. Niektórzy pacjenci mogą również stosować metody biochemiczne do wykrywania nieprawidłowych zmian w biochemii mitochondriów, które odgrywają ważną rolę w dalszym badaniu zmian aktywności tej choroby, takich jak kompleks enzymów mitochondrialnych, ale analiza mtDNA nie jest łatwa do promowania w laboratorium warunkowego biologii molekularnej. Kontynuuj.

Diagnostyka różnicowa

W przypadku prostej miopatii mitochondrialnej należy zwrócić uwagę na różnicowanie miopatii odkładania lipidów, choroby magazynowania glikogenu, zapalenia wielomięśniowego i dystrofii mięśniowej; osoby z zewnątrzgałkowym ścięgnem powinny być związane z miastenią i rakowymi mięśniami oka. Identyfikacja choroby; ból mięśni jest bardziej oczywisty, podobny do zapalenia wielomięśniowego; osłabienie mięśni z epizodami, ale także jak okresowe porażenie, należy zwrócić uwagę na identyfikację; inne różne zespoły, takie jak MELAS i MERRF itp. Powinny być i ich kliniczne Podobnie podobna choroba jest dyskretnie rozróżniana.

Terminowe badanie biopsji mięśni może pomóc w potwierdzeniu diagnozy.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.