Wrodzona niedokrwistość aplastyczna

Wprowadzenie do wrodzonej niedokrwistości aplastycznej Wrodzona niedokrwistość aplastyczna, znana również jako zespół Fanconiego, jest autosomalną recesywną chorobą dziedziczną charakteryzującą się wieloma wrodzonymi wadami rozwojowymi, a także zmniejszeniem liczby komórek krwi pełnej. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,0001212% Wrażliwi ludzie: małe dzieci Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: choroby serca

Przyczyny wrodzonej niedokrwistości aplastycznej

(1) Przyczyny choroby

Badano komórki jednojądrzaste krwi i szpiku kostnego pacjenta pod kątem wytwarzania BFU-E i CFU-E. Etiologię można podzielić na sześć przypadków: 1 brak wzrostu komórek progenitorowych erytroidalnych, ciężki przerost szpiku, polegający na transfuzji krwi w celu utrzymania życia, mężczyzna Hormon jest nieskuteczny, 2 jest podobny do górnej grupy, ale tylko BFU-E nie rośnie, 3BFU-E jest zmniejszony, androgen jest skuteczny, zmniejszona lub poważnie zmniejszona mielosupresja, nie jest wymagana transfuzja krwi, 4CFU-E i BFU-E są niższe niż normalnie, mielosynteza Zmniejszony, brak terapii androgenowej, brak transfuzji krwi, 5 stabilny stan, łagodna niedokrwistość i / lub małopłytkowość i / lub powiększenie czerwonych krwinek czerwonych, nieznaczne zmniejszenie BFU-E, 6 normalnej krwi, BFU-E i CFU-E Normalne lub nieco mniejsze, brak leczenia, co wskazuje, że objawy kliniczne pacjentów z FA są bardzo niespójne, pomiędzy normalnym a bardzo nienormalnym.

(dwa) patogeneza

Heterogeniczność odzwierciedla heterogeniczność typu dziedzicznego Po zbadaniu komplementarności funkcji naprawy uszkodzeń DNA trzech linii komórkowych FA stwierdzono, że FA można podzielić na cztery grupy, a mianowicie FA-A, FA-B, FA-C i FA. -D, wskazując, że mogą istnieć cztery różne geny FA, ​​z których jeden to FA-C został wyizolowany i sklonowany, i rozpoczęto badania nad terapią genową.

Kiedy Nordenson i wsp. Dodali katalazę lub dysmutazę ponadtlenkową (SOD) do komórek FA, odkryli, że komórki FA miały obniżony poziom spontanicznych aberracji chromosomalnych. SOD jest kluczowym enzymem w nowotworach i wewnątrzkomórkowej aktywności przeciwutleniającej. Poziom SOD erytrocytów FA zmniejszył się o 20% -40%, ale SOD leukocytów i fibroblastów nie zmniejszył się, a SOD oczyszczony z komórek FA nie wykazał żadnej zmiany, co sugeruje, że spadek SOD w erytrocytach FA jest spowodowany tą komórką. Regulacja linii jest nieprawidłowa, podobnie kataza, glutation i peroksydaza glutationowa, które biorą udział w detoksykacji rodników ponadtlenkowych w różnych okresach, są normalne w komórkach FA, ponieważ komórki FA nie peroksydują komórek. H2O2 i OH- wytwarzane przez niszczenie substancji i nadtlenków są szczególnie wrażliwe, a wyniki nie są nieoczekiwane, a oprócz SOD i katalazy istnieje wiele przeciwutleniaczy, w tym L-cysteiny w komórkach FA. Kwas, glutation, witamina C i deferoksamina chronią komórki FA przed aberracjami chromosomowymi spowodowanymi przez mitomycynę, co wskazuje, że istnieje różnica między ciśnieniem tlenu w komórkach FA a spontanicznymi aberracjami chromosomowymi. W związku z tym materiały te wskazują, że komórki FA mają uszkodzenie z powodu atomów tlenu, i sugerują, że komórki wytwarzają zbyt wiele atomów tlenu lub komórki zwiększają wrażliwość na toksyczne związki pośrednie tlenu, co może być podstawową wadą FA. Teoria ta sugeruje również FA. Istnieje ogólny wzrost uszkodzenia komórkowego tlenu, jednak Seres i Fomace nie stwierdzili żadnej różnicy w zależności tlenu między komórkami FA a normalnymi komórkami podczas bezpośredniego badania związku między uszkodzeniem DNA a ciśnieniem tlenu. Aby zbadać, który tlen na aberracje chromosomalne w komórkach FA Generowanie defektów jest ważniejsze. Joenje i Gille dowodzą, że może to być pojedynczy tlen. Jednoliniowy tlen jest wysoce aktywnym związkiem, co może być szczególnie ważne dla FA, ponieważ może powodować sieciowanie DNA i białka ( Łączenie).

Fibroblasty i pierwotne limfocyty FA słabo rosną podczas hodowli Z powodu defektów w fazie G2 cyklu komórkowego FA, w tym powolnego przejścia fazy lub nawet całkowitego, defekty ulegają poprawie, gdy komórki FA rosną w stanie niedotlenienia. Podobne nieprawidłowości zaobserwowano, gdy normalne komórki hodowano w warunkach wysokiego poziomu tlenu. Dziwne jest to, że środek sieciujący nie mógł wywołać tej nieprawidłowości, co sugeruje, że wady FA nie są bezpośrednio związane z naprawą DNA.

Odnośnie naprawy DNA komórek FA: FAD jest zmniejszony w komórkach FA, a metabolizm NAD wymagany do naprawy DNA jest również nieprawidłowy. Niektórzy autorzy stwierdzili, że komórki FA mają defekty w rybozylotransferazie poli (ADP), która odgrywa ważną rolę w zrozumieniu uszkodzenia DNA. Indukowany przez pęknięcia pojedynczej nici DNA rozgałęziony multimer ADF rybozy jest dodawany do uszkodzonego DNA przy użyciu NAD jako substratu, aby zapewnić przypuszczalny sygnał docelowy dla enzymu naprawy DNA w celu naprawy uszkodzenia DNA. Raport pokazuje, że aktywność transferazy jest różna dla komórek FA i normalnych komórek, jednak Scovassi i wsp. Nie stwierdzili, że podstawowy poziom tej aktywności enzymatycznej FA różni się od poziomu indukowanego przez mutanty po szczegółowej analizie. Ligaza DNA komórek FA To samo dotyczy poziomów, a znaczenie tych enzymów jest trudne do rozpoznania, ponieważ komórki FA nie są wrażliwe na naprawę pęknięć jednoniciowego DNA.

Wrażliwość komórek FA na dwufunkcyjność zamiast monofunkcyjnych środków alkilujących w celu wytworzenia wiązań krzyżowych wewnątrz i między wiązaniami, wraz z dziedziczną niestabilnością chromosomalną, silnie wspiera podstawowe wady FA w niektórych aspektach naprawy DNA. W przeciwieństwie do naprawy uszkodzenia DNA w komórkach FA i normalnych komórkach, stwierdzono, że indukcja sieciowania zachodziła na tym samym poziomie, jednak mogą występować różnice w skuteczności naprawy i to komórki FA odcinają sieciowanie w tym mniej wykwalifikowanym przypadku. Niektórym liniom komórkowym FA całkowicie brakuje naprawy endoskopowej, która jest uważana za początkowy etap naprawy wycięcia, podczas gdy inne mają tylko obniżony poziom naprawy endonuklearnej, a wręcz przeciwnie, nie znaleziono bardziej czułej technologii usuwania środka alkilującego stosowanej przez Fornace. Istnieje różnica między komórkami FA a normalnymi komórkami: Moustacchi i wsp. Badali korelację między heterogennością genetyczną a biegłością FA-A i innych niż FA-A, a także oceniano szybkość odzyskiwania uszkodzeń DNA wywołanych przez 8-Mop + UVA. Pod względem zdolności naprawczej stwierdzono, że szybkość odzyskiwania trzech linii komórkowych innych niż FA-A była podobna do normalnych linii komórkowych, podczas gdy szybkość odzyskiwania trzech linii komórkowych FA-A była bardzo niska, a odzysk ten był jedynie w porównaniu komórek. Po inkubacji czasowej zmiatanie środka alkilującego i bezpośrednia mikroskopia elektronowa wykazały, że środek alkilujący zmiatający komórki FA-A był nie tylko wolny, ale także miał mniej łańcuchów odcinających na końcu, podczas gdy komórki inne niż FA-A były w normie i FA-A. Między komórkami Digweed i wsp. Potwierdzili te wyniki i wskazali, że może to być stosunkowo prosta metoda klasyfikacji pacjentów z FA, jednak Matsumoto i wsp. Wykazali, że pozostałe dwie inne niż FA-A, FA-B i FA-D zostały odcięte. Możliwość łączenia jest inna.

Niejednorodność sieciowania komórek FA może również wynikać z heterogeniczności genetycznej, jednak wrażliwość normalnych komórek na mutageny i zdolność do sieciowania są również różne, zmiany FA mogą znajdować się w normalnym zakresie. Sogrier i wsp. Przeanalizowali ilościowo defekty zależne od pasażowania komórek w naprawie sieciowania dwóch linii komórkowych FA. Istnieje bezpośredni związek między wrażliwością komórek wielu linii komórkowych FA na uszkodzenie DNA a defektami sieciowania, ale Ustalenie, czy przeżycie komórek zależy od sieciowania, jest trudne.

Podstawową wadą FA jest naprawa DNA, a część zrozumienia pochodzi z wiernego badania samego procesu naprawy Papadopoudo i wsp. Wykazali, że wskaźnik mutacji FA-A i FA-D indukowany przez 8 Mop + UVA jest niższy niż w przypadku FA-A i FA-D. W normalnych kontrolach ta niska mutacja w FA jest również obserwowana przy różnych dawkach mono- i dwufunkcyjnych środków alkilujących, i jest bardziej wyraźna w przypadku częstości mutacji jako efektu dawki lub wskaźnika przeżycia komórek, występującego w miejscu HPRT. Szczegółowe badanie mutacji wykazało, że głównym uszkodzeniem komórek FA były duże delecje i rearanżacje; w normalnych komórkach dominowały mutacje punktowe, natomiast duże delecje występowały tylko po odzyskaniu niewielkiej liczby mutacji. Jednym z wyjaśnień było to, że komórki FA nie mogły przejść normalnie Droga służy do naprawy sieciowania. W normalnych okolicznościach komórki poddawane są naprawie niedopasowania lub powtórnej naprawie lub obu uszkodzeniom podczas replikacji DNA. Coppey i wsp. Znaleźli FA w modelowym systemie naprawy DNA HSV po sieciowaniu po transfekcji. Komórki są bardziej skuteczne niż normalnie w warunkach wielokrotnych infekcji i prawie nie ma błędów w tym procesie. Wyniki te są zgodne z teorią, że komórki FA mają błąd w naprawianiu defektów obejścia, ponieważ Wiele reakcji zależy od normalnej naprawy rekombinowanej.

W połączeniu z nieprawidłowościami naprawy DNA i zaburzeniami metabolicznymi O2, Joenje i wsp. Zasugerowali, że komórki FA mają grupę białek zaangażowanych w normalną naprawę usieciowanego DNA, które są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia tlenkowe. Mutacje FA mogą powodować nadwrażliwość mechanizmu naprawczego na uszkodzenie tlenkowe lub powodować Obrażenia oksydacyjne zostają tymczasowo zwiększone, a mechanizm naprawczy jest z natury wrażliwy na te uszkodzenia.

Badania cytogenetyczne wykazały, że 66% pacjentów miało prawidłowe kariotypy, 34% miało nieprawidłowości klonalne i były w większości podobne do MDS lub nieprawidłowości chromosomalnych ANLL związanych z leczeniem. Z wyjątkiem chromosomu 15, wszystkie chromosomy, w tym chromosomy X i Y, okazały się nieprawidłowe. Starsi pacjenci są podatni na nieprawidłowości chromosomalne, BFU-E i CFU-E nie rosną ani nie zmniejszają kultury komórek progenitorowych. Czasami liczba komórek progenitorowych jest zgodna z ciężkością kliniczną.

Wrodzone zapobieganie niedokrwistości aplastycznej

Ustanowienie poradnictwa genetycznego, ścisłych badań przedmałżeńskich i wzmocnienie diagnozy prenatalnej w celu ograniczenia narodzin dzieci.

Wrodzone powikłania niedokrwistości aplastycznej Powikłania

Niedokrwistość długoterminowa może być łączona z niedokrwistością.

Wrodzone objawy niedokrwistości aplastycznej Często występujące objawy Siatkowata płytka pigmentacyjna Zmniejszenie liczby komórek krwi Rozwój zatrzymania szkieletu Zaburzenia układu krwiotwórczego Mała głowa Mała inteligencja gałki ocznej Zmniejszone zmiany szpiku kostnego

Pacjenci z niskim upośledzeniem umysłowym, słabym rozwojem fizycznym i stopniową stagnacją rozwojową wraz z wiekiem, pacjenci ze znacznymi mnogimi wadami wrodzonymi, takimi jak pigmentacja skóry, zanik nerki i śledziony, kciuk lub piszczel nie są rozwinięte lub nieobecne lub więcej Odnosi się do hipoplazji narządów płciowych, małej głowy, małych gałek ocznych, upośledzenia umysłowego i tak dalej.

1. Niedokrwistość występuje w dzieciństwie, objawy kliniczne są zgodne z niedokrwistością aplastyczną, bez marskości wątroby i powiększenia śledziony.

2. Jednocześnie występują wrodzone wady rozwojowe, najczęstsze deformacje kciuka i kości łokciowej, pigmentacja skóry, upośledzenie umysłowe.

3. Laboratorium ma całkowitą redukcję krwinek, niski przerost szpiku kostnego i aberracje chromosomowe.

Badanie wrodzonej niedokrwistości aplastycznej

1. Krew obwodowa: pokazuje, że komórki krwi pełnej są zmniejszone, wartość bezwzględna retikulocytów jest zmniejszona, niedokrwistość jest komórkami dodatnimi lub nieco dużymi komórkami, a młode czerwone krwinki lub niedojrzałe białe krwinki są czasami widoczne we krwi.

2. Żywotność czerwonych krwinek jest krótsza, a hemoglobina F.

3. Szpik kostny: Proliferacja trzech linii szpiku kostnego jest zmniejszona, ale może również aktywnie namnażać się we wczesnym stadium choroby, a komórki plazmatyczne i bazofile tkankowe zwiększają się.

4. Aberracje chromosomalne.

W zależności od stanu, objawów klinicznych, objawów, objawów, wybierz EKG, USG B, rentgen, badanie biochemiczne.

Diagnoza i diagnoza wrodzonej niedokrwistości aplastycznej

Diagnoza opiera się na skuteczności klinicznej i badaniu.

W odróżnieniu od innych rodzajów niedokrwistości aplastycznej, nie jest trudno odróżnić ją na podstawie badań laboratoryjnych.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.